Neurobromatosis 1

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PRINCIPIOS
• Expresividad variable.
• Pleiotropía extrema.
• Gen supresor de tumores.
• Mutaciones de pérdida de función.
• Heterogeneidad genética.
• Mutaciones de novo.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: prenatal hasta fi nal de la infancia.
• Manchas café con leche.
• Pecas axilares e inguinales.
• Neurofi bromas cutáneos.
• Nódulos de Lisch (hamartomas del iris).
• Neurofi bromas plexiformes.
• Glioma óptico.
• Lesiones óseas específi cas.
Patogénesis
El NF1 es un gen grande (350 kb y 60 exones) que codifi ca la 
neurofi bromina, una proteína que se expresa mucho en todos los 
tejidos, pero que es más abundante en el cerebro, la médula espi-
nal y el sistema nervioso periférico. Se piensa que la neurofi bro-
mina regula varios procesos intracelulares, como la activación de 
la GTPasa Ras, y de ese modo controla la proliferación celular y 
actúa como un supresor tumoral.
Se han identifi cado más de 500 mutaciones en el gen NF1, 
la mayoría de ellas específi ca de una familia. Las manifestacio-
nes clínicas provienen de una pérdida de función del producto 
génico. El 80% de las mutaciones causan un truncamiento de la 
proteína. Es posible identifi car una mutación causal de enferme-
dad en más del 95% de los individuos con NF1.
La NF1 se caracteriza por su extrema variabilidad clínica, 
tanto entre familias como dentro de una misma familia. Es pro-
bable que esta variabilidad esté causada por una combinación de 
factores genéticos, no genéticos y aleatorios. No se ha encontra-
do una correlación clara entre el genotipo y el fenotipo, aunque 
las deleciones son más frecuentes en los pacientes de NF1 con 
difi cultades del desarrollo neurológico.
Fenotipo e historia natural
La NF1 es un trastorno multisistémico con anomalías neuroló-
gicas, musculoesqueléticas, oftalmológicas y dermatológicas, así 
como un predisponente a neoplasias (fi g. C-29). Puede hacerse el 
diagnóstico de NF1 cuando el paciente cumple dos o más de los 
siguientes criterios: seis o más manchas café con leche que midan 
5 mm o más de diámetro (cuando prepúber); dos o más neurofi -
bromas de cualquier tipo, o un neurofi broma plexiforme; pecas 
axilares o inguinales; glioma óptico; dos o más nódulos de Lisch; 
un fenotipo óseo característico (displasia del esfenoide y adelga-
zamiento del córtex de los huesos largos con o sin seudoartrosis); 
o un familiar de primer grado con NF1.
Casi todos los individuos con NF1 pero sin historia familiar 
cumplen con los criterios clínicos hacia los 8 años de edad. En 
general, es posible identifi car a los niños que han heredado la 
NF1 en su primer año de vida, puesto que sólo requieren que 
estén presentes dos características de la enfermedad.
Aunque la penetrancia es, en esencia, completa, las mani-
festaciones son extremadamente variables. Múltiples manchas 
café con leche están presentes en casi todos los individuos, y las 
pecas en el 90% de los casos. Muchos individuos con la NF1 sólo 
presentan las manifestaciones cutáneas de la enfermedad y los 
nódulos de Lisch en el iris. En los adultos, suelen estar presen-
tes numerosos neurofi bromas. Los neurofi bromas plexiformes 
son menos comunes. Las manifestaciones oculares incluyen los 
gliomas ópticos (que pueden llevar a la ceguera) y los nódulos 
de Lisch en el iris. Las complicaciones óseas más graves son la 
escoliosis, la displasia vertebral, la seudoartrosis y el crecimien-
to excesivo. La estenosis de los vasos pulmonares, renales y ce-
rebrales, así como la hipertensión, también son frecuentes. Los 
neoplasmas más comunes en los niños con NF1 (aparte de los 
neurofi bromas) son los gliomas del nervio óptico, los tumores 
cerebrales y las enfermedades mieloides malignas. Alrededor de 
la mitad de los niños con NF1 tendrán difi cultades escolares o 
défi cit de atención, que pueden persistir en la edad adulta.
Los individuos con rasgos de NF1 que se limitan a una re-
gión del cuerpo y sin progenitores afectados pueden ser diagnos-
ticados de NF1 segmentaria ( o regional). La NF1 segmentaria 
29. Neurofi bromatosis 1
(Mutaciones en NF1)
(Autosómica dominante)
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
L.M. es un niño de 2 años que es llevado a la consulta porque
presenta cinco manchas café con leche, de las cuales tres miden 
más de 5 mm de diámetro. No tiene pecas axilares ni inguinales, 
ni malformaciones óseas o neurofi bromas. El examen físico de
los progenitores no revela rasgos de neurofi bromatosis. El con-
sejero genético informa a los padres y al pediatra de que ha
remitido al niño porque éste no cumple con los criterios clínicos
de la neurofi bromatosis tipo 1.
L.M. vuelve a la clínica de genética a los 5 años de edad. Ahora
presenta nódulos de Lisch en los dos ojos y 12 manchas café
con leche, de las cuales 8 miden más de 5 mm de diámetro.
También tiene pecas axilares bilaterales. Se le diagnostica neu-
rofi bromatosis tipo 1 y se informa a los padres de que L.M. tiene 
una mutación de novo, por lo que el riesgo de recurrencia es bajo, 
auque no se puede excluir la existencia de mosaicismo
gonadal.
Los padres de L.M. optaron por no realizar el análisis molecular 
en L.M. ni efectuar la prueba prenatal en su nueva gestación.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La neurofi bromatosis tipo 1 (NF1, MIM 162200) es un trastor-
no autosómico dominante que afecta a todas las etnias y cuyos 
síntomas se expresan con más frecuencia en la piel, el esqueleto 
y el sistema nervioso. El NF1 es debido a mutaciones en el gen 
neurofi bromina (NF1). La enfermedad tiene una incidencia de 1 
en 3.500 individuos, y es por tanto uno de los trastornos gené-
ticos autosómicos dominantes más comunes. Aproximadamente 
la mitad de los pacientes tiene una mutación de novo. La tasa de 
mutación del gen NF1 es una de las más elevadas de cualquier 
gen humano, siendo de alrededor de 1 mutación por 10.000 naci-
dos vivos. Aproximadamente el 80% de las mutaciones de novo 
son de origen paterno, pero no existe evidencia de que la edad 
paterna afecte la tasa de mutación (v. cap. 9).
puede representar una distribución desusada de los rasgos clíni-
cos por azar o por mosaicismo somático para una mutación del 
gen NF1. 
Control y tratamiento
La NF1 es un diagnóstico clínico. La identifi cación de mutacio-
nes no suele llevarse a cabo de manera rutinaria debido al tama-
ño del gen y a la extremada heterogeneidad alélica.
No existe un tratamiento curativo disponible, por lo que el 
tratamiento se centra en el control sintomático. El seguimien-
to de un paciente con NF1 debe incluir un examen físico anual 
realizado por alguien familiarizado con la NF1, una evaluación 
oftalmológica anual durante la infancia (con menos frecuencia 
en adultos), evaluación periódica del desarrollo en la infancia y 
medida de la presión arterial periódica.
Las deformidades causadas por la NF1 constituyen la ma-
nifestación más molesta de la enfermedad. Los neurofi bromas 
discretos cutáneos y subcutáneos pueden ser eliminados quirúr-
gicamente, si desfi guran al paciente o tienen una localización 
inconveniente. Los neurofi bromas plexiformes que causan des-
fi guración o intrusión también pueden ser tratados quirúrgica-
mente. Sin embargo, la intervención quirúrgica de esos neoplas-
mas puede ser problemática, puesto que a menudo se encuentran 
íntimamente ligados a los nervios y tienen tendencia a recurrir en 
el sitio de donde han sido removidos. 
RIESGO DE HERENCIA
Los individuos con NF1 tienen un 50% de riesgo de tener un hijo 
afectado de NF1, aunque las características de la afectación pueden 
ser diferentes en el hijo. El diagnóstico prenatal es posible para las 
familias cuya mutación en el gen NF1 ha sido identifi cada, o cuyos 
estudios de ligamiento son informativos. Aunque el diagnóstico pre-
natal es preciso, no proporciona mucha información pronóstica, de-
bido a la gran variabilidad fenotípica de la enfermedad. Los padres 
de un hijo afectado que no presentan signos de la enfermedad tienen 
aun así una ligera elevacióndel riesgo de recurrencia en la siguiente 
gestación debido a la posibilidad de que posean un mosaicismo de la 
línea germinal, que ha sido documentado en la NF1.
Figura C-29 ■ A: Manifestaciones cutáneas de neurofi bromato-
sis 1, que incluyen cientos de neurofi bromas papulares rojizos de 
tamaño pequeño y mediano y dos grandes manchas café con leche 
(fl echas). B: El iris muestra gran número de nódulos de Lisch (la fl echa 
indica un nódulo típico). (Cortesía de K. Yohay, Johns Hopkins 
School of Medicine, Baltimore, Maryland.)
Caso 29. Neurofi bromatosis 1 291
B
A
Cuestiones para debatir
1. ¿Por qué existe una variabilidad clínica tan grande en la NF1? ¿Qué 
factores pueden infl uir en el fenotipo?
2. ¿Por qué una historia familiar positiva para NF1 es uno de los crite-
rios diagnósticos mayores para esta enfermedad y no para otras 
también autosómicas dominantes?
3. Analice los principales puntos de discusión con una familia que 
desea un análisis prenatal para NF1 debido a una mutación cono-
cida en uno de los progenitores.
4. ¿Cómo habría que centrar un tratamiento de la NF1 a nivel mo-
lecular teniendo en cuenta específi camente la pérdida de función 
que se produce en esta enfermedad? ¿En qué se diferencia ésta de 
una enfermedad causada por una mutación dominante negativa?
BIBLIOGRAFÍA
Ferner RE: Neurofi bromatosis 1. Eur J Hum Genet 15:131-138, 2007.
GeneTests. Medical genetics information resource [database online]. Univer-
sity of Washington, Seattle, 1993-2006. Updated weekly. http://www.
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OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. McKusick-Nathans Institute 
for Genetic Medicine, Johns Hopkins University, and National Center for 
Biotechnology Information, National Library of Medicine. http://www.
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