HEMOFILIA

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PRINCIPIOS
• Recombinación intracromosómica.
• Inserción de elemento transponible.
• Expresividad variable.
• Terapia de sustitución proteica.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: infancia a edad adulta.
• Diátesis hemorrágica.
• Hemartrosis.
• Hematomas.
secuencial en el lugar de la herida para poder formar el coágulo 
de fi brina. La formación oportuna y efi ciente del coágulo requie-
re la activación exponencial o la amplifi cación de la cascada de 
las proteasas. Los factores de coagulación VIII y IX, que forman 
juntos un complejo, son claves en esta amplifi cación. Activan el 
factor X de la coagulación, y el factor X activo, a su vez, activa 
más factores VIII y IX (v. fi g. 8-5). El factor IX funciona como 
una proteasa y el factor VIII como un cofactor. La defi ciencia 
o la disfunción de cualquiera de los factores VIII o IX causan 
hemofi lia. 
Las mutaciones de F8 incluyen las deleciones, las insercio-
nes y las mutaciones puntuales. La mutación más común es una 
inversión que deleciona el carboxilo terminal del factor VIII. 
Supone el 25% de todas las hemofi lias A y entre el 40% y el 
50% de los casos de hemofi lia A grave. Esta inversión se produ-
ce como consecuencia de una recombinación intracromosómica 
entre secuencias localizadas en el intrón 22 del F8 y secuencias 
homólogas teloméricas al F8. Existe un curioso tipo de mutación 
que implica en la retrotransposición de repeticiones L1 en el gen. 
En el caso de todas las mutaciones de F8, la actividad enzimática 
residual del complejo factor VIII-factor IX se correlaciona con la 
gravedad clínica de la enfermedad (v. tabla). 
Se han identifi cado muchas mutaciones diferentes en los pa-
cientes con hemofi lia B. Sin embargo, mientras que la inversión 
parcial de F8 es frecuente en la hemofi lia A, no se ha identifi cado 
una mutación corriente en la hemofi lia B. El factor IX de Leyden 
es una variante rara de F9, causada por mutaciones puntuales 
en el promotor F9. Se asocia con valores muy bajos de factor 
IX y con hemofi lia grave durante la infancia. No obstante, se 
resuelve de manera espontánea en la pubertad, cuando los va-
lores del factor IX casi se normalizan. También en el caso de 
todas las mutaciones de F9 la actividad enzimática del complejo 
factor VIII-factor IX se correlaciona con la gravedad clínica de 
la enfermedad (v. tabla).
Fenotipo e historia natural
La hemofi lia es clásicamente una enfermedad de los varones, 
aunque en raras ocasiones puede afectar a las mujeres, debido a 
un desequilibrio en la desactivación del cromosoma X. Desde el 
punto de vista clínico, las hemofi lias A y B son indistinguibles. 
Ambas se caracterizan por hemorragias en los tejidos blandos, 
los músculos y las articulaciones que soportan peso (fi g. C-18). 
El sangrado se produce horas a días después de un traumatismo, 
y a menudo se prolonga durante días o semanas. Los pacientes 
con formas graves de la enfermedad suelen ser diagnosticados en 
el período neonatal, debido a la formación de grandes hemato-
mas cefálicos o de sangrado prolongado del cordón umbilical o 
de las heridas de la circuncisión. Los pacientes con enfermedad 
moderada no suelen desarrollar hematomas o hemartrosis hasta 
que empiezan a gatear o andar, y por tanto no son diagnostica-
dos hasta entonces. Los pacientes con enfermedad leve se eviden-
18. Hemofi lia
(Mutación en F8 o F9)
Ligada al X
CLASIFICACIÓN CLÍNICA Y VALORES DEL FACTOR 
DE COAGULACIÓN
Clasifi cación Actividad (factor VIII o IX)(%)
Severa <1
Moderada 1-5
Leve 5-25
266
HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
S.T., una mujer sana de 38 años, pide cita para asesorarse 
sobre su riesgo de tener un hijo con hemofi lia. Un tío materno 
murió en la infancia de hemofi lia y tiene un hermano que sufrió 
problemas hemorrágicos de pequeño. Estos problemas se 
resolvieron durante la adolescencia. Los demás miembros de 
la familia no presentan trastornos hemorrágicos. El genetista 
le explica a S.T. que su historia familiar sugiere una anomalía 
de la coagulación ligada al X, como la hemofi lia A o B, y que 
la mejoría del hermano apunta sobre todo a la hemofi lia B con 
la variante del factor IX de Leyden. Para confi rmar el diagnós-
tico de hemofi lia, el genetista le dice a S.T. que el hermano 
debería ser evaluado primero, porque la identifi cación de una 
portadora aislada es difícil. S.T. se lo comunica al hermano, 
que accede a dicha evaluación. La revisión de su historial 
médico revela que, en efecto, se le diagnosticó defi ciencia de 
factor IX cuando era pequeño, pero que ahora presenta valores 
plasmáticos casi normales del factor IX. El análisis de la muta-
ción del DNA confi rma que él tiene una mutación en el promo-
tor del gen F9, compatible con el factor IX de Leyden. El análisis 
posterior de S.T. evidencia que no es portadora de la mutación 
identifi cada en su hermano.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La hemofi lia A (MIM 307600) y la hemofi lia B (MIM 306900) 
son trastornos de la coagulación ligados al X y causados por mu-
taciones en los genes F8 y F9, respectivamente. Las mutaciones 
del gen F8 causan una defi ciencia o disfunción del factor VIII 
de la coagulación, mientras que las del F9, del factor IX de la 
coagulación. 
La hemofi lia es un trastorno presente en todas las etnias que 
no muestra predilección racial. La hemofi lia A tiene una inciden-
cia de 1 en cada 5.000 a 10.000 neonatos varones. La hemofi lia 
B es mucho más rara, con una incidencia de 1 en 100.000.
Patogénesis
El sistema de coagulación mantiene la integridad vascular me-
diante un delicado equilibrio entre la formación de coágulos y su 
inhibición. Las proteasas y los cofactores proteicos que compo-
nen la cascada de la coagulación están presentes en la circulación 
en forma de precursores inactivos, y necesitan una activación