Síndrome de Marfan

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PRINCIPIOS
• Mutaciones dominantes negativas.
• Expresividad variable.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: temprana infancia.
• Estatura desproporcionadamente alta.
• Anomalías esqueléticas.
• Ectopia lenticular.
• Prolapso de la válvula mitral.
• Dilatación y ruptura de la aorta.
• Neumotórax espontáneo.
• Ectasia dural lumbosacra.
mal, o estimula la proteólisis inapropiada de las microfi brilas ex-
tracelulares. Evidencias más recientes en modelos de ratones con 
síndrome de Marfan sugieren que la mitad de la cantidad normal 
de fi brilina-1 normal es insufi ciente para iniciar una reunión mi-
crofi brilar efectiva. Así, la haploinsufi ciencia puede contribuir 
también a la patogénesis de la enfermedad.
Además del síndrome de Marfan, las mutaciones en FBN1 
pueden causar otros síndromes, como el síndrome de Marfan neo-
natal, rasgos esqueléticos aislados, ectopia lenticular autosómica 
dominante y el fenotipo MASS (siglas en inglés de signos marfanoi-
des, como prolapso de la válvula mitral, miopía, dilatación aórtica 
no progresiva en el límite de la normalidad y hallazgos dérmicos y 
esqueléticos no específi cos). En general, los fenotipos suelen ser muy 
similares en una misma familia, aunque la gravedad puede variar 
de forma considerable. Hasta la fecha, no se ha encontrado una co-
rrelación clara entre el fenotipo y el genotipo. La variabilidad intra 
e interfamiliar sugiere que el ambiente y los factores epigenéticos 
desempeñan un importante papel en la determinación de fenotipo.
Datos recientes provenientes de estudios con ratones sugieren 
que la fi brilina-1 no es sólo una proteína estructural y que el sín-
drome de Marfan tampoco es el resultado de una debilidad estruc-
tural de los tejidos. En vez de eso, las microfi brilas de fi brilina-1 se 
enlazan y reducen la concentración y la actividad de los factores 
de crecimiento en la superfamilia TGF�. La pérdida de fi brilina-1 
aumenta la señalización de la TGF� libre, que contribuye de ma-
nera signifi cativa al trastorno, puesto que el antagonismo de TGF� 
es sufi ciente para restaurar los cambios pulmonares y valvulares 
encontrados en los ratones con defi ciencia de fi brilina-1.
Fenotipo e historia natural
El síndrome de Marfan es un trastorno multisistémico con ano-
malías esqueléticas, oculares, cardiovasculares, pulmonares, dér-
micas y durales. Las anomalías esqueléticas incluyen la estatura 
desproporcionadamente alta (razón envergadura : talla >1,05; ra-
zón segmento superior:inferior <0,85 en adultos), aracnodactilia, 
deformidades del esternón, escoliosis, articulaciones laxas y pala-
dar estrecho. Las anomalías oculares incluyen ectopia lenticular 
(fi g. C-26), córneas aplanadas, incremento de la longitud del globo 
ocular e iris hipoplásicos. Las anomalías cardiovasculares incluyen 
prolapso de la válvula mitral, regurgitación aórtica y dilatación y 
disección de la aorta ascendente. Las anomalías pulmonares inclu-
yen neumotórax espontáneo y burbujas apicales. Las anomalías 
dérmicas incluyen estrías atrófi cas y hernias recurrentes. Las ano-
malías de la dura incluyen la ectasia dural lumbosacra. 
Muchas de las características del síndrome de Marfan se 
desarrollan con la edad. Las anomalías esqueléticas, como la 
deformidad anterior del pecho y la escoliosis, empeoran con el 
crecimiento óseo. La subluxación del cristalino está presente a 
menudo desde la temprana infancia, pero puede progresar du-
rante la adolescencia. El desprendimiento de retina, el glaucoma 
y las cataratas tienen su frecuencia aumentada en los individuos 
con síndrome de Marfan. Las complicaciones cardiovasculares se 
manifi estan a cualquier edad y progresan a lo largo de la vida.
Las principales causas de muerte prematura en los pacientes 
con síndrome de Marfan son el fallo cardíaco debido a la regur-
gitación aórtica y la disección y rotura de la aorta. Sin embargo, 
a medida que el tratamiento médico y quirúrgico de la dilatación 
aórtica ha ido avanzando, también ha mejorado la superviven-
cia. Entre 1972 y 1993, la edad a la que se predecía que el 50% 
de los pacientes estuviera vivo subió de los 49 hasta los 74 años 
en las mujeres y de 41 hasta los 70 en los varones.
26. Síndrome de Marfan
(Mutación en FBN1)
Autosómico dominante
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
El síndrome de Marfan (MIM 154700) es un trastorno auto-
sómico dominante del tejido conectivo y existente en todas las 
etnias, que se produce por mutaciones en el gen de la fi brilina-1 
(FBN1, MIM 134797). Tiene una incidencia aproximada de 1 
en 10.000. Alrededor del 25 al 35% de los pacientes tienen una 
mutación de novo. Las mutaciones que causan el síndrome de 
Marfan están diseminadas por todo el gen, y cada mutación sue-
le ser característica de esa familia. 
Patogénesis
El FBN1 codifi ca la fi brilina-1, una glicoproteína matriz extra-
celular de amplia distribución. La fi brilina-1 se polimeriza para 
formar microfi brilas, tanto en los tejidos elásticos como en los 
no elásticos, como la adventicia de la aorta, las zónulas ciliares 
y la piel.
Las mutaciones afectan la síntesis, el procesamiento, la se-
creción, la polimerización y la estabilidad de la fi brilina-1. Los 
estudios sobre los depósitos de fi brilina-1 y su expresión en célu-
las cultivadas han sugerido en general una patogénesis dominan-
te negativa, es decir, la producción de fi brilina-1 mutante inhibe 
la formación de las microfi brilas normales por la fi brilina-1 nor-
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
J.L., un chico de 16 años sano y que es una estrella del balon-
cesto en su instituto, es remitido a la clínica de genética por un
posible síndrome de Marfan. Se parece físicamente a su padre,
un hombre alto y delgado, que murió mientras realizaba su
sesión de ejercicio (jogging) matinal. Ningún otro familiar pre-
senta historia de anomalías esqueléticas, muerte súbita, pérdida 
de visión o anomalías congénitas. En el examen físico, se aprecia
que J.L. tiene un hábito asténico, paladar ojival, un ligero pectus
carinatum, aracnodactilia, una relación envergadura:altura de
1,1, un soplo diastólico y marcas de estiramiento en los hombros 
y muslos. Se le solicita una ecocardiografía, que muestra dila-
tación de la raíz de la aorta con regurgitación aórtica. El examen 
oftalmológico evidencia iridodonesis bilateral y ligero desplaza-
miento superior de los cristalinos. Basándose en el examen
físico y en los resultados de las pruebas, el genetista le explica
a J.L. y a su madre que él tiene el síndrome de Marfan.
Control y tratamiento
El diagnóstico del síndrome de Marfan es un diagnóstico clí-
nico, que se realiza basándose en la presencia de determinadas 
características. La confi rmación mediante la identifi cación de 
mutaciones en FBN1 no resulta práctico en la actualidad, debido 
a que la extrema variabilidad alélica hace que la identifi cación 
de la mutación causante en cada familia sea una labor ingente, 
así como a la falta de una correlación fi able entre el genotipo y el 
fenotipo. Como el análisis de las mutaciones no es ni plenamente 
sensible ni específi co para el síndrome de Marfan, su utilidad 
clínica es limitada.
No existe un tratamiento curativo para el síndrome de Mar-
fan. Por tanto, la terapia se centra en la prevención y en el tra-
tamiento sintomático. El seguimiento oftalmológico comprende 
exámenes frecuentes, la corrección de la miopía y, a menudo, la 
sustitución del cristalino. El seguimiento ortopédico comprende 
la prescripción de corsés o la cirugía para la escoliosis. La re-
paración de la deformidad torácica es en gran parte cosmética. 
La fi sioterapia y la ortopedia pueden compensar la inestabilidad 
articular. El seguimiento cardiovascular comprende la combi-
nación de tratamiento médico y quirúrgico. La terapia médica 
procura prevenir o retrasar la progresión de la dilatación aór-
tica mediante la reducción de la frecuencia cardíaca, la presión 
sanguínea y la fuerza de eyección ventricular con bloqueadores 
betaadrenérgicos,así como restringiendo la participación en de-
portes de contacto y competitivos y la realización de ejercicios 
isométricos. Está indicada la sustitución de la aorta proximal 
cuando la dilatación o la regurgitación aórtica se vuelven sufi -
cientemente graves. Hoy la mayoría de los pacientes reciben una 
sustitución de la raíz aórtica que conserva la válvula, de modo 
que se elimina la necesidad de usar anticoagulantes de forma 
crónica.
Los cambios hemodinámicos asociados con la gestación 
pueden precipitar la dilatación progresiva de la aorta y su disec-
ción. Se piensa que la disección aórtica es secundaria a los cam-
bios hormonales, de volumen sanguíneo y de eyección cardiaca 
que se asocian al embarazo y al parto. Los datos existentes hoy 
sugieren que el riesgo de embarazo no es aceptable cuando el 
tronco de la aorta mide más de 4 cm. Las mujeres pueden elegir 
realizarse una sustitución aórtica que conserve la válvula antes 
de quedarse embarazadas. 
RIESGO DE HERENCIA
Los pacientes con el síndrome de Marfan tienen un 50% de ries-
go de tener hijos afectados por esa enfermedad. En las familias 
que segregan el síndrome, los individuos con riesgo pueden ser 
identifi cados mediante la detección de la mutación (en los raros 
casos en que ésta es conocida) o mediante análisis de ligamiento, 
si los marcadores estrechamente ligados al locus FBN1 muestran 
un ligamiento evidente con la enfermedad en el familiar afecta-
do. El diagnóstico prenatal sólo está disponible en las familias en 
las que es posible el estudio del análisis de ligamiento, o en las 
que la mutación FBN1 ha sido identifi cada.
Figura C-26 ■ Ectopia lenticular. Aspecto bajo la lámpara de 
hendidura del ojo izquierdo de un paciente con el síndrome de Marfan. 
El asterisco indica el centro del cristalino, que está desplazado supe-
romedialmente. Por lo general, el cristalino está en el centro de la 
pupila. Las fl echas indican el borde del cristalino que está visible en 
la pupila de forma anormal. (Cortesía de A. V. Levin, The Hospital 
of Sick Children and University of Toronto, Canadá.)
Caso 26. Síndrome de Marfan 285
Cuestiones para debatir
1. La homocistinuria tiene muchos rasgos que se superponen al sín-
drome de Marfan. ¿Por qué? ¿Cómo se puede hacer el diagnóstico 
diferencial entre esas dos enfermedades por la historia? ¿Y por el 
examen físico? ¿Y por las pruebas bioquímicas?
2. Analice las diferencias entre un diagnóstico prenatal realizado 
mediante el análisis de ligamiento y el realizado mediante la 
identifi cación de una mutación «causante de la enfermedad». 
¿Qué factores infl uyen en la precisión de cada uno de estos diag-
nósticos? ¿Cómo habría de informarse del resultado de esas 
pruebas a los futuros progenitores?
3. ¿Qué son las mutaciones dominantes negativas? ¿Qué son las 
mutaciones de ganancia de función? Compare las dos. ¿Por qué 
son frecuentes las mutaciones dominantes negativas en los tras-
tornos del tejido conectivo?
4. Si queremos diseñar un tratamiento curativo para un trastorno 
causado por una mutación dominante negativa, ¿qué condiciones 
moleculares ha de cumplir la terapia? ¿En qué se diferencia este 
tratamiento del de una enfermedad causada por mutación de 
pérdida de función?
BIBLIOGRAFÍA
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Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C, et al: The molecular genetics of 
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