Anemia falciforme

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PRINCIPIOS
• Ventaja heterocigótica.
• Mutación que confi ere una nueva propiedad.
• Compuesto genético.
• Variación étnica de la frecuencia alélica.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: infancia.
• Anemia.
• Infarto.
• Asplenia.
37. Anemia falciforme
(Mutación Glu6Val en el gen de la �-globina)
Autosómica recesiva
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La anemia falciforme (MIM 603903) es un trastorno autosómico 
recesivo de la hemoglobina, en el que los genes de la subuni-
dad � tienen una mutación de cambio de sentido que causa la 
sustitución del ácido glutámico por valina en el aminoácido 6. 
La enfermedad se debe comúnmente a la homocigosidad para 
la mutación de la anemia falciforme, aunque la heterocigosidad 
compuesta para el alelo falciforme y para un alelo de la hemo-
globina C o de la �-talasemia también puede ocasionar la anemia 
falciforme (v. cap. 11). La prevalencia de la anemia falciforme 
varía ampliamente entre poblaciones, en proporción a su exposi-
ción pasada y presente a la malaria (v. tabla). La mutación falci-
forme parece conferir cierto grado de resistencia a la malaria y, 
por tanto, una ventaja de supervivencia a los individuos hetero-
cigotos para la mutación.
Patogénesis
La hemoglobina se compone de cuatro subunidades, dos subu-
nidades � codifi cadas por el gen HBA en el cromosoma 16 y dos 
subunidades � codifi cadas por el gen HBB en el cromosoma 11 
(v. cap. 11). La mutación Glu6Val en la �-globina disminuye la 
solubilidad de la desoxihemoglobina, que pasa a formar una red 
gelatinosa de polímeros fi brosos rígidos que distorsionan los eri-
trocitos, dándoles la forma de hoz (v. fi g. 11-5). Esos eritrocitos 
FRECUENCIAS DE LA MUTACIÓN FALCIFORME EN 
RECIÉN NACIDOS DE CALIFORNIA
Etnia Hb SS Hb AS
Afroamericanos 1/700 1/14
Indios asiáticos 0/1.600 1/700
Hispanos 1/46.000 1/180
Oriente Próximo 0/22.000 1/360
Indios norteamericanos 1/17.000 1/180
Blancos 1/160.000 1/600
Asiáticos 0/200.000 1/1.300
falciformes ocluyen los capilares y causan infartos. Al inicio, la 
oxigenación produce la disolución del polímero de hemoglobina 
y el eritrocito recobra su forma normal. Sin embargo, la defor-
mación repetida lleva a que las células adquieran la forma falci-
forme de manera irreversible y sean retiradas de la circulación 
por el bazo. La tasa de retirada de eritrocitos de la circula-
ción sobrepasa la capacidad de producción de la médula ósea y 
causa anemia hemolítica.
Como mencionamos en el capítulo 11, la heterogeneidad 
alélica es común en la mayoría de los trastornos mendelianos, en 
especial cuando los alelos mutantes causan pérdida de función. 
La anemia falciforme es una importante excepción a esta regla, 
porque una mutación específi ca es responsable de la única pro-
piedad nueva de HbS. La HbC también es menos soluble que la 
HbA, y tiende asimismo a clistalizarse en los eritrocitos, a dismi-
nuir su capacidad para deformarse en los capilares y a causar una 
ligera hemólisis, pero la HbC no forma los polímeros en forma 
de bastoncillos de la HbS. Como podría esperarse, otras muta-
ciones de propiedades nuevas, como las mutaciones en FGFR3 
que causan la acondroplasia, muestran con frecuencia la misma 
falta de heterogeneidad alélica cuando el fenotipo depende de la 
existencia de una alteración única y específi ca de la función de 
la proteína.
Fenotipo e historia natural
Los síntomas de los pacientes con anemia falciforme suelen ini-
ciarse en los dos primeros años de vida, con anemia, retraso en 
el desarrollo, esplenomegalia, infecciones repetidas y dactilitis 
(hinchazón dolorosa de manos o pies por oclusión de los capilares 
situados en los huesos pequeños, como se verifi ca en la paciente 
C.W. (v. fi g. C-37). Los infartos por la obstrucción de los vasos 
ocurren en muchos tejidos y causan infarto cerebral, síndrome de 
dolor torácico agudo, necrosis papilar renal, autoesplenectomía, 
úlceras en las piernas, priapismo, necrosis aséptica de huesos y 
pérdida de visión. Las oclusiones en los vasos de los huesos cau-
san crisis dolorosas que, si no se tratan, pueden persistir durante 
días o semanas. La asplenia funcional, producida por infartos y 
otros factores poco comprendidos, aumenta la susceptibilidad a 
las infecciones bacterianas, como la sepsis por neumococos y la 
osteomielitis por Salmonella. La infección es una de las principa-
les causas de muerte en todas las edades, aunque la insufi ciencia 
renal progresiva y la insufi ciencia pulmonar también son causas 
frecuentes de muerte en la cuarta y quinta décadas de vida. Los 
pacientes también presentan un elevado riesgo de desarrollar 
anemia aplásica grave tras una infección por parvovirus, ya que 
ésta causa un cese temporal de la producción de eritrocitos.
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HISTORIA Y HALLAZGOS CLÍNICOS
Por segunda vez en 6 meses, una pareja caribeña lleva a C.W., 
su hija de 24 meses, a urgencias debido a que no soporta man-
tenerse en pie. No tiene historia de fi ebre, infecciones o trau-
matismos, y su historia médica no registra antecedentes de 
interés. En su primera visita no se encontró nada anormal, 
excepto una concentración de hemoglobina baja y un bazo 
ligeramente aumentado. Los hallazgos en el examen físico ahora 
son normales, excepto por la punta esplénica palpable y por los 
pies hinchados. Los pies están dolorosos a la palpación y la niña 
no se mantiene en pie. Los dos progenitores han tenido herma-
nos que murieron en la niñez de infecciones y otros que pueden 
haber tenido anemia falciforme. En vista de esta historia y del 
edema doloroso recurrente de los pies de C.W., el médico le 
hace a la niña la prueba para anemia falciforme mediante una 
electroforesis de la hemoglobina. El análisis revela que C.W. 
tiene hemoglobina falciforme, la Hb S.