Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A

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PRINCIPIOS
• Heterogeneidad genética.
• Dosis génica.
• Recombinación entre secuencias repetidas de DNA.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: infancia o edad adulta.
• Debilidad distal progresiva.
• Desgaste muscular distal.
• Hiporrefl exia.
causada por un aumento de PMP22 secundario a la duplicación 
del gen PMP22 en el cromosoma 17. Las duplicaciones de novo 
ocasionan entre el 20 y el 33% de las CMT1A, siendo que más 
del 90% de éstas se producen durante la meiosis en el varón.
Patogénesis
La PMP22 es una glicoproteína integrante de la membrana. En el 
sistema nervioso periférico, la PMP22 se encuentra en la mielina 
compacta, pero no en la que no es compacta. No se conoce su 
función en la totalidad, pero los datos apuntan a que desempeña 
un papel clave en la compactación de la mielina. 
Las mutaciones dominantes negativas en PMP22 y la do-
sis aumentada de PMP22 causan una polineuropatía periférica 
desmielinizante. El aumento de dosis de PMP22 se origina por 
la duplicación en tándem de la banda p11.2 en el cromosoma 17. 
Esta región de 1,5 Mb está fl anqueada por secuencias de DNA 
repetidas, iguales en un 98%. Un emparejamiento erróneo de 
esos elementos repetidos durante la meiosis puede llevar a que se 
produzca un entrecruzamiento erróneo y a la formación de una 
cromátida con una duplicación de la región de 1,5 Mb y de otra 
con la deleción recíproca. (Esta deleción recíproca causa la neu-
ropatía hereditaria con parálisis compresiva [HNPP]). Cuando 
un individuo hereda una cromátide con la duplicación, tendrá 
tres copias del gen PMP22 normal y, por tanto, expresará en 
exceso PMP22 (v. cap. 6). 
La sobreexpresión de PMP22 o la expresión de las formas 
negativas dominantes de PMP22 ocasionan la incapacidad para 
formar y mantener una mielina compacta. Las biopsias de los 
nervios de niños pequeños con afectación grave muestran una 
escasez difusa de mielina, y las biopsias de los nervios de pacien-
tes de menor gravedad muestran desmielinización segmentaria e 
hipertrofi a de las capas de mielina. No está claro el mecanismo 
por el cual la sobreexpresión de PMP22 causa este proceso pa-
tológico.
La debilidad y la atrofi a musculares observadas en CMT1 
se producen por la desnervación de los músculos secundaria a la 
degeneración axonal. Los estudios longitudinales de pacientes 
han demostrado una reducción en la densidad de la fi bra ner-
viosa dependiente de la edad y que se correlaciona con el desa-
rrollo de los síntomas de la enfermedad. Además, los hallazgos 
en murinos sugieren que la mielina es necesaria para el mante-
nimiento del citoesqueleto axonal. Todavía no se ha dilucidado 
por completo el mecanismo por el que la desmielinización altera 
el citoesqueleto y afecta a la degeneración axonal.
Fenotipo e historia natural
La CMT1A tiene una penetrancia casi completa, aunque la gra-
vedad, el inicio y la progresión de la CMT1 varían de forma con-
siderable dentro de una familia y de una familia a otra. Muchos 
de los individuos afectados no buscan atención médica, porque 
sus síntomas no son evidentes o porque se acostumbran a ellos 
con facilidad. Por el contrario, otros presentan una enfermedad 
grave que se manifi esta ya en la infancia. 
Los síntomas de la CMT1A suelen desarrollarse en las dos 
primeras décadas de vida, siendo raro el inicio después de los 
30 años. Típicamente, los primeros síntomas tienen un inicio 
insidioso, con debilidad y atrofi a lentamente progresivas de los 
músculos distales de las piernas y ligero défi cit sensorial (fi g. C-6). 
La debilidad de los pies y las piernas produce marcha anormal, 
caída de los pies y, con el tiempo, deformidad de los pies (pie 
cavo y dedos en martillo) y desequilibrio. Es raro que los pacien-
tes se vean incapaces de caminar. La debilidad de los músculos 
6. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A
(Mutación o duplicación en PMP22)
Autosómica dominante
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HISTORIA Y HALLAZGOS CLÍNICOS
Durante los últimos años J.T., una mujer de 18 años, ha notado 
una merma progresiva de fuerza, resistencia y capacidad para 
correr y caminar. También se ha quejado de calambres frecuentes 
en las piernas, que se exacerban con el frío, y de una difi cultad 
reciente para pasar por encima de algún obstáculo o subir esca-
leras. No recuerda ninguna enfermedad anterior ni tiene historia 
sugestiva de algún proceso infl amatorio, como mialgias, fi ebre o 
sudoración nocturna. Ningún familiar presenta problemas pare-
cidos ni una enfermedad neuromuscular. En examen físico 
muestra que J.T. es delgada y tiene atrofi a de la parte inferior de 
las piernas, ligera debilidad a la extensión y fl exión de los tobillos, 
refl ejos aquíleos abolidos, refl ejos patelares disminuidos, caída 
del pie al caminar y nervios peroneos aumentados. Le resulta 
difícil caminar con la punta de los pies y no puede hacerlo sobre 
los calcañares. El resto del examen físico es normal. Como parte 
de la evaluación, el neurólogo solicita varias pruebas, como la 
velocidad de conducción nerviosa. El resultado de esta última 
prueba resultó anormal. La velocidad de conducción nerviosa 
media de J.T. fue 25 m/s (valor normal: >43 m/s). El resultado 
de la biopsia del nervio realizada posteriormente mostró desmie-
linización segmentaria, hipertrofi a de la capa mielínica (capas 
redundantes de células de Schwann alrededor de las fi bras ner-
viosas) y ausencia de infl amación. El neurólogo le informa de que 
los hallazgos indican la existencia de una neuropatía desmielini-
zante, como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1 
(CMT1), también conocida como neuropatía sensorial y motora 
hereditaria tipo 1. Debido a que la causa más común de CMT1 
es la duplicación del gen de la proteína 22 de la mielina periférica 
(PMP22), el neurólogo solicita el análisis correspondiente. La 
prueba confi rma que J.T. tiene un alelo PMP22 duplicado y la 
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
Los trastornos de Charcot-Marie-Tooth (CMT) constituyen un 
grupo heterogéneo desde el punto de vista genético de neuro-
patías hereditarias que se caracterizan por una polineuropatía 
motora y sensorial crónica. Se han subdividido las CMT según 
la pauta de herencia, las alteraciones neuropatológicas y las ca-
racterísticas clínicas. Por defi nición, la CMT1 es una neuropatía 
autosómica dominante desmielinizante. Tiene una prevalencia 
de alrededor de 15 en 100.000 y es genéticamente heterogénea. 
La CMT1A, que representa entre el 70 y el 80% de las CMT1, es 
intrínsecos de la mano suele ocurrir cuando la enfermedad está 
avanzada y, en los casos graves, causa manos en garra debido al 
desequilibrio entre la fuerza de los músculos fl exores y extenso-
res. Otros hallazgos que se asocian con esa enfermedad son re-
fl ejos disminuidos o ausentes, ataxia y temblor de la extremidad 
superior, escoliosis y nervios superfi ciales con un engrosamiento 
palpable. A veces, también se ven implicados el nervio frénico y 
los nervios autonómicos.
En los estudios electrofi siológicos, el signo distintivo de 
CMT1A es un enlentecimiento uniforme de velocidad de con-
ducción nerviosa en todos los nervios y segmentos nerviosos 
debido a la desmielinización. Esa reducción de la velocidad de 
conducción nerviosa ya se encuentra plenamente presente entre 
los 2 y los 5 años de edad, aunque es posible que los síntomas 
clínicos no se manifi esten durante muchos años. 
Control y tratamiento
Aunque las características clínicas, electrofi siológicas y patoló-
gicas sugieren el diagnóstico de CMT1, el diagnóstico defi nitivo 
Figura C-6 ■ Atrofi a de los músculos distales de las piernas en 
un anciano con duplicación en PMP22. (Cortesía de J.R. Lupski, 
Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of 
Medicine, Houston, y C. Garcia, Department of Neurology, Tulane 
University, Nueva Orleans.)
Caso 6. Enfermedad De Charcot-Marie-Tooth Tipo 1A 243
Cuestiones para debatir
1. Es frecuente que las delecionesy las duplicaciones se produzcan por 
recombinación entre secuencias repetidas en el genoma (v. cap. 6). 
Cite tres trastornos causados supuestamente por recombinación 
entre secuencias repetidas. ¿Cuáles de esas deleciones se asocian 
con una duplicación recíproca? ¿Qué sugiere la identifi cación de 
una duplicación recíproca acerca del mecanismo de recombina-
ción? ¿Qué sugiere la ausencia de una duplicación recíproca?
2. En general, las duplicaciones genómica se asocian con una enfer-
medad menos grave que las deleciones. Sin embargo, la duplica-
ción de un alelo PMP22 suele ocasionar una enfermedad más 
grave que la deleción de ese mismo alelo. Examine las posibles 
razones de ese hecho.
3. Cite otras dos enfermedades causadas por un efecto de dosis 
génica.
requiere la detección de una mutación. Las neuropatías perifé-
ricas infl amatorias resultan a menudo difíciles de distinguir de 
CMT1 y HNPP, por lo que antes de la existencia de las pruebas 
moleculares muchos pacientes con neuropatías heredadas fueron 
tratados con inmunosupresores y padecieron la morbilidad aso-
ciada a éstos sin obtener mejoría de su neuropatía.
El tratamiento se centra en los síntomas, dado que en la 
actualidad no se dispone de una terapia curativa para la CMT1. 
De acuerdo con la progresión de la enfermedad, el tratamiento 
acostumbra tener tres etapas: ejercicios de fortalecimiento y esti-
ramiento para mantener la función y la marcha, uso de aparatos 
ortopédicos y de tablillas especiales, y cirugía ortopédica. Un 
deterioro más pronunciado puede requerir apoyos ambulatorios, 
como bastones y caminadores, y en raros casos de pacientes con 
grave afectación, silla de ruedas. Es necesario advertir a todos 
los pacientes que no se expongan a medicamentos o sustancias 
químicas neurotóxicos.
RIESGO DE HERENCIA
Como la duplicación PMP22 y la mayoría de las mutaciones pun-
tuales PMP22 son autosómicas dominantes y tienen penetrancia 
completa, cada hijo de un progenitor afectado tiene un 50% de 
probabilidad de desarrollar la CMT1A. Sin embargo, la expre-
sión variable de la duplicación y de las mutaciones de PMP22 
hace imposible predecir la gravedad de la enfermedad.
BIBLIOGRAFÍA
GeneTests. Medical genetics information resource [database online]. Univer-
sity of Washington, Seattle, 1993-2006. Updated weekly. http://www.
genetests.org
OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. McKusick-Nathans Institute 
for Genetic Medicine, Johns Hopkins University, and National Center for 
Biotechnology Information, National Library of Medicine. http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM