Talasemia

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PRINCIPIOS
• Ventaja heterocigótica.
• Variación étnica en las frecuencias alélicas.
• Dosis génica.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: infancia.
• Anemia hipocrómica microcítica.
• Hepatoesplenomegalia.
• Hematopoiesis extramedular.
La talasemia es más frecuente en personas de origen medi-
terráneo, africano, de Oriente Medio, indio, chino y del sudeste 
asiático. Las talasemias parecen haber evolucionado porque con-
fi eren una ventaja heterocigótica que proporciona cierta resisten-
cia a la malaria (v. cap. 9). Por tanto, la prevalencia de la talase-
mia en un determinado grupo étnico refl eja la exposición pasada 
y presente de su población a la malaria. La prevalencia del rasgo 
de la �-talasemia oscila entre menos de un 0,01% en personas 
originarias de regiones sin malaria, como el Reino Unido, Islan-
dia y Japón, hasta aproximadamente un 49% en los originarios 
de algunas islas del sudoeste del Pacífi co. La enfermedad de la 
Hb H y la hidropesía fetal (tabla) se limitan al Mediterráneo y al 
sudeste asiático. La incidencia del rasgo de la �-talasemia varía 
de aproximadamente 1 al 2% en africanos y afroamericanos has-
ta el 30% en algunos pueblos de Cerdeña.
Patogénesis
La talasemia se origina por la inadecuada producción de hemo-
globina y la acumulación desequilibrada de subunidades de glo-
bina. La producción inadecuada de hemoglobina causa hipocro-
mia y microcitosis. La acumulación desequilibrada de globina 
causa una eritropoyesis inefi caz y anemia hemolítica. La grave-
dad de la talasemia es proporcional a la gravedad del desequili-
brio entre la producción de �-globina y �-globina.
Se han asociado más de 200 mutaciones diferentes con 
la talasemia, aunque sólo algunas son las responsables por la 
mayoría de los casos de talasemia. La deleción de genes de la 
�-globina responde por entre el 80 y el 85% de la �-talasemia,
y aproximadamente 15 mutaciones responden por más del 90%
de la �-talasemia. Los estudios moleculares de las mutaciones
tanto de la �-globina como de la � sugieren fuertemente que las
distintas mutaciones han surgido de manera independiente en las
diferentes poblaciones, y que han adquirido su elevada frecuen-
cia por selección.
Fenotipo e historia natural
Las mutaciones de la �-globina se clasifi can en cuatro grupos 
clínicos, que refl ejan la defi ciencia en la producción de �-globina 
(v. tabla).
Los fenotipos que se observan en una población refl ejan el 
tipo de mutación presente en esa población. En el sudeste asiático 
y en la cuenca mediterránea se observan cromosomas con deleción 
en los dos genes de la �-globina, por lo que la enfermedad de la Hb 
39. Talasemia
(Defi ciencia de � o �-globina)
Autosómica recesiva
CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO EN LA �-TALASEMIA
N.º de genes Razón Genotipos Inclusiones
de globina �-globina/ de �-globina en Hb H Complicaciones
Fenotipo funcionales �-globina
Normal 4 1 ��/�� Ninguna Ninguna
Portador silente 3 0,8 
�/�� or 
 
/��� Raras Ninguna
Rasgo de �-talasemia 2 0,6 
�/
� or 
 
/�� Muchas Anemia ligera
Enfermedad Hb H 1 0,3 
 
/
� Muchas Anemia moderada, ictericia, 
hepatoesplenomegalia, cálculos biliares, 
aumento de susceptibilidad a las 
 infecciones, defi ciencia de ácido fólico
Hidropesía fetal 0 0,0 
 
/
 
 Presente Anemia grave, insufi ciencia cardíaca
 congestiva, fatal in utero o poco después 
 de nacer 
310
HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
J.Z., una canadiense de 25 años sana, acude a su obstetra para
una visita prenatal de rutina. Los resultados de un análisis de
sangre muestran una anemia microcítica leve (hemoglobina
[Hb], 98 g/l; volumen corpuscular medio, 75 μm3). La paciente
es de origen vietnamita y su esposo, T.Z., de origen griego. J.Z.
desconoce la presencia de trastornos sanguíneos en su familia
o en la de su marido. Sin embargo, una electroforesis de la Hb
revela una Hb A (�2�2) y una Hb F (�2�2) ligeramente elevadas,
lo que sugiere que J.Z. tiene rasgo de �-talasemia. El análisis
molecular detecta una mutación sin sentido en un alelo de la
�-globina, pero no detecta deleciones en la �-globina. El resul-
tado de las pruebas de T.Z. muestran que él también tiene una
mutación sin sentido en un alelo de la �-globina y que no pre-
senta deleciones en la �-globina. La pareja es remitida a una
clínica de genética, donde el genetista les explica que tienen un
riesgo del 25% de tener un hijo con �-talasemia mayor. Tras
sopesar el diagnóstico prenatal, J.Z. y T.Z. eligen llevar el emba-
razo a término sin realizar más investigaciones.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
Las talasemias son anemias autosómicas recesivas causadas por 
la síntesis defi ciente de �-globina o de �-globina. Una defi ciencia 
relativa de �-globina causa la �-talasemia, y una defi ciencia rela-
tiva de la �-globina causa la �-talasemia (v. cap. 11). 
H y la hidropesía fetal suelen ocurrir en esas poblaciones y no en 
africanos, que en general tienen cromosomas con deleción de sólo 
un gen de la globina alfa en un cromosoma. 
Las mutaciones de la �-globina también se dividen en gru-
pos clínicos que refl ejan la defi ciencia de producción de la �-glo-
bina. El rasgo de �-talasemia se asocia con una mutación en un 
alelo de la �-globina, y la �-talasemia mayor con mutaciones en 
los dos alelos de la �-globina. En general, los pacientes con rasgo 
de �-talasemia tienen una ligera anemia hipocrómica microcíti-
ca, ligera hiperplasia eritroide de la médula ósea y, en ocasiones, 
hepatoesplenomegalia. Suelen ser asintomáticos. En los pacientes 
con �-talasemia mayor surge anemia hemolítica grave cuando la 
producción postnatal de Hb F disminuye. La anemia y la eritro-
poyesis inefi caz causan retraso en el crecimiento, ictericia, hepa-
toesplenomegalia (hematopoyesis extramedular) y expansión de 
la médula ósea (fi g. C-39). Aproximadamente el 80% de los pa-
cientes no tratados mueren antes de los 5 años. Los pacientes que 
sólo reciben transfusiones como tratamiento mueren antes de los 
30 años de infección o hemocromatosis, mientras que los que 
reciben tanto transfusiones como terapia de quelación del hierro 
suelen sobrevivir más allá de la tercera década. La sobrecarga de 
hierro debido a las transfusiones repetidas y al incremento de la 
absorción intestinal de hierro causan complicaciones cardíacas, 
hepáticas y endocrinas.
Control y tratamiento
El cribado inicial del rasgo de � o �-talasemia suele hacerse 
mediante la determinación de los índices eritrocitarios. En los 
pacientes sin anemia ferropénica, el diagnóstico de rasgo de 
�-talasemia se acostumbra confi rmar al hallarse una concentra-
ción elevada de Hb A2 (�2�2) y de Hb F (�2�2) (que contiene otras 
cadenas semejantes a la �-globina de la región genómica de las 
�-globinas), o por análisis de la mutación en el DNA, o por los 
dos procedimientos. En cambio, el rasgo de �-talasemia no se 
asocia con Hb A2 ni con Hb F, y se confi rma por análisis de la 
mutación en el DNA, o por la demostración de una razón elevada 
de �-globina / �-globina.
El tratamiento de la enfermedad Hb F es sobre todo sinto-
mático. La terapia comprende la toma de suplementos de folato, 
evitar fármacos oxidantes e ingestión de hierro, el tratamiento 
temprano de las infecciones y el uso judicioso de las transfusio-
nes. Es raro que sea necesaria la esplenectomía.
El tratamiento de la �-talasemia incluye las transfusiones 
sanguíneas, la quelación de hierro, el tratamiento temprano de 
las infecciones y, con frecuencia, la esplenectomía. El trasplan-
te de médula ósea es la única cura disponible en la actualidad. 
Existen investigaciones clínicas sobre fármacos que aumentarían 
la expresión de la hemoglobina fetal, lo que mejoraría la �-tala-
semia (aunque no la �-talasemia) (v. cap. 13).
RIESGO DE HERENCIA
Cuando los dos progenitores tienen el rasgo de �-talasemia, la pa-
reja tiene un riesgo del 25% de tener un hijo con �-talasemia mayor 
y del 50% de tener un hijo con rasgo de �-talasemia. Cuando un 
progenitor tiene rasgo de �-talasemiay el otro tiene una triplicación 
del gen de la �-globina, la pareja también presenta un riesgo del 
25% de tener un hijo con �-talasemia mayor.
El riesgo de una pareja con el rasgo de �-talasemia de tener 
un hijo con la enfermedad Hb H o con hidropesía fetal depende 
del tipo de las mutaciones de la �-globina que presenten. Los pa-
dres con rasgo de �-talasemia pueden tener un genotipo –� / –� 
o –– / ��. Por tanto, según sus genotipos, todos sus hijos tendrán 
el rasgo de la �-talasemia (–� / –�), o la pareja tendrá un 25% 
de riesgo de tener un hijo con la enfermedad Hb H (–� / ––) o 
hidropesía fetal (–– / ––).
El diagnóstico prenatal es posible tanto para la �-talasemia 
como para la �, mediante el análisis molecular del DNA fetal de 
las vellosidades coriónicas o de los amniocitos. El diagnóstico mo-
lecular prenatal de la talasemia es más efi caz cuando las mutacio-
nes ya han sido identifi cadas en los progenitores portadores.
BIBLIOGRAFÍA
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Figura C-39 ■ Aspecto facial típico de una niña con �-talasemia 
no tratada. Nótese los malares prominentes y la protusión del maxilar 
superior, producidos por la expansión de la cavidad medular de los 
huesos del cráneo y el rostro. (Cortesía de N. Olivieri, The Hospital 
for Sick Children and University of Toronto, Canadá.)
Caso 39. Talasemia 311
Cuestiones para debatir
1. Un padre tiene el genotipo ���/� –, �/� y la madre ��/��, �/–. 
Si su hijo tiene el genotipo �–/��, �/–, ¿cuál es su fenotipo más 
probable? ¿Por qué? Si el genotipo del hijo es ���/��, �/–, ¿cuál 
es su fenotipo más probable? ¿Por qué?
2. ¿Cuáles son los mecanismos moleculares de la deleción del gen de 
la �-globina? ¿Y de la triplicación del gen de la �-globina?
3. ¿Cómo protege la expresión de la �-globina contra la �-talase-
mia?
4. Describa el cribado de portadores para la talasemia. ¿A qué 
grupos étnicos debería aplicarse? ¿Deberían someterse al cribado 
los individuos de grupos étnicos con bajo riesgo conocido cuando 
su pareja tiene el rasgo de � o �-talasemia? Considere que existe 
mezcla de poblaciones.
5. La �-talasemia es el trastorno monogénico más frecuente en el 
mundo. Tres mecanismos pueden incrementar la frecuencia de 
una mutación en una población: la selección, la deriva genética y 
el efecto fundador. Describa cada uno de estos mecanismos y 
exponga por qué razón es probable que la selección sea responsa-
ble de la alta frecuencia de la �-talasemia.