Diagnóstico prenatal

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C a p í t u l o
Diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal se inició en 1966, cuando Steele y 
Breg demostraron que era posible determinar la constitución 
cromosómica de un feto mediante el análisis de las células 
del líquido amniótico en cultivo. Debido a que ya se conocía 
perfectamente la asociación entre la edad materna avanzada 
y el aumento en el riesgo de síndrome de Down, los resultados 
obtenidos por estos investigadores dieron lugar directamente 
al desarrollo del diagnóstico prenatal como servicio clínico. 
En muchas de las enfermedades genéticas específi cas aborda-
das en este libro ya se ha hecho referencia al diagnóstico pre-
natal; en este capítulo, se consideran con detalle su alcance, 
su metodología y sus limitaciones.
Algunas parejas pueden solicitar el diagnóstico prenatal 
debido a que saben a través de sus antecedentes familiares 
o de las pruebas efectuadas para la detección de portadores
que muestran un riesgo sustancialmente elevado de tener un
hijo con algún trastorno genético específi co. En otros casos,
el diagnóstico prenatal se realiza debido al aumento en el ries-
go que acompaña simplemente a la edad materna avanzada,
o bien como prueba de cribado en el contexto de la asistencia
prenatal sistemática, tal como ocurre con las trisomías auto-
sómicas (p. ej., la trisomía 21) o para la detección de un defec-
to del tubo neural. En cualquier caso, el objetivo último del
diagnóstico prenatal es el de informar a las parejas respecto
al riesgo de que sus hijos futuros puedan presentar una mal-
formación congénita o un trastorno genético, además de ofre-
cerles información sobre los distintos métodos para reducir el
riesgo. Algunas parejas que conocen su riesgo de tener un hijo
con una malformación congénita específi ca y que –a pesar de
ello– desean tener hijos, utilizan el diagnóstico prenatal para
llevar adelante un embarazo siendo plenamente conscientes
de que las pruebas diagnósticas pueden confi rmar la presen-
cia o la ausencia de cualquier alteración en el feto. Muchas
parejas con riesgo de tener un hijo con un trastorno genético
grave pueden tener hijos sanos debido a la disponibilidad del
diagnóstico prenatal y a la opción de la interrupción volun-
taria del embarazo, si fuera necesaria. En algunos casos, la
evaluación prenatal puede tranquilizar a las parejas y reducir
su ansiedad, especialmente en los grupos de riesgo alto. Con
respecto a otras parejas, el diagnóstico prenatal permite al 
clínico planifi car el tratamiento prenatal de un feto que sufre 
un trastorno genético o una malformación congénita; en los 
casos en los que no es posible el tratamiento, el clínico puede 
disponer lo necesario respecto al parto inminente de un niño 
afectado, a la preparación psicológica de la familia, al control 
del embarazo y el parto, y a la asistencia posnatal.
INDICACIONES PARA EL DIAGNÓSTICO 
PRENATAL MEDIANTE PRUEBAS INVASIVAS
Hay varias indicaciones bien aceptadas para la evaluación 
prenatal mediante procedimientos invasivos, tal como la 
biopsia de las vellosidades coriónicas (BVC) y la amniocente-
sis (v. Recuadro). Con mucha diferencia, la indicación princi-
pal para el diagnóstico prenatal es la edad materna avanzada. 
En Norteamérica y en los países de Europa occidental, según 
los datos estadísticos correspondientes a la edad materna en 
el momento del parto (en combinación con el número de diag-
nósticos prenatales), al menos la mitad de todas las mujeres 
embarazadas mayores de 35 años de edad se decide por la 
realización de una BVC o una amniocentesis para la determi-
nación del cariotipo fetal. En Estados Unidos, los tribunales 
han considerado culpables de negligencia a los médicos que 
no ofrecen el diagnóstico prenatal a las mujeres consideradas 
con una edad materna avanzada. Además de la edad materna 
como indicación, hay más de 600 trastornos genéticos res-
pecto a los cuales se pueden ofrecer la BVC o la amniocen-
tesis a las parejas con riesgo conocido. El criterio aceptado 
de manera habitual para el establecimiento del diagnóstico 
prenatal mediante amniocentesis o BVC es el hecho de que 
el riesgo de que el feto presente alteraciones sea al menos del 
mismo nivel que el riesgo de aborto o de otras complicacio-
nes asociadas al procedimiento diagnóstico en sí mismo.
El trastorno principal respecto al que muestran riesgo 
las embarazadas de edad avanzada es el síndrome de Down 
(v. cap. 6). Sin embargo, a pesar de la facilidad para la rea-
lización del diagnóstico prenatal en las mujeres mayores, la 
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA440
mayor parte de los fetos con síndrome de Down no se iden-
tifi ca antes del nacimiento. La razón es que la mayor parte 
de todos los embarazos, incluyendo los correspondientes a 
fetos con síndrome de Down, tiene lugar en mujeres meno-
res de 35 años de edad, en las que el riesgo de que su hijo 
sufra síndrome de Down es inferior al correspondiente a 
las mujeres mayores de 35 años (tabla 15-1), por lo que se 
consideran demasiado jóvenes como para la realización de 
una pruebas invasivas como la amniocentesis o la BVC de 
manera sistemática. No obstante, en lo que se refi ere a las 
mujeres menores de 35 años, actualmente se recomienda la 
realización de pruebas no invasivas en todos los embarazos, 
con independencia del riesgo. Las pruebas no invasivas son 
el estudio del suero materno y la ecografía para detectar los 
fetos con diversas malformaciones congénitas, especialmente 
el síndrome de Down (y algunas otras trisomías autosómi-
cas) y los defectos del tubo neural (DTN); estas pruebas de 
detección se describen más adelante. Sin embargo, no se debe 
● ■ ● Indicaciones principales para el diagnóstico prenatal mediante pruebas invasivas
• Edad materna avanzada
La defi nición de edad materna avanzada varía en 
cierta medida en los distintos centros de genética prenatal, 
pero habitualmente la edad mínima aceptada es de 
35 años en la fecha esperada del parto. Esta edad fue 
seleccionada debido a que se consideró que para la misma 
el riesgo de un feto con una alteración cromosómica era 
similar al riesgo de aborto asociado a la amniocentesis 
(aproximadamente, 1/250) (v. tabla 15-1).
• Antecedentes de un hijo con una aneuploidía cromosó-
mica de novo 
Aunque los padres de un niño con aneuploidía cromo-
sómica pueden presentar una dotación cromosómica 
normal, en algunos casos todavía existe un aumento del 
riesgo de alteración cromosómica en un hijo subsiguiente. 
Por ejemplo, si una mujer de 30 años de edad tiene un hijo 
con síndrome de Down, su riesgo de recidiva para cualquier 
alteración cromosómica es de aproximadamente 1/100, en 
comparación con el riesgo de la población general de la 
misma edad de alrededor de 1/390. El mosaicismo de los 
progenitores es una posible explicación de este incremento 
del riesgo, pero en la mayor parte de los casos el mecanismo 
del aumento del riesgo es desconocido.
• Existencia de alteraciones cromosómicas estructurales 
en uno de los progenitores
En este caso, el riesgo de una alteración cromosómica 
en un niño varía según el tipo de alteración y, en ocasio-
nes, según el progenitor del que procede la propia alte-
ración cromosómica. El riesgo mayor (100%) para el 
síndrome de Down solamente tiene lugar si los dos proge-
nitores presentan una traslocación robertsoniana 21q21q 
o un isocromosoma (v. cap. 6).
• Antecedente familiar de un trastorno genético que se 
pueda diagnosticar o descartar mediante estudio bio-
químico o análisis del DNA
La mayor parte de los trastornos de este grupo se debe 
a defectos monogénicos que se asocian a un riesgo de 
recurrencia del 25 o el 50%. También pertenecen a esta 
categoría los casos en los que los progenitores han sido 
diagnosticados como portadores tras la realización de una 
prueba de detección a población general, más que tras el 
nacimientode un niño afectado.
Incluso antes de que fuera posible el análisis del DNA, 
había numerosos trastornos bioquímicos que se podían 
identifi car en la fase prenatal; el análisis del DNA ha 
incrementado en gran medida este número. Los trastornos 
mitocondriales ofrecen difi cultades especiales al diagnós-
tico prenatal. 
• Antecedentes familiares de un trastorno ligado al cro-
mosoma X frente al cual no hay ninguna prueba diag-
nóstica prenatal específi ca
En los casos en los que no existe ningún método 
alternativo, los padres de un niño de sexo masculino afec-
tado por un trastorno ligado al cromosoma X pueden 
utilizar la determinación del sexo fetal para decidir si 
continúan o interrumpen un embarazo subsiguiente, dado 
que el riesgo de recurrencia puede ser de hasta el 25%. 
Sin embargo, en lo que se refi ere a los trastornos ligados 
al cromosoma X, como la distrofi a muscular de Duchenne 
y las hemofi lias A y B (en los que existe el análisis del DNA 
para el diagnóstico prenatal), primero se determina el sexo 
del feto y después se realiza el análisis del DNA en los 
casos en los que es masculino. En cualquiera de las situa-
ciones mencionadas, el diagnóstico genético preimplanta-
cional (v. el texto) puede ser una opción para la transferencia 
al útero únicamente de los embriones que se demuestra no 
están afectados por el trastorno en cuestión.
• Riesgo de defectos del tubo neural
Los familiares de sexo femenino en primer grado (y, 
en algunos centros, también los de segundo grado) de los 
pacientes con defectos del tubo neural son candidatos a la 
amniocentesis debido al incremento en el riesgo de que 
alguno de sus hijos pueda presentar un defecto del tubo 
neural (v. tabla 8-9); no obstante, hay muchos tipos de 
defectos del tubo neural que pueden ser detectados en la 
actualidad mediante pruebas no invasivas, tal como se 
describe en este capítulo.
• Evaluación del suero materno y ecografía
La evaluación genética y el estudio adicional son reco-
mendables en los casos de sospecha de malformaciones 
fetales en función de los resultados obtenidos en las 
pruebas de detección sistemáticas realizadas mediante la 
evaluación del suero materno y la ecografía fetal.
CAPÍTULO 15 ● Diagnóstico prenatal 441
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utilizar el diagnóstico prenatal invasivo para descartar todas 
las posibles alteraciones fetales. Su valor se limita a deter-
minar si el feto sufre (de manera defi nitiva o probable) una 
enfermedad concreta cuyo riesgo puede ser mayor debido a 
la edad materna avanzada, los antecedentes familiares, los 
resultados positivos en las pruebas de detección o cribado, y 
otros factores de riesgo bien defi nidos.
 MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO PRENATAL
Los métodos utilizados en la actualidad para el diagnóstico 
prenatal, tanto invasivo como no invasivo, se muestran en la 
tabla 15-2. La amniocentesis y la BVC son procedimientos 
invasivos que se acompañan de un riesgo pequeño de aborto. 
Por tanto, la aplicación de la amniocentesis o la BVC está in-
dicada solamente en un pequeño porcentaje de mujeres emba-
razadas, es decir, en las que cumplen los criterios del diagnós-
tico prenatal ya expuestos. Por el contrario, la combinación 
del estudio del suero materno (se expone más adelante) y de 
la ecografía se puede aplicar para la evaluación fetal en los 
embarazos de riesgo bajo (y también en algunos embarazos 
de riesgo alto) debido a que ambas pruebas tienen un carác-
ter no invasivo y a que no conllevan ningún riesgo para el 
feto. El estudio del suero materno puede identifi car fetos con 
aumento en el riesgo de DTN abierto, algunas alteraciones 
cromosómicas como el síndrome de Down y otros trastornos 
que se describen más adelante en este capítulo. La ecografía 
tiene muchas indicaciones en genética obstétrica, tal como la 
determinación de la edad gestacional y del crecimiento fetal, 
la evaluación de malformaciones fetales específi cas asociadas 
a las trisomías autosómicas y el ofrecimiento de imágenes 
de alta resolución para el diagnóstico de diversos problemas 
morfológicos a edades gestacionales tempranas (v. más ade-
lante), muchos de los cuales tienen un origen genético.
Pruebas invasivas
Amniocentesis
La amniocentesis es un procedimiento que consiste en la in-
troducción de una aguja en el amnios con extracción de una 
muestra de líquido amniótico por vía transabdominal me-
diante una jeringa (fi g. 15-1A). El líquido amniótico contiene 
células de origen fetal que se pueden mantener en cultivo para 
la realización de pruebas diagnósticas. Antes de la amnio-
centesis se realiza de manera sistemática un estudio ecográ-
fi co para determinar la viabilidad fetal, la edad gestacional 
(mediante la medición del diámetro biparietal fetal y de la 
longitud femoral), el número de fetos, el volumen del líqui-
do amniótico, la normalidad de las estructuras anatómicas 
y la posición del feto y la placenta, con objeto de establecer 
la zona óptima para la introducción de la aguja. La amnio-
centesis se lleva a cabo de manera ambulatoria, característi-
camente a las 15-16 semanas desde el primer día del último 
periodo menstrual; no obstante, este procedimiento también 
se realiza mucho antes en algunos centros (ya desde las 10-14 
primeras semanas), aunque con un ligero incremento en la 
tasa de complicaciones (v. más adelante). Además del análisis 
de los cromosomas fetales, en el líquido amniótico se puede 
evaluar la concentración de alfa-fetoproteína (AFP, alpha-
fetoprotein) para detectar los cuadros de DTN. La AFP es 
una glucoproteína producida principalmente por el hígado, 
segregada a la circulación fetal y eliminada por los riñones del 
feto hacia el líquido amniótico, a través de su orina. La AFP 
alcanza el torrente sanguíneo materno a través de la placen-
ta, las membranas amnióticas y la circulación materno-fetal. 
Tabla 15-1
Incidencia del síndrome de Down en los recién 
nacidos y los fetos en relación con la edad 
materna*
 En el En la biopsia de
Edad momento En la las vellosidades
materna del amniocentesis coriónicas
(años) nacimiento (16 semanas) (9-11 semanas)
15-19 1/1250 — —
20-24 1/1400 — —
25-29 1/1100 — —
30 1/900 — —
31 1/900 — —
32 1/750 — —
33 1/625 1/420 1/370
34 1/500 1/333 1/250
35 1/385 1/250 1/250
36 1/300 1/200 1/175
37 1/225 1/150 1/175
38 1/175 1/115 1/115
39 1/140 1/90 1/90
40 1/100 1/70 1/80
41 1/80 1/50 1/50
42 1/65 1/40 1/30
43 1/50 1/30 1/25
44 1/40 1/25 1/25
45 y más 1/25 1/20 1/15
*Las cifras han sido redondeadas y son aproximadas.
Datos tomados de Benn PA, Hsu LYF: Prenatal diagnosis of chromo-
some abnormalities through amniocentesis. En: Milunsky A: Genetic 
Disorders and the Fetus: Diagnosis, Prevention, and Treatment, 5ª ed. 
Baltimore, Johns Hopkins University Press, 2004; y Gardner RJM, 
Sutherland GR: Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling, 
3ª ed. Nueva York, Oxford University Press, 2003.
Tabla 15-2
Métodos para el diagnóstico y la detección 
prenatales
PRUEBAS INVASIVAS
 Amniocentesis
 Biopsia de las vellosidades coriónicas
 Cordocentesis
 Diagnóstico genético preimplantacional
PRUEBAS NO INVASIVAS
 Concentración de alfa-fetoproteína en el suero materno
 Estudios de detección en suero materno durante los 
 trimestres primero y segundo
 Ecografía
 Aislamiento de las células fetales a partir de la circulación 
 materna
 
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA442
Por tanto, su concentración se puede determinar en el líquido 
amniótico o en el suero materno. Ambas determinaciones son 
extremadamente útiles para el diagnóstico prenatal, princi-
palmente para la evaluación del riesgo de un DTN abierto, 
aunque también por otras razones (v. más adelante).
La concentración de AFP se cuantifi ca mediante inmu-
noanálisis, un método relativamente sencillo y barato que se 
puede aplicar a cualquier muestra de líquido amniótico, con 
independenciade la indicación específi ca de la amniocentesis. 
Para la interpretación de la AFP en el líquido amniótico se 
debe comparar su nivel con el rango normal en cada edad 
gestacional. Si la AFP en el líquido amniótico está elevada, 
es necesario descartar otras posibles causas distintas de un 
DTN abierto. Los factores que pueden dar lugar a concentra-
ciones excesivamente elevadas de AFP en el líquido amnióti-
co se recogen en la tabla 15-3. Cuando la AFP en el líquido 
amniótico se determina junto con la evaluación ecográfi ca a 
las 18-19 semanas de gestación, es posible la identifi cación de 
aproximadamente el 99% de los fetos con espina bífi da abier-
ta y de la práctica totalidad de los fetos con anencefalia.
La complicación principal asociada a la amniocentesis 
durante el segundo trimestre realizada a las 15-16 semanas 
de gestación es un riesgo de 1/1.600 de aborto, por encima 
del riesgo basal de aproximadamente un 1-2% de aborto que 
existe en cualquier embarazo de esta edad gestacional. Hay 
otras complicaciones que son infrecuentes, tal como la pérdi-
da de líquido amniótico, la infección y la lesión del feto por 
punción con la aguja. Tal como ya se ha mencionado previa-
mente, la amniocentesis se puede realizar incluso desde las 
10-14 semanas de edad gestacional. En un estudio efectuado 
con asignación aleatoria se compararon los parámetros de se-
guridad y de evolución fetal de la amniocentesis temprana en 
comparación con la realizada durante el segundo trimestre 
y se observó una incidencia tres veces mayor en el riesgo de 
aborto espontáneo en el grupo de amniocentesis temprana, 
en comparación con el grupo de amniocentesis durante el se-
gundo trimestre. Las pérdidas de líquido amniótico también 
fueron más frecuentes en la amniocentesis temprana. La úni-
ca malformación congénita asociada a la amniocentesis tem-
prana es el pie equino varo (pie zambo), con una incidencia 
del 1,3% en comparación con el riesgo del 0,1-0,3% existente 
en la población general (un riesgo que no aumenta en el caso 
de la amniocentesis efectuada en el segundo trimestre). La 
mayor parte del incremento se observó en la amniocentesis 
realizada antes de las 13 semanas de gestación y pudo ser 
debido a la cantidad limitada de líquido amniótico existente 
en esta fase temprana del embarazo.
Cualquiera que sea la razón de la realización de la amnio-
centesis, se determinan la concentración de AFP en el líquido 
Sonda ecográfica
Pubis
Placenta
Pared uterina
Cavidad amniótica Vejiga
Cánula
Vagina
Recto
Cavidad uterina
Cavidad coriónica
Vellosidades
 coriónicas
Cavidad amniótica
Aguja de punción lumbar
A B
Sonda ecográfica
Figura 15-1 ■ A: Amniocentesis. Se introduce una aguja por vía transabdominal en la cavidad amniótica y se obtiene una 
muestra del líquido amniótico (generalmente, alrededor de 20 ml) con una jeringa, para la realización de estudios diagnósticos 
(p. ej., estudios cromosómicos, determinaciones enzimáticas o análisis del DNA). La ecografía se lleva a cabo de manera 
sistemática antes del procedimiento o durante el mismo. B: Biopsia de vellosidades coriónicas. Se muestran dos estrategias 
alternativas: la transcervical (con una cánula fl exible) y la transabdominal (con una aguja de punción lumbar). En ambos casos, 
los niveles de buenos resultados y de seguridad dependen del uso de la ecografía. (Tomada de Moore KL, Persaud TVN: The 
Developing Human: Clinically Oriented Embryology, 6ª ed. Filadelfi a, WB Saunders, 1998.)
 Tabla 15-3
Causas de la elevación de la concentración de 
alfa-fetoproteína en el líquido amniótico distintas 
a los defectos del tubo neural
Contaminación con sangre materna
Muerte fetal
Embarazo gemelar
Alteraciones fetales, incluyendo el onfalocele y al menos una 
forma de nefrosis congénita, así como otros problemas 
infrecuentes
Alguna otra variación no explicada en las concentraciones 
normales de AFP en el líquido amniótico
Elevación falsamente positiva debido a una estimación excesiva 
de la edad gestacional. Dado que normalmente la concentración 
de AFP es mayor alrededor de la semana 14 de ges tación, y que 
disminuye en aproximadamente un 10-15% semanal a partir 
de ese momento, en una gestación de 12-14 semanas que se 
considera erróneamente con una edad de 16 semanas es 
posible diagnosticar también erróneamente una elevación de 
la AFP si se aplica el rango normal de valores correspondiente a 
la semana 16 de gestación.
Nota: Algunas de estas causas de elevación de la AFP pueden ser 
confi rmadas o descartadas mediante ecografía.
CAPÍTULO 15 ● Diagnóstico prenatal 443
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amniótico y el cariotipo de las células del líquido amniótico, 
con objeto de descartar la existencia de DTN abierto y de 
alteraciones cromosómicas, respectivamente. Hay otras prue-
bas que sólo se llevan a cabo por indicaciones específi cas.
Biopsia de las vellosidades coriónicas
La BVC consiste en la obtención de una muestra de tejido de 
la zona de vellosidades del corion por vía transcervical o trans-
abdominal, generalmente entre las semanas 10 y 12 del em-
barazo (fi g. 15-1B). La revisión breve del desarrollo temprano 
de las vellosidades coriónicas puede ser útil para exponer los 
fundamentos de la técnica de BVC (fi g. 15-2). Las vellosidades 
proceden del trofoblasto, la parte extraembrionaria del blas-
tocisto. Durante la implantación, el trofoblasto muestra dife-
renciación hacia citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto. El sin-
citiotrofoblasto infi ltra la pared uterina y da lugar fi nalmente 
a la formación de estructuras lagunares en las que se acumula 
sangre materna. Al fi nal de la segunda semana se forman las 
vellosidades coriónicas primarias a partir de proliferaciones 
del citotrofoblasto que protruyen en el sincitiotrofoblasto. Al 
poco tiempo, las vellosidades comienzan a ramifi carse y en 
su interior crece mesénquima que constituye un eje central; 
la formación de este eje central caracteriza a las vellosidades 
secundarias. En los ejes mesenquimales se desarrollan redes 
de capilares y se establece la circulación, lo que da origen a 
las vellosidades terciarias. Las vellosidades terciarias se ra-
mifi can profusamente y al fi nal de la octava semana cubren 
toda la superfi cie del corion formando lo que se denomina el 
corion frondoso (chorion frondosum). Posteriormente, parte 
del corion se convierte en el corion liso (chorion laeve), a me-
dida que degeneran las vellosidades existentes en esta zona. 
Las vellosidades que se obtienen para el diagnóstico prenatal 
son vellosidades terciarias procedentes del corion frondoso y 
están constituidas por un eje mesenquimal, citotrofoblasto 
y una capa externa de sincitiotrofoblasto.
La ventaja principal de la BVC en comparación con la 
amniocentesis realizada durante el segundo trimestre es el 
hecho de que la primera ofrece sus resultados en una etapa 
temprana del embarazo, lo que reduce el periodo de incer-
tidumbre y facilita la interrupción voluntaria del embarazo 
durante el primer trimestre, si así lo deciden los padres. Sin 
embargo, la AFP no se puede determinar a esta edad gestacio-
nal (por el contrario, sí se puede realizar las 15-16 semanas, 
cuando se efectúa la amniocentesis), y la evaluación de los 
cuadros de DTN abierto se debe llevar a cabo mediante el 
estudio del suero materno aproximadamente a las 16 sema-
nas de gestación. De la misma manera que la amniocentesis, 
la ecografía se utiliza antes que la BVC para determinar la 
mejor estrategia para la obtención de la biopsia de las vello-
sidades. El incremento en la incidencia de aborto debido a la 
BVC es de aproximadamente el 1%, en relación con el riesgo 
basal del 2-5% de aborto existente en cualquier embarazo de 
7-12 semanas. A pesar de que inicialmente se consideró que la 
BVC incrementaba la frecuencia de malformaciones congéni-
tas, especialmente las correspondientesa la reducción de los 
miembros, este problema no ha sido confi rmado en estudios 
de gran envergadura sobre procedimientos de BVC realizados 
después de la semana 10 de gestación por parte de clínicos 
experimentados. El buen resultado del análisis cromosómico 
es el mismo que con la amniocentesis (es decir, superior al 
99%). No obstante, aproximadamente el 2% de las muestras 
obtenidas mediante BVC ofrece resultados ambiguos debido 
a mosaicismo cromosómico (incluyendo cuadros de mosai-
cismo verdadero y de seudomosaicismo; v. más adelante); en 
estas situaciones, se recomienda el seguimiento mediante am-
niocentesis para determinar si el feto sufre alguna alteración 
cromosómica.
Con objeto de evitar la inmunización Rh de la madre 
(v. cap. 9) en las mujeres Rh negativas se administra inmunoglo-
bulina Rh de manera sistemática tras la realización de cualquier 
procedimiento invasivo (incluyendo la amniocentesis y la BVC).
Sinusoide
materno
Sangre materna
Espacio
intervellositario
Vellosidades
terciarias
Cubierta
citotrofoblástica
Tejido
conjuntivo
CapilaresB
A
Figura 15-2 ■ Desarrollo de las vellosidades coriónicas terciarias y de la placenta. A: Sección transversal de un embrión 
implantado y de la placenta, aproximadamente a los 21 días. B: Sección transversal de una vellosidad terciaria en la que se 
observan el establecimiento de la circulación en el eje mesenquimal, el citotrofoblasto y el sincitiotrofoblasto. (Tomada de Moore 
KL: The Developing Human: Clinically Oriented Embryology, 4ª ed. Filadelfi a, WB Saunders, 1988.)
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA444
Pruebas no invasivas
Detección de los defectos del tubo neural
Dado que aproximadamente el 95% de los lactantes con DTN 
nace en el seno de familias que carecen de antecedentes de 
esta malformación, la realización de una prueba de detección 
relativamente sencilla (como la determinación no invasiva de 
la AFP-SM) es una herramienta importante para el diagnós-
tico, la prevención y el tratamiento prenatales. En los casos 
en los que el feto muestra un DTN abierto, posiblemente la 
concentración de AFP va a ser superior a la normal en el suero 
materno y también en el líquido amniótico. Esta observación 
es el fundamento para la determinación de las concentracio-
nes de AFP-SM a las 16 semanas como prueba de detección 
de los DTN abiertos. Hay un solapamiento considerable entre 
el rango normal de la AFP-SM y el rango de concentraciones 
que se observa cuando el feto presenta un DTN abierto (fi gu-
ra 15-3). La elevación de la concentración de AFP-SM no es 
de ninguna manera específi ca de los embarazos en los que el 
feto sufre un DTN abierto, pero es posible excluir muchas de 
las demás causas de este problema distintas del DTN median-
te la ecografía fetal (tabla 15-4). De todas maneras, la AFP-
SM no tiene una sensibilidad perfecta. Si la concentración 
elevada se defi ne como dos múltiplos de la mediana, podemos 
estimar que el 20% de los fetos con un DTN abierto queda 
sin detección. La disminución del umbral para incrementar la 
sensibilidad conlleva una reducción de la especifi cidad.
El uso combinado de la determinación de la AFP-SM y 
de la ecografía diagnóstica (v. más adelante) incrementa la 
precisión de la determinación de la AFP-LA y de la ecografía 
para la detección de los DTN abiertos. Dado que la determi-
nación de la AFP-SM es una prueba no invasiva, su medición 
–junto con la ecografía (otra prueba no invasiva)– constitu-
ye el método más aceptado para el diagnóstico del los DTN 
abiertos en muchos centros. Así, los familiares de primer y 
segundo grado, así como los de grados más remotos, de los 
pacientes con DTN pueden ser evaluados mediante la deter-
minación de la AFP-SM (a las 16 semanas) seguida de una 
ecografía detallada (a las 18 semanas), sin necesidad de que 
se realice una amniocentesis.
Prevención de los defectos del tubo neural
Se ha demostrado que la suplementación con ácido fólico desde 
la fase periconcepcional (es decir, desde al menos 1 mes antes 
de la fecundación hasta el fi nal del primer trimestre del emba-
razo) reduce la incidencia de DTN en casi un 75% (v. cap. 8). 
La suplementación periconcepcional de ácido fólico también 
ha dado lugar a una reducción del 40% en la incidencia de hen-
didura orofacial. La dosis recomendada de ácido fólico aumen-
ta en función del riesgo estimado de DTN (es decir, se deben 
administrar dosis mayores a las mujeres con mayor riesgo en 
función de sus antecedentes familiares positivos).
Detección del síndrome de Down y de otras formas 
de aneuploidía mediante determinación de la AFP en 
suero materno y mediante ecografía
La indicación principal para la evaluación fetal invasiva me-
diante amniocentesis o BVC es el incremento en el riesgo de 
cuadros de aneuploidías cromosómicas a consecuencia de 
una edad materna avanzada. Lamentablemente, más del 70% 
0,2 0,5 0,8 1 2 3 4 5 10 20
Síndrome
de Down
No afectados
Espina
bífida
Concentración de AFP en el suero materno (múltiplos del valor mediano normal)
P
ro
po
rc
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Figura 15-3 ■ Concentración 
de alfa-fetoproteína (AFP) en el 
suero materno, expresada en forma 
de múltiplos de la mediana, en fetos 
normales, fetos con de fecto del 
tubo neural abierto y fetos con sín-
drome de Down. (Modifi cada de 
Wald NJ, Cuckle HS: Recent 
advances in screening for neural 
tube defects and Down syndrome. 
En Rodeck C [ed.]: Prenatal Diag-
nosis. Londres, Bailliére Tindall, 
1987, pp 649-676.)
Tabla 15-4
Causas de elevación de la concentración de alfa-
fetoproteína en el suero materno
Edad gestacional real superior Teratoma sacrococcígeo
 a la calculada Malformaciones renales
Espina bífi da Obstrucción urinaria
Anencefalia Riñón poliquístico
Malformaciones congénitas Agenesia renal
 cutáneas Nefrosis congénita
Quistes pilonidales Osteogénesis imperfecta
Defectos de la pared abdominal Peso bajo en el momento
Defectos gastrointestinales del nacimiento
Obstrucción Oligohidramnios
Necrosis hepática Gestación múltiple
Extrofi a de la cloaca Disminución del peso
Higroma quístico corporal materno
Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF et al.: Williams Obstetrics, 
20ª ed. Stamford, Connecticut, Appleton & Lange, 1997, pág. 972.
CAPÍTULO 15 ● Diagnóstico prenatal 445
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de los niños con trisomías autosómicas importantes (tal como 
la trisomía 21 [síndrome de Down]) nace de mujeres meno-
res de 35 años de edad, en las que no se suelen recomendar 
ni ofrecer las pruebas de detección invasiva. Una solución a 
este problema surgió del hallazgo inesperado de que la AFP 
en suero materno, determinada durante el segundo trimestre 
como prueba de detección de los DTN, presenta una con-
centración disminuida en muchos embarazos en los que pos-
teriormente se demuestra que el feto mostraba una trisomía 
autosómica, especialmente la trisomía 21. La concentración 
de la AFP en suero materno muestra un solapamiento muy 
importante entre los embarazos normales y los embarazos 
con síndrome de Down, de manera que por sí sóla no es una 
herramienta de cribado útil (v. fi g. 15-3). Sin embargo, en la 
actualidad se ha desarrollado una batería de marcadores pro-
teicos séricos maternos que, en combinación con mediciones 
ecográfi cas específi cas, posee los niveles adecuados de sensi-
bilidad y especifi cidad, para que tenga utilidad en el cribado. 
Actualmente se recomienda la aplicación de estas baterías de 
pruebas para la detección no invasiva (aunque no para el esta-
blecimiento del diagnóstico defi nitivo) durante los trimestres 
primero y segundo de cualquier embarazo, con independen-
cia de la edad materna.
La detección durante el primer trimestre se debe llevar 
a cabo idealmente entre las semanas 11 y 13 de gestación. Se 
efectúa a través de a) la cuantifi cación de las concentraciones 
de ciertas sustancias en el sueromaterno, y b) la cuantifi -
cación del edema subcutáneo en el cuello fetal mediante un 
estudio ecográfi co dirigido. Las sustancias evaluadas en el 
suero materno son la proteína plasmática A asociada al em-
barazo (PAPP-A, pregnancy-associated plasma protein A) y 
la hormona gonadotropina coriónica humana (hCG, human 
chorionic gonadotropin), en forma de hCG total o en forma 
de su subunidad � libre. La PAPP-A muestra una disminución 
por debajo de su rango normal en todas las trisomías; la hCG 
(o la subunidad �-hCG libre) está elevada en la trisomía 21, 
pero disminuida en las otras trisomías (tabla 15-5).
El estudio ecográfi co primario que se lleva a cabo para 
la evaluación de las trisomías durante el primer trimestre 
está fundamentado en la detección de una cantidad excesiva 
de líquido en los tejidos blandos del cuello. El grosor del 
espacio sin señal ecográfi ca entre la piel y los tejidos blan-
dos subyacentes en la parte dorsal de la columna cervical, 
en lo que se denomina translucencia nucal, está aumentado 
por el edema en el primer trimestre (10 a 14 semanas), lo 
que es frecuente en las trisomías 21, 13 y 18, y en los fetos 
45,X (fi g. 15-4). La translucencia nucal se debe determinar 
Tabla 15-5
Elevación y disminución de los parámetros evaluados en las pruebas de detección durante los trimestres 
primero y segundo
 DETECCIÓN EN EL PRIMER TRIMESTRE DETECCIÓN EN EL SEGUNDO TRIMESTRE
 Translucencia nucal PAPP-A �-hCG libre uE3 AFP �-hCG libre Inhibina A
Trisomía 21 � � � � � � �
Trisomía 18 � � � � � � —
Trisomía 13 � � � � � � —
Defecto del tubo neural — — — — � — —
AFP, alfa-fetoproteína; �-hCG libre, subunidad � de la gonadotropina coriónica humana; PAPP-A, proteína plasmática A asociada al embarazo; uE3, 
estriol no conjugado.
A
B
Figura 15-4 ■ Mediciones de la translucencia nucal a las 
11 semanas de gestación. La translucencia nucal es una zona 
oscura y carente de señal eco que se observa bajo la piel en 
un «corte sagital » ecográfi co realizado a través del feto, y que 
en la imagen exterior viene marcada por dos signos + unidos 
por una línea de puntos. A: Translucencia nucal de 0,12 cm 
en un feto normal de 11 semanas; esta cifra es el valor medio 
correspondiente a un feto normal de esta edad gestacional. 
B: Incremento de la translucencia nucal hasta 0,59 cm, que 
representa casi 20 desviaciones estándar por encima de la 
media y que es congruente con el diagnóstico de síndrome de 
Down. (Cortesía de Evelyn M. Karson, Bethesda, Maryland.)
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA446
con referencia a la edad gestacional, debido a que muestra 
variaciones con la edad del feto. La translucencia nucal pro-
medio es de 0,12 cm a las 11 semanas de gestación (percentil 
95 hasta 2 mm) y de 0,5 cm a las 14 semanas (percentil 95 
hasta 2,6 mm). La medición de la translucencia nucal exige 
que el radiólogo tenga una gran experiencia y que esté es-
pecializado en ecografía, además de que es importante que 
se someta a un programa continuado de evaluación de su 
competencia. La desviación de estos parámetros más allá 
de un umbral seleccionado para mantener el porcentaje de 
resultados falsos positivos en aproximadamente el 5% hace 
que la sensibilidad de la detección durante el primer trimes-
tre sea de alrededor del 84% (tabla 15-6).
La detección durante el segundo trimestre se suele llevar 
a cabo mediante la cuantifi cación de tres sustancias en el suero 
materno: la AFP en suero materno, la �-hCG libre y el estriol 
no conjugado. Esta batería de determinaciones se denomina 
prueba triple. Algunos laboratorios ofrecen una prueba cuá-
druple en la que se añade una cuarta sustancia (la inhibina 
A) a las ya mencionadas en la prueba triple. Todas estas sus-
tancias están disminuidas por debajo de su rango normal en 
todas las trisomías, con excepción de la �-hCG libre, que está 
elevada en la trisomía 21 pero reducida en las demás triso-
mías, así como la inhibina A, que está elevada en la trisomía 
21 pero que no muestra modifi caciones signifi cativas en las 
otras trisomías (v. tabla 15-5). Las pruebas triple y cuádruple 
efectuadas durante el segundo trimestre ofrecen unas tasas de 
detección de las trisomías autosómicas de aproximadamente 
el 72 y el 81%, respectivamente (v. tabla 15-6). La concentra-
ción de estriol no conjugado también está disminuida en las 
mujeres que fuman y, en general, en los casos de inmadurez 
fetal; los valores extremadamente bajos pueden ser indicati-
vos de una defi ciencia de esteroide sulfatasa o de la presencia 
del síndrome de Smith-Lemli-Opitz.
Dadas la sensibilidad y la especifi cidad de las pruebas 
de detección durante el primer y segundo trimestres, los gi-
necólogos han desarrollado estrategias para la combinación 
de los resultados de las pruebas correspondientes a ambos 
trimestres, con objeto de incrementar sus posibilidades de 
detectar los embarazos con trisomías autosómicas, especial-
mente con trisomía 21. Estas estrategias tienen la ventaja de 
ofrecer la posibilidad de una estrategia diagnóstica invasiva 
en fase temprana a las parejas en las que las pruebas rea-
lizadas durante el primer trimestre demuestran un aumento 
signifi cativo del riesgo. La estrategia más habitual es la de la 
combinación del riesgo determinado mediante las pruebas de 
detección durante el primer y el segundo trimestres de ma-
nera secuencial. En la estrategia secuencial escalonada, las 
parejas son consideradas como «con detección positiva» para 
el síndrome de Down una vez que la ecografía confi rma la 
edad fetal y demuestra que el riesgo estimado es equivalente o 
superior al riesgo correspondiente a una mujer de 35 años de 
edad. En este momento, a la pareja se le puede ofrecer la eva-
luación prenatal invasiva debido a que su riesgo de trisomía 
autosómica ha alcanzado el nivel correspondiente al de una 
mujer con edad materna avanzada, en la que se ofrecería de 
manera sistemática una evaluación de carácter invasivo.
A las parejas restantes con grados menores de incremen-
to del riesgo se les puede ofrecer la evaluación durante el se-
gundo trimestre, y los resultados combinados de las pruebas 
realizadas en los trimestres primero y segundo se utilizan 
para determinar la posible indicación de las pruebas invasi-
vas. Esta estrategia permite detectar hasta el 95% de todos 
los casos de síndrome de Down, con una tasa de resultados 
falsos positivos de aproximadamente el 5%. Se están desarro-
llando estrategias alternativas para refi nar el enfoque secuen-
cial, con objeto de reducir el número y el coste de las pruebas 
de detección manteniendo al mismo tiempo (o incluso mejo-
rando) los niveles de sensibilidad y de resultados falsos positi-
vos del 95 y el 5%, respectivamente. Por ejemplo, un método 
ecográfi co adicional que está siendo investigado de manera 
activa como herramienta de detección de la trisomía 21 es la 
demostración de la ausencia del hueso nasal. Las tres cuartas 
partes de los fetos con trisomía 21 presentan un hueso nasal 
que es indetectable mediante ecografía entre las semanas 11 y 
14 de edad gestacional, en comparación con menos del 1% en 
los fetos normales. La demostración de la ausencia del hueso 
nasal, junto con el incremento de la translucencia nucal, pue-
de ofrecer unos niveles de sensibilidad y especifi cidad para 
la detección prenatal del síndrome de Down equivalentes a 
los conseguidos con la combinación de la translucencia nucal 
más la determinación de los marcadores bioquímicos durante 
el primer trimestre.
Al igual que ocurre con cualquier prueba de detección en 
medicina, es imprescindible informar a las parejas de que las 
pruebas que se aplican para la detección de las trisomías me-
diante marcadores séricos maternos y mediante ecografía no 
representan herramientas diagnósticas defi nitivas. También 
es muy importante el consejo genético en las mujeres cuyas 
pruebas de detección se consideran «negativas», en el sentido 
de que su riesgo de tener un hijo con el síndrome de Down,con alguna otra trisomía autosómica o con un DTN, no es 
nulo (a pesar de que puede ser muy pequeño).
Diagnóstico prenatal mediante ecografía
La ecografía de alta resolución y en tiempo real está adqui-
riendo una importancia cada vez mayor para la evaluación 
general de la edad fetal, los embarazos múltiples y la viabi-
Tabla 15-6
Sensibilidad y falsos positivos en las 
pruebas de detección de las trisomías 
autosómicas
 Sensibilidad
 para la 
 detección de Falsos
Prueba de detección trisomía 21 (%) positivos (%)
PRIMER TRIMESTRE
 PAPP-A, hCG y TN 84 5
SEGUNDO TRIMESTRE
 Prueba triple 72 5
 Prueba cuádruple 81 5
 Evaluación secuencial escalonada 95 5
PAPP-A, proteína plasmática A asociada al embarazo; hCG, gonadotro-
pina coriónica humana; TN, translucencia nucal.
Datos tomados de Reddy UM, Mennuti MT: Incorporating fi rst 
trimester Down syndrome studies into prenatal screening: executive 
summary of the National Institute of Child Health and Human Develop-
ment workshop. Obstet Gynecol 107:167-173, 2006.
CAPÍTULO 15 ● Diagnóstico prenatal 447
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lidad del feto, así como también para la detección de altera-
ciones morfológicas específi cas (fi gs. 15-5 y 15-6). Incluso se 
puede utilizar en el segundo trimestre para la determinación 
del sexo fetal con un elevado grado de precisión. La ecografía 
transabdominal es el método tradicional, aunque en la ac-
tualidad está siendo sustituida con una frecuencia progresiva 
por la ecografía transvaginal en la evaluación de la viabilidad 
fetal y de la edad gestacional, así como también –durante el 
primer trimestre– para la detección de varios tipos de malfor-
maciones graves tal como la anencefalia, el meningomielocele 
(v. fi g. 15-5) y el higroma quístico (tabla 15-7). Por tanto, ac-
tualmente es posible detectar muchas malformaciones en pri-
mera instancia mediante la ecografía convencional, incluso 
en los casos en los que no existen antecedentes familiares que 
indiquen un aumento del riesgo. Las evaluaciones durante el 
seguimiento a largo plazo no han demostrado que la ecogra-
fía sea peligrosa para el feto o para la madre.
Hay varias alteraciones fetales que son detectables me-
diante ecografía y que se asocian a aneuploidía cromosómica. 
Algunas alteraciones ecográfi cas habituales se asocian carac-
terísticamente a las trisomías 21, 18 y 13, al cariotipo 45,X 
y a otras muchas formas de cariotipo anómalo (tabla 15-8). 
Estas alteraciones pueden aparecer como hallazgos aislados 
en un feto cromosómicamente normal. En la tabla 15-8 se 
compara la prevalencia de los defectos cromosómicos fetales 
en fetos en los que aparece una de estas alteraciones ecográ-
fi cas frecuentes como un hallazgo aislado, en comparación 
con los fetos que presentan alteraciones múltiples. La proba-
bilidad de un feto cromosómicamente anómalo aumenta de 
forma espectacular en los casos en los que la alteración fetal 
detectada mediante ecografía se acompaña de otras muchas 
alteraciones.
Ecografía prenatal en los trastornos monogénicos
La ecografía puede ser útil para el diagnóstico prenatal en 
algunos casos en los que es posible la evaluación del DNA 
pero no existen muestras de sangre o tisulares para el estu-
dio del DNA o las proteínas. Por ejemplo, la fi gura 15-6B 
muestra una mano fetal anómala detectada mediante eco-
grafía en un embarazo con riesgo del 50% de síndrome de 
Holt-Oram, un trastorno autosómico dominante caracteri-
zado por cardiopatía congénita asociada a malformaciones 
de las manos.
Sacro Piel normal Cuerpo vertebral Conducto raquídeo Arco neural
A
B
Bolsa del meningomielocele Piel
Cuerpos
 vertebralesArcos neurales
Figura 15-5 ■ Ecografías del canal raquídeo y 
del tubo neural. A: Feto normal a las 24 semanas 
de gestación: proyección longitudinal en la línea 
media, con el sacro a la izquierda y la columna 
torácica a la derecha. Se pueden observar las dos 
fi las paralelas de señales eco blanquecinas que 
corresponden a los arcos neurales. También se 
observan las señales eco de los cuerpos vertebrales 
y de la piel suprayacente intacta. B: Feto con un 
defecto del tubo neural, en el que se observa clara-
mente la bolsa del meningomielocele protruyendo 
a través de la piel. Se puede comparar con la fi gura 
8-8. (Cortesía de A. Toi, Toronto General Hospi-
tal, Toronto, Canadá.)
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA448
Figura 15-6 ■ Ecografía de las manos 
(fl echas). A: Feto normal. B: Feto con síndrome 
de Holt-Oram, un trastorno autosómico domi-
nante que cursa con cardiopatías congénitas (a 
menudo una comunicación interauricular) y 
con alteraciones variables en los miembros, 
debido a mutaciones en el gen del factor tran-
scripción TBX5. Es destacable el hecho de que 
sólo se observan tres dedos y un pulgar. El 
pulgar tiene una forma alterada (es grande y 
grueso) y una posición anómala. (Cortesía de 
A. Toi, Toronto General Hospital, Toronto, 
Canadá.)
Tabla 15-7
Ejemplos de defectos que se pueden diagnosticar 
o descartar mediante ecografía diagnóstica 
prenatal
TRASTORNOS MONOGÉNICOS
Holoprosencefalia
Enfermedad renal poliquística infantil
Síndrome de Meckel-Gruber (un trastorno autosómico 
recesivo que cursa con encefalocele, polidactilia y riñones 
poliquísticos)
Síndrome de Fryns (un trastorno autosómico recesivo que 
generalmente es letal en la fase perinatal y que cursa con 
malformaciones de la cara, el diafragma, los miembros, el 
tracto urinario y el sistema nervioso central)
TRASTORNOS CONSIDERADOS GENERALMENTE COMO MULTIFACTORIALES
Labio hendido y otras malformaciones faciales
Pie zambo
Cardiopatías congénitas
Defectos del tubo neural
MALFORMACIONES QUE PUEDEN INDICAR UN SÍNDROME
Genitales anómalos
Higroma quístico
Polidactilia
Onfalocele
Defectos de metacarpianos laterales (corresponden al radio)
 
Tabla 15-8
Prevalencia de los defectos cromosómico en fetos 
con alteraciones únicas y múltiples específi cas 
detectadas mediante ecografía
 Cariotipo anómalo (%)
 Hallazgo Hallazgos
Alteración aislado múltiples
Ventriculomegalia 2 17
Quistes en el plexo coroideo 1 48
Higroma quístico 52 71
Edema en la nuca 19 45
Hernia diafragmática 2 49
Malformaciones cardiacas 16 66
Atresia duodenal 38 64
Exonfalos 8 46
Alteraciones renales 3 24
Modifi cada de Snijders RJM, Nicolaides KH: Ultrasound Markers for 
Fetal Chromosomal Defects. Nueva York, Parthenon, 1996
CAPÍTULO 15 ● Diagnóstico prenatal 449
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La ecografía también puede tener utilidad en los casos en 
los que el riesgo de un trastorno genético es incierto debido 
a la insufi ciencia de los datos de la historia clínica y de las 
pruebas analíticas que puedan indicar que un feto muestra 
claramente riesgo de un trastorno concreto, a pesar de que 
pueda haber alguna causa válida para la preocupación. Por 
ejemplo, una mujer puede acudir a las 16 semanas de gesta-
ción señalando que tuvo un aborto en su embarazo previo y 
que en el feto se observaron características muy sugestivas 
del grave trastorno óseo denominado osteogénesis imperfecta 
tipo II (v. cap. 12); sin embargo, no existen muestras tisulares 
de dicho aborto. La osteogénesis imperfecta tipo II suele ser 
secundaria a una mutación dominante nueva, con un riesgo 
empírico de recidiva del 6% debido a mosaicismo en las célu-
las germinales. No obstante, en aproximadamente el 5% de 
las familias este trastorno puede ser hereditario de manera 
autosómica recesiva, con un riesgo de recurrencia del 25%. 
Dado que en el embarazo actual de la paciente presentada 
hay un aumento en el riesgo de recurrencia de la enfermedad, 
está indicada la ecografía diagnóstica. La observación de un 
feto normal puede ser un dato tranquilizador, mientras que la 
identifi cación de un fetocon fracturas múltiples puede deter-
minar la actitud a adoptar ante el resto del embarazo. Algu-
nos laboratorios pueden estar preparados para la realización 
de pruebas de análisis del colágeno en estas situaciones, en 
los casos en los que la pareja decide la realización de pruebas 
invasivas en una fase temprana.
Ecografía prenatal en los trastornos multifactoriales
Hay varios trastornos aislados que pueden ser recurrentes en 
las familias y se considera que la ecografía también es útil 
para identifi car estos problemas de herencia multifactorial 
(v. tabla 15-7), incluyendo los malformaciones del tubo neural 
(v. fi g. 15-5). La ecocardiografía fetal se ofrece en un número 
cada vez mayor de centros hospitalarios para la evaluación 
detallada de los embarazos con riesgo de cardiopatía congé-
nita (tabla 15-9).
Determinación del sexo fetal. La ecografía se puede realizar a 
partir de las 15 semanas de gestación para determinar el sexo 
del feto. Esta determinación puede ser una prueba preliminar 
o complementaria importante en el diagnóstico prenatal de 
ciertos trastornos recesivos ligados al cromosoma X (p. ej., la 
hemofi lia) en el caso de las mujeres en las que se demuestra 
un aumento del riesgo. Una pareja puede decidir no llevar a 
cabo pruebas invasivas si en la ecografía se identifi ca un feto 
de sexo femenino (y, por tanto, posiblemente no afectado).
El equipo y las técnicas utilizados por los especialistas 
en ecografía permiten en la actualidad la detección de nume-
rosas malformaciones mediante ecografía convencional. Una 
vez que en la ecografía convencional se detecta una malfor-
mación o se sospecha su presencia, puede estar indicado un 
estudio ecográfi co detallado en tres o cuatro dimensiones (la 
cuarta dimensión es el tiempo). Por otra parte, también se 
puede iniciar la consulta con la unidad de genética clínica o 
con la unidad perinatal para el consejo genético y para una 
evaluación más detallada. La observación de un feto normal 
puede ser un dato tranquilizador, mientras que la identifi ca-
ción de un feto con una alteración permite a la pareja las 
opciones de seguir adelante con el embarazo y el parto en las 
condiciones adecuadas, o bien interrumpir el embarazo.
 PRUEBAS DE LABORATORIO
La citogenética en el diagnóstico prenatal
La amniocentesis y la BVC pueden aportar células fetales para 
la determinación del cariotipo y para los análisis bioquímicos 
o del DNA. La preparación y el análisis de los cromosomas a 
partir de células del líquido amniótico o de vellosidades corió-
nicas en cultivo requieren 7-10 días, aunque las vellosidades 
coriónicas también se pueden utilizar para la determinación 
del cariotipo tras un periodo corto de incubación. A pesar de 
que la incubación a corto plazo ofrece un resultado más rá-
pido, da lugar a preparaciones de calidad relativamente baja 
en las que la resolución de las bandas es insufi ciente para un 
análisis detallado. En la mayor parte de los laboratorios se 
realizan ambas técnicas; sin embargo, cuando sólo se efectúa 
una de ellas, la técnica de elección en el momento presente es 
el cultivo a largo plazo de las células del eje mesenquimal de 
las vellosidades coriónicas.
La hibridación fl uorescente in situ (v. caps. 4 y 5) hace 
posible el estudio de los núcleos en interfase de las células 
fetales para la detección de los cuadros frecuentes de aneu-
ploidías de los cromosomas 13, 18, 21, X e inmediatamente 
después de la amniocentesis o de la BVC. Esta estrategia para 
la evaluación citogenética prenatal requiere 1-2 días y se pue-
de aplicar en los casos en los que está indicada una evaluación 
rápida de la aneuploidía.
Tabla 15-9
Algunos ejemplos de indicaciones para la ecocar-
diografía fetal*
INDICACIONES MATERNAS (PORCENTAJE DE RIESGO DE CARDIOPATÍAS 
CONGÉNITAS)
Enfermedad materna
 Diabetes mellitus dependiente de la insulina (3-5%)
 Fenilcetonuria (15%)
Exposición a teratógenos
 Talidomida (10% si la exposición tiene lugar entre los 20 y
 los 36 días después de la fecundación)
 Fenitoína (2-3%)
 Alcohol (el 25% con síndrome alcóholico fetal)
Cardiopatía congénita materna (el 5-10% en la mayor parte
 de las lesiones)
Prueba triple materna con alteraciones
INDICACIONES FETALES
Alteración en la ecografía fetal convencional
Arritmias
Alteraciones cromosómicas
Engrosamiento nucal
Hidropesía fetal no inmunitaria
INDICACIONES FAMILIARES
Síndromes mendelianos (p. ej., esclerosis tuberosa, síndrome
 de Noonan, síndrome velocardiofacial, síndrome de 
 Holt-Oram, síndrome de Williams)
Cardiopatía congénita en los progenitores (2-5%)
Antecedentes de un hijo afectado (2-4%, un porcentaje
 mayor en ciertas lesiones)
*La lista más completa y las indicaciones varían en los distintos centros.
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA450
Análisis cromosómico tras la ecografía
Dado que algunas malformaciones congénitas detectables 
mediante ecografía se asocian a alteraciones cromosómicas, 
puede estar indicada la el cariotipado de las células del líquido 
amniótico, de las vellosidades coriónicas o de la sangre fetal 
–obtenidas en este último caso mediante la colocación de una 
aguja en un vaso umbilical (cordocentesis)– tras la detección 
ecográfi ca de este tipo de malformaciones. Las alteraciones 
cromosómicas se detectan con mayor frecuencia cuando son 
múltiples, en comparación con las malformaciones aisladas 
(v. tabla 15-8). Los cariotipos observados más a menudo en 
los fetos evaluados en función de la observación de altera-
ciones ecográfi cas son las trisomías autosómicas comunes 
(21, 18 y 13), el cariotipo 45,X (síndrome de Turner) y las 
anomalías estructurales desequilibradas. La presencia de un 
higroma quístico puede indicar un cariotipo 45,X, pero este 
problema también se puede observar en el síndrome de Down 
y en la trisomía 18, así como en fetos con cariotipo normal. 
Por tanto, está indicado un análisis cromosómico completo.
Problemas en el análisis cromosómico prenatal
Mosaicismo. El término de mosaicismo se refi ere a la presen-
cia de dos o más líneas celulares en una muestra procedente 
de un individuo o de un tejido. Cuando se observa mosaicis-
mo en células fetales en cultivo, puede haber problemas para 
determinar si el feto es realmente un mosaico y para estable-
cer el signifi cado clínico de este aparente mosaicismo.
Los especialistas en citogenética diferencian tres niveles 
de mosaicismo en los cultivos de células del líquido amniótico 
obtenidas mediante BVC:
1. El mosaicismo verdadero se detecta en colonias múltiples 
procedentes de varios cultivos primarios distintos. Los 
estudios posnatales han confi rmado que el mosaicismo 
verdadero en el cultivo se asocia a un riesgo elevado de que 
el feto presente realmente un mosaicismo. No obstante, la 
probabilidad varía en función de las diferentes situaciones; 
por ejemplo, el mosaicismo relativo a las alteraciones cro-
mosómicas estructurales no se suele confi rmar.
2. El pseudomosaicismo es un cariotipo anómalo que se observa 
en una sola célula; generalmente puede ser descartado.
3. El mosaicismo que afecta a varias células o colonias de 
células en un único cultivo primario tiene una interpreta-
ción difícil, pero generalmente se considera que refl eja un 
mosaicismo que se ha originado en el propio cultivo.
La contaminación por células maternas es una posible 
explicación de algunos casos de mosaicismo aparente en 
el que están presentes líneas celulares XX y XY. Es más 
habitual en los cultivos a largo plazo de BVC que en los 
cultivos de células del líquido amniótico, dada la estre-
cha asociación entre las vellosidades coriónicas y el tejido 
materno (v. fi g. 15-2). Con objeto de minimizar el riesgo 
de contaminación por células maternas, se debe eliminar 
cuidadosamente toda la decidua materna presente en la 
muestra de vellosidades coriónicas; no obstante, ni siquie-
ra la disección más detallada de las vellosidades coriónicas 
va a permitir eliminar todas las células de origen mater-
no. Cuando sesospecha una situación de contaminación 
por células maternas y no se puede demostrar lo contrario 
(p. ej., mediante el genotipado del DNA con uso de poli-
morfi smos), se recomienda la amniocentesis para realizar 
un segundo análisis cromosómico.
En los estudios realizados sobre BVC se han observado 
discrepancias entre los cariotipos detectados en el citotrofo-
blasto, el estroma vellositario y el feto en aproximadamente 
el 2% de los embarazos estudiados entre las semanas 10 y 11 
de gestación. En ocasiones se observa un mosaicismo en la 
placenta y no en el feto, una situación que se ha denominado 
mosaicismo confi nado a la placenta (fi g. 15-7). En otras oca-
siones, se ha observado un mosaicismo placentario con una 
línea celular normal y una línea celular trisómica en recién 
nacidos vivos o en fetos con trisomía 13 o trisomía 18 sin mo-
saico, con un porcentaje de células placentarias con cariotipo 
normal del 12 al 100%. Este hallazgo sugiere que cuando el 
Diploide
Aneuploide
A
B C
D
Figura 15-7 ■ Tipos dife-
rentes de mosaicismo que se 
pueden detectar mediante diag-
nóstico prenatal. A: Mosaicismo 
generalizado con afectación 
tanto del feto como de la pla-
centa. B: Mosaicismo confi nado 
en la placenta con linajes celula-
res normal y patológico. C: 
Mosaicismo placentario confi -
nado a la placenta en el que sólo 
existe un linaje celular que es 
patológico. D: Mo saicismo con-
fi nado en el embrión. (Modifi -
cada de Kalousek DK: Current 
topic: confi ned placental mosa-
icism and intrauterine fetal 
development. Placenta 15: 219-
230, 1994.)
CAPÍTULO 15 ● Diagnóstico prenatal 451
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cigoto es trisómico, el linaje celular placentario normal esta-
blecido por la pérdida poscigótica del cromosoma adicional 
en una célula progenitora del citotrofoblasto puede incremen-
tar la probabilidad de supervivencia intrauterina en un feto 
trisómico.
El mosaicismo confi nado a la placenta respecto a cual-
quier cromosoma (aunque especialmente respecto a la triso-
mía 15) plantea la probabilidad adicional de que la diploi-
día fetal se pueda haber originado realmente a través de un 
mecanismo de rescate trisómico. Este término se refi ere a la 
pérdida de un cromosoma extra en la fase poscigótica, un 
evento que presumiblemente facilita la viabilidad fetal. Sin 
embargo, si el feto ha retenido dos copias del cromosoma 15 
de uno de sus progenitores, el resultado es una disomía uni-
parental (v. cap. 5). Dado que algunos genes del cromosoma 
15 presentan el fenómeno de imprinting, es necesaria la ex-
clusión de la disomía uniparental en este cromosoma debido 
a que la presencia de dos copias maternas del cromosoma 15 
causa el síndrome de Prader-Willi, mientras que la presencia 
de dos copias paternas se asocia al síndrome de Angelman 
(v. cap. 5).
La confi rmación y la interpretación del mosaicismo son 
dos de las tareas de mayor difi cultad en el consejo genético re-
lativo al diagnóstico prenatal debido a que, en el momento pre-
sente, la información existente acerca de la evolución clínica 
de los numerosos tipos posibles de mosaicismo es insufi ciente. 
Los estudios adicionales (amniocentesis a continuación de la 
BVC, o cordocentesis a continuación de la amniocentesis), así 
como la bibliografía médica, pueden ofrecer alguna guía, pero 
la interpretación sigue siendo incierta en algunas ocasiones. 
El estudio ecográfi co puede ofrecer una cierta tranquilidad si 
se observa un crecimiento normal y no se puede demostrar la 
presencia de malformaciones congénitas.
Los padres deben recibir el consejo genético con ante-
lación a la posibilidad de que se demuestre fehacientemente 
el mosaicismo y de que la interpretación del mismo pueda 
ser incierta. Tras el parto, es importante aplicar todos los 
medios para verifi car cualquier hallazgo cromosómico anó-
malo sospechado en función del diagnóstico prenatal. En el 
caso de que los padres decidan interrumpir el embarazo, la 
verifi cación se debe llevar a cabo mediante el análisis de los 
tejidos fetales. La confi rmación o la falta de confi rmación del 
mosaicismo puede ser útil en lo que se refi ere a las cuestiones 
de tratamiento médico y también para el consejo genético de 
la pareja concreta y de sus familiares.
Fracaso del cultivo. Para que las parejas puedan tener la 
oportunidad de considerar la interrupción voluntaria del em-
barazo cuando se detecta una alteración en el feto, es nece-
sario que reciban la información lo antes posible. Dado que 
el diagnóstico prenatal es siempre una carrera contra reloj, 
la posibilidad de fracaso del cultivo puede ser un problema 
importante; afortunadamente, la incidencia de esta eventua-
lidad es baja. Cuando un cultivo de BVC no muestra creci-
miento, hay tiempo para repetir el estudio cromosómico me-
diante la amniocentesis. Si fracasa el cultivo de las células 
del líquido amniótico, se puede repetir la amniocentesis o se 
puede considerar la posibilidad de la cordocentesis, según la 
edad del feto.
Hallazgos de alteraciones inesperadas. En ocasiones, el 
análisis prenatal de los cromosomas realizado principal-
mente para descartar aneuploidía revela otros hallazgos 
cromosómicos infrecuentes, por ejemplo, un número nor-
mal de cromosomas junto a una variante común (como la in-
versión pericéntrica del cromosoma 9), un reordenamiento 
infrecuente o un cromosoma marcador (v. cap. 5). En estos 
casos, dada la imposibilidad de evaluación del signifi cado 
del hallazgo en el feto hasta que no se conocen los cariotipos 
de los padres, es necesaria la determinación del cariotipo de 
los progenitores para determinar si en hallazgo realizado 
en el feto tiene un carácter de novo o es hereditario. Los re-
ordenamientos estructurales desequilibrados que aparecen 
de novo pueden causar alteraciones fetales importantes. Si 
se observa que uno de los progenitores es portador de un 
reordenamiento estructural detectado en su forma desequi-
librada en el feto, las consecuencias para éste pueden ser 
graves. Por otra parte, si este mismo hallazgo se observa en 
un progenitor normal, es probable que tenga un carácter be-
nigno y que no cause consecuencias negativas importantes. 
Son posibles excepciones a esta regla general la posibilidad 
de una disomía uniparental en una región del genoma que 
contiene genes imprintados (v. fi g. 5-14). En esta situación, 
un reordenamiento equilibrado hereditario puede causar al-
teraciones fetales graves. Esta posibilidad se puede excluir si 
ha existido previamente una transmisión del mismo reorde-
namiento equilibrado desde un progenitor del mismo sexo 
que el del progenitor que transmite el reordenamiento en el 
embarazo actual.
Pruebas bioquímicas para descartar 
enfermedades metabólicas
Hay más de 100 trastornos metabólicos que se puede diag-
nosticar en la fase prenatal mediante la biopsia de las ve-
llosidades coriónicas o el cultivo de las células del líquido 
amniótico (tabla 15-10), e incluso es posible la identifi cación 
directa de algunos trastornos infrecuentes mediante el aná-
lisis de una sustancia en el líquido amniótico. La mayoría de 
los trastornos metabólicos son infrecuentes en la población 
general, pero estos trastornos muestran un riesgo elevado 
de recurrencia (generalmente, del 25% en la descendencia 
debido a que la mayor parte de ellos se transmiten de ma-
nera autosómica recesiva). Dado que todos estos problemas 
son infrecuentes, la experiencia del laboratorio que lleva a 
cabo las pruebas para el diagnóstico prenatal es importante; 
por ello, es preferible la remisión de las muestras a centros 
especializados. Siempre que sea posible, es mejor el estudio 
bioquímico directo de tejido vellositario coriónico (más que 
en cultivo) para evitar la interpretación errónea de los re-
sultados a consecuencia de la expansión en el cultivo de las 
células maternas contaminantes. El accesoa una línea ce-
lular en cultivo procedente de un probando de la familia es 
una medida muy aconsejable para que el laboratorio pueda 
confi rmar su capacidad de detección de la alteración bio-
química en el probando, antes de intentar el estudio de las 
células de la BVC o del líquido amniótico correspondientes 
al embarazo en riesgo.
Las pruebas bioquímicas tienen una ventaja signifi cativa 
sobre el análisis del DNA en algunos casos: mientras que el 
análisis del DNA mediante la detección directa de una mu-
tación solamente tiene precisión para dicha mutación pero 
no para otros alelos en el locus, el estudio bioquímico puede 
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA452
detectar alteraciones causadas por cualquier alelo mutante 
que induzca un efecto signifi cativo en la función de la pro-
teína. Esta ventaja es especialmente signifi cativa en lo que se 
refi ere a los trastornos caracterizados por un grado elevado 
de heterogeneidad alélica o por una proporción elevada de 
mutaciones nuevas.
Análisis del DNA
Hay muchos trastornos que anteriormente no se podían de-
tectar en la fase prenatal y que en el momento presente se 
pueden diagnosticar mediante análisis del DNA. El análisis 
del DNA se puede llevar a cabo mediante la detección directa 
de la mutación en cuestión o a través de la detección de mar-
cadores estrechamente relacionados con la misma. Cualquier 
técnica utilizada para la evaluación directa de una mutación 
(v. cap. 4) también se puede usar para diagnóstico prenatal. 
El número de trastornos que se pueden diagnosticar, así como 
la precisión y la efi ciencia del análisis, están creciendo con 
gran rapidez a medida que se desarrollan nuevas técnicas, se 
defi nen nuevas mutaciones y se cartografían enfermedades 
genéticas adicionales.
Siempre que sea posible, son preferibles los métodos 
directos de detección de una mutación concreta. Debido a 
que el espectro de mutaciones varía en cada enfermedad, y a 
menudo también en cada grupo racial y étnico en lo que se 
refi ere a una enfermedad específi ca, la aplicación del análisis 
del DNA al diagnóstico prenatal sigue siendo una tarea muy 
especializada, excepto en el contexto de las enfermedades que 
tienen una frecuencia relativamente mayor, tal como la fi bro-
sis quística y el síndrome del cromosoma X frágil; los labo-
ratorios de diagnóstico desarrollan una experiencia concreta 
en el subgrupo de enfermedades genéticas que atienden con 
mayor frecuencia en su práctica clínica o en su investigación. 
El grado de certeza del diagnóstico se aproxima al 100% en 
los casos en los que es posible la detección directa de una 
mutación. Sin embargo, tal como ya se ha señalado, si el tras-
torno que sufre el paciente se debe a una mutación distinta de 
la que se pretende evaluar, el análisis del DNA no la detec-
ta. Además, el diagnóstico prenatal mediante el análisis del 
DNA puede no ser predictivo del cuadro clínico preciso en el 
embarazo que está siendo estudiado; por ejemplo, en la neu-
rofi bromatosis tipo 1 hay una mutación específi ca que puede 
dar lugar a manifestaciones clínicas graves en un miembro de 
la familia y a problemas leves en otro.
En los casos en los que la aplicación de los métodos di-
rectos del diagnóstico a través del DNA es imposible o carece 
de valor práctico, se puede aplicar la estrategia indirecta del 
análisis del ligamiento genético. Si se dispone de los marca-
dores del DNA genéticamente relacionados, la precisión diag-
nóstica depende del grado de vinculación entre dichos marca-
dores y el gen de la enfermedad, y también de la posibilidad 
de realizar los estudios apropiados en la familia y de si estos 
estudios ofrecen la información necesaria (v. cap. 19).
Hay numerosas enfermedades que todavía no se pue-
den diagnosticar en la fase prenatal, pero prácticamen-
te todos los meses se añaden enfermedades a la lista de 
procesos en los que es posible el diagnóstico prenatal me-
diante la evaluación bioquímica o el análisis del DNA. En 
2007 había un total de 735 enfermedades genéticas en la 
lista de cuadros susceptibles de diagnóstico prenatal reco-
gida en la base de datos GeneTests correspondiente a los 
laboratorios que llevan a cabo estudios genéticos. Una de 
las contribuciones de la genética clínica a la práctica mé-
dica general es la asunción de los rápidos cambios que se 
producen en esta área y su actuación como fuente básica 
de información respecto a la situación actual del diagnós-
tico prenatal.
Los trastornos mitocondriales (v. caps. 7 y 12) que se 
deben a mutaciones en el DNA mitocondrial ofrecen una 
difi cultad especial para el consejo prenatal debido a que 
las mutaciones son casi siempre heteroplásmicas y a que es 
difícil determinar la proporción del genoma mitocondrial 
alterado que puede heredar un feto concreto. A pesar de la 
incertidumbre respecto al grado de heteroplasmia que puede 
ser transmitido de la madre al feto, el análisis del DNA de 
muestras del feto obtenidas mediante BVC o amniocentesis 
posiblemente refl eje el grado global de heteroplasmia en el 
feto y, por tanto, podría ser un indicador fi able de la can-
tidad de mutaciones mitocondriales patogénicas existentes 
en el feto.
Tabla 15-10
Ejemplos de trastornos metabólicos diagnostica-
dos mediante determinación enzimática o análisis 
del DNA en las células de las vellosidades corióni-
cas o en el líquido amniótico en cultivo
TRASTORNOS DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS
Fenilcetonuria
Homocistinuria
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (enferme-
 dad de Menkes)
Acidemia metilmalónica 
Acidemia propiónica
TRASTORNOS DE LOS CARBOHIDRATOS
Galactosemia
Enfermedades por acumulación lisosómica tipos II, III, IV
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL COLESTEROL Y DE LOS ESTEROIDES
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
Ictiosis ligada al cromosoma X
TRASTORNOS LISOSÓMICOS
Síndrome de Hurler
Enfermedad de Krabbe
Enfermedad de Niemann-Pick
Enfermedad de Tay-Sachs
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS METALES
Síndrome de Menkes
TRASTORNOS DE LOS PEROXISOMAS
Condrodisplasia puntiforme
Síndrome de Zellweger
Adrenoleucodistrofi a ligada al cromosoma X
TRASTORNOS DE LAS PURINAS Y LAS PIRIMIDINAS
Defi ciencia de adenosina desaminasa
TRASTORNOS MISCELÁNEOS
Síndrome oculocerebrorrenal de Lowe 
 
CAPÍTULO 15 ● Diagnóstico prenatal 453
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 NUEVAS TECNOLOGÍAS EN EL 
DIAGNÓSTICO PRENATAL
Diagnóstico genético preimplantacional
El diagnóstico genético preimplantacional consiste en el uso 
de técnicas de citogenética durante la fecundación in vitro 
para seleccionar embriones carentes de una alteración gené-
tica específi ca, con el objetivo de su transferencia al útero. 
Esta tecnología fue desarrollada en el intento de ofrecer una 
opción alternativa a las parejas que se oponen a la interrup-
ción del embarazo y cuya descendencia presenta un riesgo 
signifi cativo de sufrir una enfermedad genética específi ca o 
un problema de aneuploidía. El diagnóstico genético pre-
implantacional se puede llevar a cabo mediante técnicas de 
micromanipulación para la eliminación de un cuerpo polar 
(v. cap. 2) o mediante la biopsia de una única célula en el 
embrión de seis a ocho células, tras la fecundación in vitro. 
Se ha realizado el análisis molecular mediante reacción en 
cadena de la polimerasa respecto a varios trastornos mono-
génicos y, aparentemente, se han obtenido resultados preci-
sos; las alteraciones cromosómicas también se han diagnos-
ticado recientemente mediante hibridación fl uorescente in 
situ (v. caps. 4 y 5). Los embriones en los que se demuestra 
que no son portadores de la alteración genética en cuestión 
mediante los análisis moleculares o cromosómicos pueden 
ser transferidos para su implante, una práctica habitual tras 
la fecundación in vitro en el contexto de la reproducción 
asistida. En todo el mundo se han realizado más de7.000 
diagnósticos genéticos preimplantación cuyo resultado ha 
sido el nacimiento de más de 1.000 niños sanos; los pocos 
datos existentes en la actualidad acerca de esta tecnología 
sugieren que los embriones en los que se realiza la biopsia no 
sufren efectos perjudiciales. Por otra parte, los embriones 
afectados son desechados. Esta práctica ha planteado pro-
blemas éticos a las personas que consideran que es similar 
al aborto.
Pruebas de detección de las duplicaciones 
o deleciones segmentarias
La capacidad del análisis citogenético para detectar de-
leciones o duplicaciones está limitada por el nivel de re-
solución de la microscopia de los cromosomas en banda 
(v. cap. 5). Los cambios inferiores a aproximadamente 1-
2 Mb no suelen ser visibles con el microscopio. La técnica 
de hibridación genómica comparativa sobre micromatrices 
(microarrays). (v. cap. 4) está pasando del terreno de la 
investigación al de la práctica clínica, y se está aplicando 
en la evaluación de los pacientes, tanto de personas afec-
tadas como para el diagnóstico prenatal. Todavía queda 
mucho por aprender respecto a las variaciones normales 
en el número de copias de los polimorfi smos (v. cap. 9) 
para poder decidir si las modifi caciones en el número de 
copias detectadas en las muestras de DNA procedentes de 
los fetos y obtenidas mediante BVC o amniocentesis son 
variaciones normales o alteraciones patológicas con signi-
fi cación clínica.
 PREVENCIÓN PRENATAL Y TRATAMIENTO 
DE LA ENFERMEDAD GENÉTICA
Prevención de la enfermedad mediante la 
interrupción voluntaria del embarazo
En la mayor parte de los casos, los hallazgos efectuados en el 
diagnóstico prenatal son normales y los padres son tranqui-
lizados el sentido de que su hijo no va a estar afectado por la 
enfermedad en cuestión. Lamentablemente, en una pequeña 
proporción de casos se demuestra que el feto es portador de 
un defecto genético grave. Debido a que respecto a la mayor 
parte de las enfermedades no existe un tratamiento prenatal 
efectivo, los padres pueden decidir la interrupción volunta-
ria del embarazo. Pocas cuestiones están rodeadas hoy día de 
un debate más acalorado que la interrupción voluntaria del 
embarazo; a pesar de las limitaciones legales existentes en 
algunos países, la interrupción voluntaria del embarazo se si-
gue realizando con una gran frecuencia. En el conjunto de las 
interrupciones voluntarias del embarazo, los que se realizan 
como consecuencia del diagnóstico prenatal de una alteración 
fetal representan solamente una proporción muy pequeña. Si 
no existieran los medios legales necesarios para la interrup-
ción voluntaria del embarazo, el diagnóstico prenatal no se 
habría convertido en el procedimiento médico bien aceptado 
que es en la actualidad.
Algunas mujeres embarazadas contrarias a la interrup-
ción voluntaria de embarazo solicitan el diagnóstico prenatal 
para reducir su ansiedad o para preparar el parto de un niño 
que sufre una enfermedad genética. En este caso, el problema 
es el de determinar si la solicitud está justifi cada, debido a 
que las técnicas invasivas conllevan un riesgo de aborto. En la 
práctica, el uso del diagnóstico prenatal mediante técnicas in-
vasivas parece estar aumentando debido a que los riesgos son 
bajos en comparación con el riesgo a priori de una pareja y 
debido también a que muchos clínicos consideran que los pa-
dres están plenamente autorizados para recibir esta informa-
ción. La información conseguida con el diagnóstico prenatal 
se puede utilizar para la preparación psicológica de los padres 
y para el control del parto y del niño que va a nacer.
A nivel de la población general, la combinación del diag-
nóstico prenatal con la interrupción voluntaria del embarazo ha 
dado lugar a una disminución importante en la incidencia de 
unas pocas enfermedades graves, tal como la �-talasemia (v. cap. 
11) y la enfermedad de Tay-Sachs (v. cap. 12) en ciertos grupos 
de población. También se ha observado una reducción de casi el 
8% en el nacimiento de niños con síndrome de Down en Estados 
Unidos (principalmente hijos de mujeres menores de 35 años de 
edad) a través del estudio del suero materno y de la ecografía de 
detección, seguidos de la BVC o de la amniocentesis.
La ventaja principal del diagnóstico prenatal no está a nivel 
de población general sino en la familia inmediata. Los padres 
con riesgo de tener un hijo que sufre una alteración grave pue-
den llevar adelante embarazos a los que en otras circunstancias 
no se habrían arriesgado, sabiendo que pueden conocer en las 
fases tempranas del embarazo si el feto sufre la alteración. En 
cuanto a la población general, hay una posibilidad teórica de 
incremento de la frecuencia de algunos genes perjudiciales en 
la población si las parejas compensan la pérdida de los homoci-
gotos con hijos adicionales, las dos terceras partes de los cuales 
presentan riesgo de ser heterocigotos.
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA454
Tratamiento prenatal
En algunas pocas situaciones, el diagnóstico prenatal se pue-
de aplicar para identifi car los fetos en riesgo de malforma-
ciones congénitas o de enfermedades genéticas graves, con 
el objetivo de aplicar el tratamiento antes del nacimiento del 
niño (v. cap. 13). Los tratamientos prenatales que han dado 
lugar a los mejores resultados han sido los correspondientes 
a las enfermedades metabólicas, en las que se puede adminis-
trar el tratamiento médico a la madre. Por ejemplo, la admi-
nistración de glucocorticoides a la madre en los embarazos 
en los que el feto presenta riesgo de hiperplasia suprarrenal 
congénita es un tratamiento experimental que puede prevenir 
el seudohermafroditismo (v. cap. 6) y que mejora el desarrollo 
fetal. Los fetos afectados por la acidemia metilmalónica con 
respuesta vitamina B12 han sido tratados con buenos resulta-
dos mediante la administración de esta vitamina durante el 
embarazo. También se han intentado diversos tipos de inter-
vención quirúrgica (v. tabla 13-2). Por ejemplo, la ecografía 
permite detectar los cuadros de obstrucción grave de la uretra. 
Si no se tratan, la consiguiente reducción en la producción de 
orina daría lugar a un oligohidramnios grave con limitación 
del desarrollo pulmonar (síndrome de Potter). La eliminación 
de la obstrucción vesical mediante procedimientos de deriva-
ción realizados in utero puede prevenir una lesión irreversible 
de los pulmones en desarrollo y mejorar la función renal pos-
natal. La introducción percutánea de derivaciones bajo guía 
endoscópica parece asociarse a una mortalidad menor que 
el uso de la endoscopia, que a su vez se acompaña de menos 
complicaciones que la histerotomía abierta. Finalmente, en 
un pequeño número de fetos con inmunodefi ciencia combi-
nada grave diagnosticados en la fase prenatal mediante la 
detección directa de la mutación se ha realizado el trasplante 
de médula ósea prenatal. El trasplante de la médula ósea pro-
cedente de un donante haploidéntico (tal como puede ser uno 
de los progenitores) parece tener más posibilidades de colo-
nización y parece dar lugar a una reconstitución inmunitaria 
más completa cuando se lleva a cabo en la fase prenatal más 
que en la posnatal. No obstante, este procedimiento también 
conlleva riesgos y es necesaria más experiencia antes de que 
se pueda efectuar una valoración precisa de las ventajas y des-
ventajas del mismo.
 CONSEJO GENÉTICO EN EL DIAGNÓSTICO 
PRENATAL
La mayor parte de los especialistas en consejo genético ejer-
ce en el contexto de los programas de diagnóstico prenatal. 
La complejidad que acompaña a la disponibilidad de las di-
ferentes pruebas (incluyendo la distinción entre las pruebas 
de detección y las pruebas diagnósticas), las numerosas y 
específi cas indicaciones de las pruebas diagnósticas en las 
diferentes familias, los matices en la interpretación de los 
resultados de las pruebas y las cuestiones personales, éticas 
y religiosas que entran en juego en el proceso de toma de 
decisiones