Toxicología ambiental carcinógenos y metales pesados

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Existen miles de libros acreditados en el área de la toxicología ambiental. Este capítulo no intenta hacer 
una cobertura exhaustiva, sino establecer algunos principios básicos, revisar de forma breve los carcinó‑
genos y la quimioprevención, y a continuación enfocarse en la farmacoterapia de la intoxicación con 
metales pesados.
VALORACIÓN Y MANEJO DEL RIESGO AMBIENTAL
Cuando se valoran los riesgos de exposiciones ambientales a xenobióticos, deben considerarse las expo‑
siciones de la población a tóxicos en dosis bajas durante tiempos prolongados. En consecuencia, debe 
concederse mucha atención al extremo final de la curva dosis-respuesta de experimentos basados en 
exposiciones crónicas. A diferencia de los fármacos, que se administran para tratar una enfermedad espe‑
cífica y tienen beneficios que compensan los riesgos, los tóxicos ambientales sólo son perjudiciales. 
Además, las exposiciones a tóxicos ambientales son casi siempre involuntarias, la gravedad de sus efec‑
tos es incierta y las personas están mucho menos dispuestas a aceptar sus riesgos concomitantes.
La epidemiología y la toxicología son dos disciplinas que pueden predecir los efectos tóxicos de las exposiciones 
ambientales. Los epidemiólogos revisan los efectos sobre la salud en seres humanos y aplican estadísticas para rela‑
cionar esos efectos con la exposición a un estrés ambiental como los tóxicos. Los toxicólogos realizan estudios de 
laboratorio con la finalidad de entender los mecanismos tóxicos potenciales de un producto químico y la probabilidad 
de que éste sea tóxico para los seres humanos. La información de ambas disciplinas se integra en una valoración del 
riesgo ambiental. La valoración del riesgo se utiliza para desarrollar leyes y regulaciones que limiten las exposicio‑
nes a tóxicos ambientales hasta un grado seguro.
ENFOQUES EPIDEMIOLÓGICOS PARA LA VALORACIÓN DEL RIESGO
Valorar las exposiciones humanas en relación con periodos largos e inferir conclusiones sobre los efectos 
de un tóxico simple sobre la salud representa grandes retos. Los epidemiólogos confían en biomarcadores 
para valorar el riesgo. Existen tres tipos de biomarcadores:
• Los biomarcadores de exposición son medidas de los tóxicos o sus metabolitos en sangre, orina o cabello. Las 
concentraciones en sangre y orina miden las exposiciones recientes, mientras que las concentraciones en
cabello cuantifican la exposición en periodos de meses. Un ejemplo de un biomarcador de exposición inusual 
es la medición fluorescente de rayos X de las concentraciones de plomo en huesos, que determina la exposi‑
ción al plomo durante la vida de una persona.
• Los biomarcadores de toxicidad se emplean para mensurar efectos tóxicos en un plano subclínico e incluyen 
la medición de enzimas hepáticas en suero, cambios en la cantidad o el contenido de la orina y el desempeño 
de la función neurológica o cognitiva en pruebas especializadas.
• Los biomarcadores de susceptibilidad se usan para seleccionar a los individuos que son propensos a de ‑
sarrollar toxicidad en respuesta a un producto químico particular. Los ejemplos incluyen los polimorfismos
de nucleótidos simples en genes que metabolizan las enzimas que intervienen en la destoxificación o la acti‑
vación de un tóxico. Algunos biomarcadores proveen información simultánea sobre exposición, toxicidad y
susceptibilidad. Por ejemplo, la medición de aductos de N7-guanina en la orina, provenientes de la aflatoxina 
B1, suministra evidencia de la exposición y el efecto tóxico (en este caso, daño al DNA). Tales biomarcadores 
son valiosos porque son evidencia de un mecanismo de toxicidad propuesto.
Para valorar el riesgo se utilizan varios tipos de estudios epidemiológicos, cada uno con su propio conjunto de puntos 
sólidos y débiles. Los estudios ecológicos correlacionan las frecuencias de exposición con las afectaciones a la salud 
entre diferentes regiones geográficas. Dichos estudios pueden detectar alteraciones de baja incidencia, pero están 
sujetos a variables de confusión, incluida la migración de la población. Los estudios transversales se enfocan en la 
prevalencia de exposiciones y en consecuencias en puntos únicos en el tiempo. Tales estudios determinan una vincu‑
lación, pero no proveen una relación temporal y no son efectivos para establecer una causalidad. Los estudios de 
casos y controles empiezan con un grupo de individuos afectados por una enfermedad, que luego se compara con otro 
grupo de individuos no afectados que tienen variables de confusión conocidas. A menudo se emplean cuestionarios 
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carcinógenos y metales pesados67capítulo
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para valorar exposiciones previas. Este método también es bueno para analizar afectaciones de baja incidencia por‑
que se conoce el punto final. Sin embargo, los estudios de casos y controles se basan en valoraciones de exposiciones 
previas que a menudo no son confiables y pueden ser objeto de distorsiones. Los estudios prospectivos de cohorte 
cuantifican las exposiciones en un gran grupo de personas y siguen a ese grupo durante un tiempo largo para medir 
las afectaciones a la salud. Estos protocolos son buenos para establecer causalidades; empero, son en extremo costo‑
sos, sobre todo cuando se miden afectaciones de muy baja incidencia porque se requiere una gran población de 
estudio para que la observación de enfermedades tenga relevancia estadística. Una investigación clave en humanos 
usada en el desarrollo de fármacos es el estudio clínico aleatorizado (capítulo 1). Dichos protocolos no pueden utili‑
zarse para cuantificar en forma directa los efectos de tóxicos ambientales (por razones éticas obvias), pero se pueden 
emplear para determinar la efectividad de una medida de intervención para reducir la exposición a tóxicos y la en ‑ 
fermedad.
ENFOQUES TOXICOLÓGICOS PARA LA VALORACIÓN DEL RIESGO
Los toxicólogos utilizan sistemas de modelo, incluidos los animales experimentales, para analizar la 
toxicidad de productos químicos y predecir su efecto en humanos. No siempre queda establecida la rele‑
vancia de estos sistemas de modelo para la salud humana. Los toxicólogos prueban también productos 
químicos en el extremo superior de la curva dosis-respuesta con el fin de observar suficientes incidencias 
de una afectación y lograr relevancia estadística. En consecuencia, muchas veces hay incertidumbre 
acerca de los efectos de dosis muy bajas de productos químicos. Para determinar la aplicabilidad de los 
estudios basados en modelos, los toxicólogos estudian los mecanismos relacionados con los efectos tóxi‑
cos de los productos químicos.
Para predecir los efectos tóxicos de los productos químicos ambientales, los toxicólogos realizan estudios subcróni‑
cos (tres meses de tratamiento para roedores) y crónicos (dos años para roedores) en al menos dos diferentes modelos 
animales. Los experimentos subcrónicos proporcionan un modelo para exposiciones laborales, en tanto que los expe‑
rimentos crónicos se utilizan para producir exposiciones de por vida a productos químicos en los alimentos o el 
ambiente. Las dosis se eligen con el objetivo de obtener una concentración que no tenga un efecto significativo, una 
concentración que produzca una toxicidad estadísticamente significativa en el extremo inferior de la curva dosis-
respuesta y una o más concentraciones que tengan grado moderado a elevado de toxicidad. En la figura 67-1 se 
Figura 67-1 LOAEL y NOAEL. La curva teórica dosis-respuesta de un estudio animal demuestra que el grado de efecto 
secundario no observado (NOAEL) y el grado mínimo de efecto secundario observado (LOAEL). Por debajo del NOAEL existe 
una gran incertidumbre acerca de la curva de respuesta. Podría continuar de manera lineal para llegar a la dosis umbral (T) 
en la que no habría efectos dañinos del tóxico, o puede tener un número de posibles puntos de inflexión. Cada una de esas 
curvas podría reflejar efectos muy diferentesen poblaciones humanas. 
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muestra una curva teórica dosis-respuesta para un estudio animal. Un protocolo de este tipo provee dos números que 
determinan el riesgo de un producto químico. El grado de efecto secundario no observado (NOAEL, no observed 
adverse effect level) es la dosis más utilizada que no produce un aumento estadísticamente significativo de efectos 
negativos en la salud. El grado mínimo de efecto secundario observado (LOAEL, lowest observed adverse effect 
level) es la dosis más baja que produce un aumento estadísticamente significativo de toxicidad. El NOAEL se divide 
entre 10 por cada fuente de incertidumbre para determinar una dosis de referencia (RfD), que se emplea por lo gene‑
ral como punto de referencia para determinar regulaciones sobre exposiciones humanas a los productos químicos. 
Los modificadores usados para determinar la RfD se basan en las incertidumbres entre la exposición experimental y 
la humana. Los modificadores más comunes se emplean para la variabilidad entre especies (humana a animal) y la 
variabilidad interindividual (humano a humano), en cuyo caso RfD = NOAEL/100. Cuando no se dispone de un 
NOAEL, se puede usar un LOAEL, en cuyo caso se aplica otro factor de incertidumbre de 10. El uso de factores de 
10 en el denominador para determinar la RfD es una aplicación del “principio de precaución”, que intenta limitar la 
exposición humana asumiendo el peor caso para cada variable desconocida. Con frecuencia, los estudios animales se 
diseñan para lograr relevancia estadística con aumento de 10% de un efecto. Como resultado, existe una considerable 
incertidumbre sobre lo que ocurre abajo de ese punto, como se demuestra en la figura 67-1. Por lo regular, los toxi‑
cólogos asumen que hay una dosis umbral, abajo de la cual no hay toxicidad. Sin embargo, muchos carcinógenos y 
otros tóxicos con blancos moleculares específicos (p. ej., plomo) no poseen un umbral. En condiciones ideales se 
deben efectuar estudios mecanicistas para predecir qué curva dosis‑respuesta es la que más se ajusta a un producto 
químico específico.
Los toxicólogos realizan diversos estudios mecanicistas para entender la forma en que puede causar toxicidad un 
producto químico. Con frecuencia se emplea un modelo por computadora que utiliza una estructura tridimensional 
del compuesto para determinar relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR, quantitative structure-activity 
relationship), tanto para fármacos como para compuestos químicos ambientales. Los enfoques de QSAR pueden 
determinar qué compuestos químicos tienden a ocasionar toxicidades o unirse a blancos moleculares específicos. Se 
emplean enfoques celulares basados en procariotas y eucariotas para determinar si un compuesto daña al DNA o 
causa citotoxicidad. El daño al DNA y la mutagénesis resultante suelen determinarse con la prueba de Ames. Esta 
prueba utiliza cepas de Salmonella typhimurium con mutaciones específicas en el gen necesario para sintetizar la 
histidina. Las cepas se tratan con compuestos químicos en presencia o ausencia de un sistema activador metabólico, 
casi siempre el sobrenadante de hígado de rata homogeneizado. Si un compuesto es un mutágeno en la prueba de 
Ames, revierte la mutación en el operón de histidina y permite que la bacteria forme colonias en placas con histidina 
limitada. Las micromatrices multigénicas (chips génicos) valoran la expresión génica en células o tejidos de animales 
tratados con un tóxico y proveen una herramienta muy útil para identificar blancos moleculares y vías alteradas por 
exposiciones tóxicas. La susceptibilidad de ratones modificados de forma genética a un tóxico puede ayudar a deter‑
minar si los genes alterados intervienen en la activación metabólica y la destoxificación de un tóxico particular.
CARCINÓGENOS Y QUIMIOPREVENCIÓN
CARCINOGÉNESIS
La International Agency for Research on Cancer (IARC) clasifica los compuestos en grupos con base en 
valoraciones de riesgo que usan datos de humanos, animales y mecanismos. Los compuestos químicos 
en el grupo 1 son carcinógenos humanos conocidos; el grupo 2A incluye productos químicos que proba‑
blemente son carcinógenos en humanos; los productos químicos del grupo 2B tal vez sean carcinógenos 
en humanos; los productos químicos del grupo 3 carecen de datos para sugerir alguna intervención en 
carcinogénesis, y el grupo 4 contiene a aquéllos con datos que indican que no es probable que sean carci‑
nógenos. El cuadro 67-1 presenta información de algunos carcinógenos del grupo 1.
La transformación de una célula normal a una tumoral es un proceso de múltiples etapas y hay productos 
químicos exógenos que pueden actuar en una o más de esas etapas (figura 67-2). Un modelo típico de 
carcinogénesis química es el inicio de una neoplasia seguida por la promoción del tumor. Un iniciador 
de tumor causa mutaciones genéticas que aumentan la capacidad de las células para proliferar y evitar la 
apoptosis. Un promotor de tumor no modifica en forma directa los genes, sino que cambia las vías de 
señalización y o el medio extracelular para hacer que proliferen las células iniciadas. Aunque este modelo 
es una simplificación, demuestra los tipos de cambios que deben ocurrir para que una célula normal evo‑
lucione a la tumorigénesis.
Los carcinógenos químicos provocan cáncer por medio de mecanismos genotóxicos y no genotóxicos (figura 
67-2). Los carcinógenos genotóxicos inducen la formación de tumores mediante daños al DNA. Por lo regular, los 
carcinógenos genotóxicos llegan a un tejido blanco y se convierten por metabolismo a un reactivo intermedio. Este 
último puede causar un daño directo al DNA mediante una reacción covalente para formar un aducto de DNA. Por 
otra parte, puede infligir daño en forma indirecta al DNA a través de la formación de una especie de oxígeno reactivo 
(ROS, reactive oxygen species), que puede oxidar al DNA o formar productos de lipoperoxidación que reaccionan 
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Cuadro 67-1
Ejemplos de carcinógenos importantes.a
CLASE DE 
CARCINÓGENO EJEMPLO FUENTE MECANISMO
Genotóxicos
Nitrosaminas Nitrosaminocetona 
derivada de nicotina 
(NNK)
Productos del tabaco Activación metabólica para 
formar aductos de DNA.
Hidrocarburos 
aromáticos 
policíclicos
Benzo[a]pireno Consumo de combustible 
fósil, humo de tabaco, 
comidas al carbón
Activación metabólica para 
formar aductos de DNA o 
ROS.
Aminas aromáticas 2-aminonaftaleno Colorantes Activación metabólica para 
formar aductos de DNA.
Toxinas micóticas Aflatoxina B1 Maíz, cacahuates y otros 
alimentos
Activación metabólica para 
formar aductos de DNA.
No genotóxicos
Tóxicos hepáticos Etanol Bebidas, ambiente Toxicidad y proliferación 
compensatoria; agotamiento 
de GSH.
Ésteres forbólicos Acetato de forbol 
tetradecanoílo
Horticultura; producción de 
hule y gasolina
Activación de isoformas de 
PKC.
Estrógenos Dietilestilbestrol Fármacos, ambiente Activación de señalización de 
receptores de estrógeno.
Metales Arsénico Ambiente, ocupación Inhibición de la reparación de 
DNA; activación de vías 
de transducción de señales.
Irritantes Asbesto Ambiente, ocupación Estimulación de inflamación; 
formación de ROS.
Dioxinas TCDD Incineración de basura, 
herbicidas, blanqueado de 
pulpa de papel
Activación del receptor de 
hidrocarburo arílico (Ah).
TCDD, 2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-dioxina; ROS, especie de oxígeno reactivo; GSH, glutatión; PKC, proteína cinasa C.
a Los compuestos en este cuadro se clasifican como carcinógenos de grupo 1 según la International Agency for Research on Cancer 
(IARC), con excepción de los ésteres forbólicos que no se han estudiado.
con el DNA. Si antes de la replicación del DNA no se repara el daño causadopor un carcinógeno genotóxico, se 
puede producir una mutación. Si ésta ocurre en un gen supresor de tumor clave, o en un protooncogén, le confiere 
ventajas de proliferación o supervivencia. Por otra parte, si la mutación tiene lugar en un gen de reparación de DNA, 
la mutación incrementa la probabilidad de que ocurran otras mutaciones. Los carcinógenos genotóxicos son inicia‑
dores de tumores.
El benzo[a]pireno, un carcinógeno clave en el humo del tabaco, es un ejemplo de un carcinógeno genotóxico que 
forma aductos directos de DNA y especies de oxígeno reactivo. El benzo[a]pireno se oxida por acción de los CYP a 
7,8‑dihidrodiol, que representa un carcinógeno proximal (un metabolito más carcinogénico). Este metabolito puede 
sufrir una segunda oxidación causada por un CYP para formar un epóxido de diol, que reacciona fácilmente con el 
DNA, o puede experimentar oxidación mediante reductasas aldo‑ceto para formar un catecol, que pasa por un ciclo 
rédox para formar una especie de oxígeno reactivo.
Los carcinógenos no genotóxicos elevan la incidencia de cáncer sin dañar al DNA. Muchos carcinógenos no geno‑
tóxicos se unen a receptores que estimulan la proliferación u otros efectos promotores de tumores, como la invasión 
de tejidos o la angiogénesis. Por ejemplo, los ésteres de forbol imitan al diacilglicerol y activan las isoformas de 
PKC. Esto a su vez simula las vías de cinasa de MAP y lleva a la proliferación, invasividad y angiogénesis (capítu ‑ 
lo 3). En casi todas las células normales, la activación prolongada de esta vía estimula la apoptosis, pero las células 
con mecanismos apoptósicos defectuosos debido a mutaciones previas son resistentes a este efecto. Los carcinógenos 
estrogénicos activan al receptor α de estrógeno (ERα) y estimulan la proliferación y la invasividad de las células que 
responden a estrógeno. La inflamación crónica es otro mecanismo de carcinogénesis no genotóxica. Las citocinas 
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inflamatorias estimulan la señalización de PKC y dan lugar a la proliferación, invasividad y angiogénesis. Los irri‑
tantes como el asbesto son ejemplos de carcinógenos que actúan a través de la inflamación. La exposición crónica a 
compuestos químicos hepatotóxicos (o a enfermedades crónicas del hígado) también causa carcinogénesis no geno‑
tóxica al estimular una proliferación compensatoria para reparar el daño hepático. Este proceso de daño y reparación 
aumenta la probabilidad de que el daño al DNA se convierta en una mutación, cause inflamación crónica y favorezca 
la selección de células que proliferen más rápido o sean menos sensibles a la apoptosis.
El inicio de un tumor también puede ocurrir por medio de mecanismos no genotóxicos. Por ejemplo, algunos metales 
pesados no reaccionan de forma directa con el DNA, pero interfieren con las proteínas vinculadas con la síntesis y 
reparación de DNA, lo cual incrementa la probabilidad de que se origine un error durante la replicación. Los carci‑
nógenos no genotóxicos también pueden inducir cambios hereditarios a la expresión genética tras alterar el estado de 
metilación de las citocinas en las islas 5¢‑CpG‑3 de los promotores génicos, actuando así como iniciadores de tumo‑
res. La metilación puede silenciar a los genes supresores de tumores, mientras que la desmetilación de protoonco‑
genes puede aumentar su expresión.
QUIMIOPREVENCIÓN
Los fármacos que interfieren con el proceso carcinogénico para prevenir el cáncer antes de que se diag‑
nostique se denominan quimiopreventivos. Las medidas de quimioprevención se basan a menudo en 
estudios epidemiológicos de nutrición, en los que hay muchos ejemplos de claros efectos protectores de 
alimentos y bebidas basados en plantas sobre la incidencia de varios tipos de cáncer. Se hallan en curso 
estudios clínicos con un buen número de compuestos para la prevención del cáncer (cuadro 67-2). En la 
actualidad no hay fármacos aprobados para la prevención de carcinogénesis ambiental, pero sí para evitar 
la carcinogénesis debida a estrógenos endógenos (tamoxifeno y raloxifeno) y virus (vacunas contra hepa‑
titis B y virus del papiloma humano).
Los fármacos quimiopreventivos interfieren con los procesos de inicio y promoción (figura 67-2). Un mecanismo de 
antiinicio es la prevención de la activación de carcinógenos. Los isotiocianatos y compuestos similares inhiben a los 
CYP que participan en la activación de muchos carcinógenos y también aumentan la expresión de genes controlados 
por el elemento de respuesta antioxidante (ARE, antioxidant response element). El grupo que responde a ARE 
incluye la cadena ligera de sintasa de γ‑glutamilcisteína (el gen causante del paso determinante de la velocidad en la 
síntesis de GSH) y la quinona reductasa (NQO1). Se anticipa que el aumento de la expresión de los genes regulados 
por ARE aumenta la destoxificación de los carcinógenos proximales. Los isotiocianatos también estimulan la apop‑
tosis de células deficientes en p53 mediante la formación de aductos citotóxicos de DNA. Los compuestos que actúan 
como antioxidantes pueden proporcionar protección porque muchos carcinógenos trabajan mediante la generación 
de ROS. Algunos compuestos en forma simultánea previenen la activación de carcinógenos y actúan como antioxi‑
dantes. Por ejemplo, los flavonoides y otros polifenoles que se encuentran en una amplia variedad de plantas son 
potentes antioxidantes que inhiben los CYP e inducen la expresión de los genes regulados por ARE. La clorofila y 
otros compuestos pueden proteger contra carcinógenos al unirse o reaccionar con ellos o con otros metabolitos e 
impedir su llegada a su blanco molecular.
La inflamación es un blanco potencial para la quimioprevención mediante la interferencia con la promoción. El 
inhibidor de COX-2 celecoxib ha demostrado eficacia en reducir el riesgo de cáncer colorrectal. Sin embargo, este 
Exposición
al carcinógeno
(genotóxica)
Absorción
Activación
metabólica
Destoxificación
metabólica
Muerte
celular
Formación de
aductos de DNA Mutaciones
Reparación de DNA
Expansión
clonal
Angiogénesis
e invasión Metástasis
Inicio Promoción
Figura 67-2 Carcinogénesis: inicio y promoción. Hay muchos pasos que ocurren entre la exposición a un carcinógeno y 
el desarrollo de cáncer. Los procesos en rojo llevan al desarrollo de cáncer, mientras que los verdes reducen el riesgo. Los 
carcinógenos no genotóxicos actúan al promover los pasos que llevan hacia el cáncer o inhibir el proceso protector. Un com-
puesto quimiopreventivo actúa al suprimir los pasos que llevan al desarrollo del cáncer o aumentar los procesos protectores.
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SECCIÓN
 IX
beneficio fue anulado por un riesgo aumentado de muerte debida a episodios cardiovasculares, lo cual obligó a la 
interrupción temprana del estudio. Los estudios que analizan el tratamiento a largo plazo con ácido acetilsalicílico en 
busca de beneficios cardiovasculares encontraron que este fármaco también reduce la incidencia de adenomas co - 
lorrectales. Compuestos naturales, como el tocoferol α, pueden ejercer asimismo quimioprevención al reducir la 
inflamación.
Un enfoque exitoso para la quimioprevención es la modificación de la señalización de receptores nucleares. Datos pre - 
liminares prometedores sugirieron que los retinoides podrían ser benéficos para prevenir cáncer de pulmón y otros 
tipos de cáncer. Los moduladores selectivos de receptores de estrógeno, tamoxifeno y raloxifeno, reducen la inciden‑
cia de cáncer mamario en mujeres con alto riesgo y están aprobados para la quimioprevención en estas pacientes.
AFLATOXINA B1. Se encuentran en desarrollo fármacos promisorios como quimiopreventivos de hepatocarcinogé‑
nesis mediada por aflatoxina B1. Las aflatoxinas son producidas por el Aspergillus flavus, un hongo que es contaminan ‑ 
te común de alimentos, en especial maíz, cacahuates, semilla de algodón y nueces de árboles. A. flavus es abundante 
en regiones con climas cálidos y húmedos.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. La aflatoxina B1 se absorbe con facilidad desde el tubo digestivo y se 
distribuye de modo inicial al hígado, en donde se sujeta a un extenso metabolismo de primer paso. La aflatoxina B1 
se metaboliza por acción de los CYP, incluidos 1A2 y 3A4, para producir ya sea un 8,9-epóxido o productos hidroxi‑
lados en la posición 9 (aflatoxina M1) o la posición 3 (aflatoxina Q1; figura 67-3). Los productos de hidroxilación son 
menos susceptibles a la epoxidación y constituyen por tanto productos de destoxificación. El 8,9-epóxido es su - 
mamente reactivo para el DNA y es el reactivo intermedio causante de la carcinogénesis por aflatoxina. El 8,9-epóxido 
tiene corta vida y sufre una destoxificación mediante hidrólisis no enzimática o conjugación con GSH. La aflatoxina 
M1 entra a la circulación y se excreta en la orina y la leche. Los metabolitos de la aflatoxina hidroxilada también están 
sujetos a varias vías metabólicas adicionales de fases 1 y 2 antes de su excreción en la orina o la bilis.
Toxicidad. La aflatoxina B1 se dirige en particular al hígado, aunque también es tóxica para el tubo digestivo y el 
sistema hematológico. Las exposiciones a dosis altas producen necrosis hepática aguda que lleva a la ictericia y, en 
muchos casos, la muerte. La toxicidad aguda por aflatoxina es relativamente rara en humanos y requiere el consumo 
de cantidades que se cuentan en miligramos de aflatoxina por día durante múltiples semanas. La exposición crónica 
a aflatoxinas produce cirrosis hepática e inmunodepresión.
Carcinogenicidad. Con base en el aumento de la incidencia de carcinoma hepatocelular en humanos expuestos a la 
aflatoxina, y también con el apoyo de datos en animales, la IARC ha clasificado la aflatoxina B1 y varias otras afla‑
toxinas naturales como carcinógenos humanos conocidos (grupo 1). La exposición a la aflatoxina y al virus de la 
hepatitis B experimenta sinergia para causar carcinoma hepatocelular. Por separado, la exposición a la aflatoxina o al 
virus de la hepatitis B eleva el riesgo de carcinoma hepatocelular por un factor de 3.4 o 7.3, respectivamente; los que 
se exponen a ambos tienen un riesgo de cáncer aumentado 59 veces en comparación con los individuos no expuestos. 
La aflatoxina forma sobre todo aductos de DNA en los residuos de desoxiguanosina y reacciona en la posición N1 o 
O O
Aductos
de albúmina
Albúmina
Conjugados
N-acetilcisteína
Aductos de DNA
Conjugados
GSH (détox)
Metabolitos
hidroxilados (détox)
Aflatoxina B1
en hígado
Epóxido
de aflatoxina B1
O
O
O
O
CH3
OO
H
H
CYP
1A2, 3A4
CYP
1A2, 3A4
GST
Absorción
A. flavus
en comida
Cloro�lina
Prevención
primaria
Oltipraz,
GTP, ITC
O
O
CH3
OO
O
GSH
DNA
Figura 67-3 Metabolismo y acciones de la aflatoxina B1. Tras la ingestión y absorción de comida que contiene A. flavus, 
la aflatoxina B1 se activa por los CYP hacia su forma 8,9-epóxido, que puede destoxificarse por acción de las glutatión 
S-transferasas (GST) o la hidratación espontánea. Por otro lado, puede reaccionar con macromoléculas celulares como el 
DNA y proteínas, y causar toxicidad y cáncer. El oltipraz, los polifenoles del té verde (GTP) y los isotiocianatos (ITC) dismi-
nuyen la carcinogénesis por aflatoxina al inhibir a los CYP que intervienen en la activación de ésta y aumentar la síntesis 
de GSH y GST que producen la destoxificación.
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la N7. El aducto de N7‑guanina no se empareja con la adenina y conduce a transversiones G → T. La exposición 
humana a la aflatoxina se vincula con carcinomas hepatocelulares que portan una mutación AGG o AGT en el co - 
dón 249 del gen supresor de tumor p53, de tal manera que una arginina se reemplaza por una cisteína.
Aún no se entiende bien la interacción entre la aflatoxina y la hepatitis B que produce una mayor incidencia del 
carcinoma hepatocelular. La hepatitis B influye sobre el metabolismo de la aflatoxina B1 mediante un aumento de la 
expresión de los CYP, incluido el 3A4, y una disminución de la actividad de la glutatión S-transferasa. Además, 
la proliferación hepatocelular para reparar el daño infligido por la infección de hepatitis B incrementa la probabili - 
dad de que los aductos de DNA inducidos por aflatoxina causen mutaciones. Los efectos hepatotóxicos y de promo‑
ción de tumores de la hepatitis B también pueden proporcionar un ambiente más favorable para la promoción e 
invasión de células iniciadas.
Quimioprevención del carcinoma hepatocelular inducido por aflatoxina. Al inhibir la actividad de los CYP o aumentar la 
conjugación de glutatión se reduce la concentración intracelular del 8,9-epóxido y así se evita la formación de aduc‑
tos de DNA. El oltipraz es un fármaco que se ha probado comomodificador del metabolismo de la aflatoxina. Este 
compuesto, un fármaco antiesquistosómico, es un poderoso inhibidor de los CYP e induce genes regulados por los 
ARE. El oltipraz aumenta la excreción de N-acetilcisteína de la aflatoxina, lo que indica una mejor conjugación del 
glutatión del epóxido. A 500 mg/sem, el oltipraz redujo las concentraciones de aflatoxina M1, lo cual es consistente 
con la inhibición de la actividad de los CYP.
También se han usado los polifenoles del té verde para modificar el metabolismo de aflatoxinas en poblaciones huma‑
nas expuestas. Los individuos que reciben una dosis diaria de 500 o 1 000 mg (equivalente a 1 o 2 L de té verde) 
demostraron una pequeña disminución de la formación de aductos de aflatoxina-albúmina y un gran incremento de 
la excreción de N-acetilcisteína de aflatoxina, consistente con un efecto protector.
El uso de “moléculas interceptoras” es otro enfoque empleado para la quimioprevención de hepatocarcinogénesis de 
aflatoxina. La clorofilina, una mezcla de venta sin receta de sales hidrosolubles de clorofila, también se une con 
fuerza a la aflatoxina en el tubo digestivo y forma un complejo que no se absorbe. In vitro, la clorofilina inhibe la 
actividad de los CYP y actúa como antioxidante. En un estudio de fase 2, la administración de 100 mg de clorofilina 
con cada alimento redujo > 50% las concentraciones en orina del aducto N7-guanina de aflatoxina. Debido a la gran 
interacción de la hepatitis B y la aflatoxina en la carcinogénesis, la vacuna de hepatitis B reduce la sensibilidad de las 
personas a la inducción de cáncer por aflatoxina. La prevención básica de exposición a aflatoxina mediante la selec‑
ción manual o fluorescente de cultivos para eliminar los que presentan contaminación micótica también puede redu‑
cir la exposición humana. Una medida preventiva básica más efectiva en costos es mejorar el almacenamiento de 
alimentos para limitar la dispersión de A. flavus, lo que requiere un ambiente tibio y húmedo.
METALES
El arsénico, el plomo y el mercurio son las tres sustancias de mayor interés, debido a su toxicidad y la 
probabilidad de exposición humana que se describe en la Comprehensive Environmental Response, Com-
pensation and Liability Act (CERCLA, también conocida como Superfund).
Muchos de los metales tóxicos en el ambiente son también carcinógenos (cuadro 67-3). Además, varios metales 
esenciales son asimismo tóxicos en caso de sobredosis. El cobre, y en particular el hierro, se relacionan con toxici‑
dades, que afectan sobre todo al hígado mediante la generación de ROS.
El oro, que no aparece en el cuadro 67-3, tiene sus propios usos y toxicidades. Entre los metales pesados, quizá sólo 
el oro es adictivo: el oro se ha usado durante siglos para el alivio del prurito en la palma de la mano, y muchos no 
acumulan la cantidad suficiente para sentir alivio.
PLOMO. La exposición crónica de poblaciones a concentraciones incluso muy bajas de plomo (Pb) tiene 
efectos perjudiciales mayores que sólo apenas ahora han empezado a comprenderse.
Exposición. Hasta fines del siglo xx, la probabilidad de exponerse al plomo era alta. En Estados Unidos se prohibió 
en 1978 la pintura con plomo que se destinaba a uso doméstico, en tanto que el empleo del plomo tetraetilo en la 
gasolina se eliminó en 1996. A pesar de estas prohibiciones, la utilización previa de carbonato y óxido de plomo en 
la pintura y el plomo tetraetilo son todavía las fuentes principales de exposición al plomo. Este metal no es degrada‑
ble y permanece en el ambiente en el polvo, el suelo y la pintura de las casas antiguas. Muchas veces, los niños más 
pequeños se exponen al plomo al mordisquear pedacitos de pintura de sabor dulce o al ingerir polvo y tierra dentro 
de casas antiguas o en sus proximidades. El remozamiento o la demolición de edificios viejos pueden propiciar una 
sustancial exposición al plomo. La eliminación del plomo de la gasolina hizo que las concentraciones del metal en la 
contaminación del aire descendieran > 90% entre 1982 y 2002. Las comidas y las bebidas ácidas disuelven el Pb de 
sus recipientes que incluyen Pb en su esmalte o soldadura. Se ha encontrado que la exposición al Pb también proviene 
de otras fuentes, como juguetes de plomo, medicinas tradicionales no occidentales, cosméticos, balas incrustadas, 
pigmentos de pinturas artísticas, cenizas y emanaciones de madera pintada, desechos de los joyeros, fabricación 
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SECCIÓN
 IX
doméstica de baterías y tipos de imprenta de plomo. Los CDC recomiendan la detección de niños a los seis meses de 
edad y el uso de una enérgica eliminación de plomo en niños con concentraciones en sangre > 10 mg/100 ml.
Química y modo de acción. El plomo divalente es la principal forma ambiental; los compuestos inorgánicos te ‑ 
tra valentes de Pb no se encuentran en forma natural. Los complejos organoplúmbicos ocurren en especial con Pb 
tetravalente e incluyen el aditivo de gasolina plomo tetraetilo. La toxicidad del Pb se genera por su semejanza 
molecu lar con otros metales divalentes, sobre todo cinc y calcio. Debido a su tamaño y afinidad electrónica, el Pb 
altera la estructura proteica y puede activar o inhibir en forma inapropiada la función proteica.
Absorción, distribución y excreción. La exposición al Pb ocurre por medio de ingestión o inhalación. Los niños 
absorben un porcentaje mucho más alto del Pb ingerido (~ 40% en promedio) que los adultos (< 20%). La absorción 
del Pb ingerido aumenta en grado notable al ayunar. Las deficiencias dietéticas de calcio o hierro acentúan la absor‑
ción de Pb, lo que sugiere que el Pb se absorbe por medio de transportadores metálicos divalentes. La absorción del 
Pb inhalado suele ser mucho más eficiente (~ 90%). El plomo tetraetilo se absorbe con facilidad a través de la piel; 
la exposición transdérmica no es una vía de exposición para el Pb inorgánico.
Del Pb sanguíneo, cerca de 99% se une a la hemoglobina. El Pb se distribuye de modo inicial en los tejidos blandos, 
en particular en el epitelio tubular del riñón y el hígado. Al final, el Pb se redistribuye y se deposita en huesos, dientes 
y cabello. Cerca de 95% de la carga corporal adulta de Pb se encuentra en huesos. Los huesos en crecimiento acu-
mulan altas concentraciones de Pb y pueden formar líneas de Pb visibles en las radiografías. El Pb óseo se reabsorbe 
con mucha lentitud hacia la corriente sanguínea. El Pb se acumula en pequeñas cantidades en el cerebro. También 
cruza con facilidad la placenta. El Pb se excreta en la orina y su concentración en ella es directamente proporcional 
a su concentración en plasma. El Pb se elimina en la leche y el sudor y se deposita en cabello y uñas. La t1/2 del Pb en 
suero es de uno a dos meses y su concentración estable se adquiere en ~ 6 meses. El Pb acumulado en huesos tiene 
una t1/2 calculada de 20 a 30 años.
Efectos en la salud. Los sistemas hematológico, cardiovascular y renal son los más sensibles.
Efectos neurotóxicos. Las mayores preocupaciones con la exposición de Pb de bajo grado son los retrasos cognitivos 
y los cambios conductuales en niños. El Pb interfiere en la poda sináptica, la migración neuronal y las interacciones 
entre neuronas y células gliales. En conjunto, estas alteraciones en el desarrollo cerebral producen una disminución 
Cuadro 67-3
Metales tóxicos con frecuente exposición ambiental u ocupacional.a
METAL
PRIORIDAD 
CERCLA
FUENTE COMÚN 
DE EXPOSICIÓN
SISTEMAS ORGÁNICOS 
MÁS SENSIBLES A LA 
TOXICIDAD
CLASIFICACIÓN DE LA IARC DEL 
CARCINÓGENO
As 1 Agua de consumo CV, piel, otros diversos Grupo 1, carcinógeno para humanos: 
hígado, vejiga, pulmón.
Pb 2 Pintura, suelo SNC, sangre, CV, renal Grupo 2A, probablemente 
carcinógeno.
Hg 3 Aire, alimentos SNC, renal Grupo 2B, posiblemente 
carcinógeno (MeHg+); grupo 3, 
no clasificable (Hg0, Hg2+).
Cd 7 Ocupacional, alimentos, 
tabaquismo
Renal, respiratorio
Grupo 1, carcinógeno para 
humanos: pulmón.Cr6+ 18 OcupacionalRespiratorio
Be 42 Ocupacional, agua Respiratorio
Co 49 Ocupacional, 
alimentos, agua
Respiratorio, CV Grupo 2B, posiblemente 
carcinógeno.
Ni 53 Ocupacional Respiratorio, piel 
(alergia)
Grupo 1, carcinógeno (compuestos 
solubles de Ni); grupo 2B, 
posiblemente carcinógeno (Ni 
metálico): pulmón.
CERCLA, Comprehensive Environmental Response, Compensation and Liability Act.
aLa institución que registra las sustancias tóxicas y enfermedades (ATSDR, Agency for Toxic Substances and Disease Registry) 
tiene monografías detalladas y resúmenes para cada uno de estos compuestos y están disponibles en http://www.atsdr.cdc.gov. 
La International Agency for Research on Cancer (IARC) también tiene monografías disponibles en http://monographs.iarc.fr.
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del IQ, bajos resultados en exámenes y problemas conductuales como la distracción, la impulsividad, periodos de 
atención cortos e incapacidad de seguir incluso secuencias sencillas de instrucciones. Debido a que diferentes áreas 
del cerebro maduran a diferentes plazos, los cambios neuroconductuales varían entre niños, según sea el momento de 
la exposición al Pb. Los niños con muy altas concentraciones de Pb (> 70 mg/100 ml ) se hallan en riesgo de sufrir 
encefalopatía. Los síntomas de la encefalopatía inducida por Pb incluyen letargia, vómito, irritabilidad, anorexia y 
vértigo, que pueden progresar a ataxia, delirio y al final coma y muerte. Las tasas de mortalidad para la encefalopatía 
inducida por Pb son de ~ 25% y la mayoría de los sobrevivientes desarrolla secuelas a largo plazo como convulsiones 
y déficit cognitivos graves.
La encefalopatía en adultos requiere concentraciones de Pb en sangre > 100 mg/100 ml. Los síntomas son similares 
a los observados en los niños. El Pb induce degeneración de motoneuronas, casi siempre sin afectar neuronas senso ‑ 
riales. Los estudios en adultos mayores han demostrado nexos entre la exposición al Pb y un peor desempeño en 
pruebas de función cognitiva. Los efectos del Pb en el desarrollo neuronal son en esencia producto de la inhibición de 
transportadores y conductos de Ca2+ y alteración de las actividades de las proteínas que responden al Ca2+, incluidas 
la PKC y la calmodulina. Estas acciones limitan la activación normal de neuronas y dan lugar a la liberación de Ca2+ 
y la producción inapropiada o liberación de neurotransmisores. A concentraciones altas, el Pb provoca la alteración 
de membranas, incluida la barrera hematoencefálica, con aumento de su permeabilidad a los iones. Este efecto es el 
probable causante de la encefalopatía.
Efectos cardiovasculares y renales. La presión arterial elevada es un efecto duradero de la exposición al Pb. También se 
vincula con un mayor riesgo de muerte debido a enfermedad cardiovascular y cerebrovascular. En el riñón, incluso 
la exposición menor al Pb (concentraciones en sangre < 10 mg/100 ml ) reduce la filtración glomerular. Concentraciones 
más altas (> 30 mg/100 ml) causan proteinuria y transporte defectuoso, mientras que concentraciones muy altas 
(> 50 mg/100 ml) provocan daño físico permanente, incluidas nefropatía tubular proximal y glomeruloesclerosis. Se 
cree que los efectos cardiovasculares del Pb implican la producción de ROS a través de un mecanismo desconocido. 
El Pb también forma cuerpos de inclusión con varias proteínas, entre ellas la metalotioneína, en el riñón. En esencia, 
la formación de estos cuerpos quela al Pb y parece ser protectora.
Efectos hematológicos. La intoxicación crónica con Pb se vincula con anemia microcítica hipocrómica, que se observa 
con más frecuencia en niños y es morfológicamente similar a la anemia ferropénica. Se cree que la anemia es efecto 
de una disminución de la vida de los eritrocitos y la inhibición de varias enzimas que intervienen en la síntesis del 
hem, lo cual se observa a muy bajas concentraciones de Pb (figuras 67-4 y 67-5). El Pb también ocasiona inmunode‑
presión y aumento de inflamación, sobre todo a través de cambios de señalización en los linfocitos T cooperadores y 
los macrófagos.
Efectos gastrointestinales. El Pb afecta a los músculos lisos del intestino y produce síntomas intestinales que son un 
signo temprano de gran exposición al metal. El síndrome abdominal empieza a menudo con un sabor metálico persis‑
tente, una leve anorexia, molestias musculares, malestar general, cefalea y estreñimiento (o, de manera ocasional, 
diarrea). A medida que progresa la intoxicación, los síntomas empeoran e incluyen espasmos y dolor (cólico plúm‑
beo). El gluconato de calcio intravenoso puede aliviar este dolor.
Carcinogénesis. La IARC elevó en fecha reciente el Pb a la categoría de “probable carcinógeno en humanos” (grupo 
2A). Los estudios epidemiológicos han demostrado nexos entre la exposición al Pb y cánceres de pulmón, cerebro, 
riñón y estómago. Los roedores expuestos a Pb desarrollan tumores renales y algunas ratas gliomas. El Pb no es 
mutagénico, pero eleva las incidencias clastogénicas. La carcinogénesis por Pb puede originarse en la inhibición de 
proteínas de unión al DNA tipo dedo de cinc, incluidas las que intervienen en la reparación y síntesis de DNA. El Pb 
es un buen ejemplo de carcinógeno no genotóxico.
Tratamiento. La respuesta más importante al envenenamiento por Pb es la eliminación de la fuente de exposición. Se 
deben tomar medidas de apoyo para aliviar los síntomas. El tratamiento de quelación es imprescindible para niños y 
adultos con altas concentraciones de Pb en sangre (> 45 mg/100 ml y > 70 mg/100 ml, respectivamente) o sínto ‑ 
mas agudos de envenenamiento por Pb. Aunque el tratamiento de quelación es efectivo para disminuir las cifras de 
Pb en sangre y aliviar los síntomas inmediatos, no reduce los efectos crónicos del Pb más allá del beneficio de la mera 
disminución.
MERCURIO. El mercurio (Hg) se ha usado de manera industrial desde la antigua Grecia debido a su 
capacidad para amalgamarse con otros metales. También se ha empleado como fármaco durante siglos. 
Su utilización en el tratamiento de la sífilis inspiró la observación de Paracelso “la dosis hace al veneno”, 
uno de los conceptos centrales de la toxicología, y dio también origen a la expresión de advertencia “Una 
noche con Venus, un año con Mercurio”. La frase “loco como un sombrerero” surgió de la exposición de 
los sombrereros al vapor del Hg metálico durante la producción del fieltro para los sombreros, en la que 
se usa nitrato de mercurio.
Exposición. El vapor de Hg se libera en forma natural a la atmósfera a través de la actividad volcánica y las emana‑
ciones gaseosas provenientes de suelos. El Hg también entra a la atmósfera a partir de actividades humanas como el 
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PLOMO SÉRICO (µg/100 ml)
150
100
50
40
30
20
10
1
Niños
muerte
encefalopatía
encefalopatía
neuropatía
anemia franca
longevidad
síntesis de hemoglobina
neuropatías periféricas
infecundidad (varones)
nefropatía
copropor�rinas urinarias y δ-ALA
presión sistólica (varones)
agudeza auditiva
protopor�rina eritrocitaria (varones)
protopor�rina eritrocitaria (mujeres)
disminución aumento
anemia franca
cólico
hemoglobina
copropor�rina urinaria y δ-ALA
velocidad de conducción nerviosa
metabolismo de vitamina D
protopor�rina eritrocitaria
desarrollo neural
Adultos
Figura 67-5 Concentraciones sanguíneas y manifestaciones del plomo en niños y adultos. d-ALA, d-aminolevulinato.
Succinil CoA + Glicina
δ-Aminolevulinato (δ-ALA)
Porfobilinógeno
Uropor�rinógeno III
Copropor�rinógeno III
Protopor�rina IX
Acción producida por el plomo:
Inhibición
Inhibición postulada
Hem
δ-aminolevulinato sintasa
δ-aminolevulinato deshidratasa
porfobilinógeno desaminasa 
uropor�rinógeno III cosintasa
uropor�rinógeno descarboxilasa
copropor�rinógeno oxidasa
ferroquelatasa + Fe2+
Figura 67-4 Acciones del plomo sobre la biosíntesis del hem.
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consumo de combustibles fósiles. Una vez en el aire, el mercurio metálico se fotooxida hasta mercurio inorgánico, 
que puede depositarse en ambientes acuáticos mediante la lluvia. Los microorganismos pueden a continuación con‑
jugar el mercurio inorgánico para formar metilmercurio. Éste se concentra en los lípidos y se bioacumula en forma 
ascendente en la cadena alimenticia, de tal modo que las concentraciones en los organismos acuáticos en la cima de 
la cadena alimenticia, como los peces espada y tiburones, son bastante elevadas (figura 67-6).
La fuente principal de exposición al Hg metálico en la población general es la vaporización del Hg en las amalgamas 
dentales. Hay también una exposición limitada que proviene del rompimiento de termómetros y otros artículos que 
contienen Hg. La exposición humana al Hg orgánico ocurre sobre todo a través del consumo de pescado. Los traba‑
jadores se exponen a Hg metálico e inorgánico, casi siempre por exposición a vapores. El mayor riesgo de exposición 
se encuentra en la industria cloroalcalina (es decir, blanqueadores) y en otros procesos químicos en los que se utiliza 
Hg como catalizador. El Hg es un componente de muchos dispositivos, incluidos baterías alcalinas, bulbos fluores‑
centes, termómetros y equipo científico, y la exposición tiene lugar durante la producción de estos dispositivos. Los 
dentistas también están expuestos al mercurio de las amalgamas. El Hg se puede emplear en la minería para extraer 
oro. Se usan sales de mercurio como pigmentos en pinturas.
El timerosal es un antimicrobiano utilizado como preservador en algunas vacunas. Su uso es controversial porque 
libera etilmercurio, que es químicamente similar al metilmercurio. Algunos aducen que el timerosal puede contribuir 
al autismo; sin embargo, los estudios no han encontrado una relación entre el uso del timerosal en vacunas y resulta‑
dos negativos en la salud. A pesar de esto, con excepción de algunas vacunas de influenza (resfriados), el timerosal 
ya no se emplea como preservador en las vacunas recomendadas en forma sistemática para los niños.
Química y modo de acción. Hay tres formas generales de Hg de importancia para la salud humana. El mercurio 
metálico o elemental (Hg0) es el metal líquido que se encuentra en termómetros y amalgamas dentales; es bastante 
volátil y la exposición suele ser al vapor. El mercurio inorgánico puede ser monovalente (mercuroso, Hg1+) o diva‑
lente (mercúrico, Hg2+) y forma una diversidad de sales. Los compuestos de mercurio orgánico consisten en mercurio 
divalente en complejo con uno u ocasionalmente dos grupos alquilo. El compuesto orgánico de mercurio de mayor 
preocupación es el metilmercurio (MeHg+), que en el ambiente es formado por organismos acuáticos a partir de Hg 
inorgánico. El Hg2+ y el MeHg+ crean con facilidad enlaces covalentes con azufre, una interacción que explica la 
mayor parte de los efectos biológicos del mercurio. A muy bajas concentraciones, el Hg reacciona con residuos de 
sulfhidrilo en las proteínas y trastorna sus funciones. También puede haber un componente autoinmunitario en la 
toxicidad del Hg.
Hg2+
Hg0
Hg0
O2, luz Hg2+
Microorganismos
MeHg2+MeHg2+
MeHg2+MeHg2+
Vaporización
(natural o industrial)
RainLluvia
Figura 67-6 Movilización de mercurio en el ambiente. El mercurio metálico (Hg0) se vaporiza desde la superficie terrestre 
de forma natural y por actividades humanas como la combustión de carbón. En la atmósfera, el Hg0 se oxida a su forma 
divalente de mercurio inorgánico (Hg2+), que cae en la superficie con la lluvia. Las bacterias acuáticas pueden metilar el 
Hg2+ para formar metil mercurio (MeHg+). Los peces consumen el MeHg+ en el placton. Puesto que es lipófilo, el MeHg+ se 
bioacumula en la cadena alimenticia. 
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AS ESPECIALES
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Absorción, distribución, metabolismo y excreción. El vapor de Hg0 se absorbe con facilidad a través de los pul‑
mones (~ 70 a 80%), pero la absorción gastrointestinal del Hg elemental (líquido) es ínfima. El Hg0 absorbido se 
distribuye a través del cuerpo y cruza membranas como la barrera hematoencefálica y la placenta mediante difusión. 
El Hg0 es oxidado por la catalasa en los eritrocitos y otras células para formar Hg2+. Una parte del Hg0 se elimina en 
el aire exhalado. Tras unas pocas horas, la distribución y eliminación del Hg0 precipitan las propiedades del Hg2+. El 
vapor de Hg0 también se oxida a Hg2+ y se retiene en el cerebro.
La absorción gastrointestinal de sales de Hg promedia ~ 10 a 15%, pero varía con el paciente individual y la sal 
particular. El Hg1+ forma Hg0 o Hg2+ en presencia de grupos sulfhidrilo. El Hg2+ se excreta sobre todo en orina y 
heces; una pequeña cantidad también puede reducirse a Hg0 y exhalarse. La vía fecal predomina con la exposición 
aguda; empero, después de una exposición crónica, la excreción por orina se torna más importante. Todas las formas 
de Hg se eliminan también en sudor y leche y se depositan en cabello y uñas. La t1/2 para Hg inorgánico es de uno 
a dos meses. El MeHg+ ingerido en forma oral se absorbe casi por completo desde el tubo digestivo. El MeHg+ cruza 
con facilidad la barrera hematoencefálica y la placenta y se distribuye en forma bastante uniforme en los tejidos, 
aunque son más altas las concentraciones en los riñones. El MeHg+ se puede desmetilar para formar Hg2+ inorgánico. 
El hígado y el riñón poseen las tasas más altas de desmetilación, pero ésta también ocurre en el cerebro. El MeHg+ se 
excreta en orina y heces, si bien predomina la vía fecal. La t1/2 para MeHg+ es ~ 2 meses. Los complejos entre el 
MeHg+ y la cisteína se asemejan a la metionina y hay transportadores de este aminoácido que pueden reconocerlos y 
llevarlos a través de las membranas.
Efectos en la salud
Mercurio metálico. La inhalación de concentraciones altas de vapor de Hg durante un corto tiempo es agudamente 
tóxica para el pulmón. Los síntomas respiratorios empiezan con tos y rigidez pectoral y pueden progresar a neumo‑
nitis intersticial y una función respiratoria gravemente comprometida. Otros síntomas iniciales incluyen debilidad, 
escalofrío, sabor metálico, náusea, vómito, diarrea y disnea. La exposición aguda a altas dosis de Hg también es tóxi ‑ 
ca para el SNC (figura 67-7).
La toxicidad para el sistema nervioso es la principal preocupación con la exposición crónica al vapor de Hg. Los 
síntomas incluyen temblores (en particular de las manos), inestabilidad emocional (irritabilidad, timidez, falta de 
confianza y nerviosismo), insomnio, pérdida de memoria, atrofia muscular, debilidad, parestesia y déficit cognitivos. 
Estos síntomas se intensifican y se tornan irreversibles, lo cual aumenta con la duración y la concentración de la 
exposición. Otros síntomas comunes de la exposición crónica al Hg incluyen taquicardia, pulso lábil, notable saliva‑
ción, gingivitis y daño al riñón.
Sales inorgánicas de mercurio. La ingestión de sales de Hg2+ es sumamente irritante para el tubo digestivo, lo que pro‑
duce vómito, diarrea y dolor abdominal. La exposición aguda a sales de Hg2+ (muy común en intentos de suicidio) 
Concentración de mercurio
ÓRGANO BLANCO EFECTOS
efectos agudos: neumonitispulmón
sistema nervioso eretismo; temblores gruesos
gingivitis
síndrome nefrótico
mercurialentis
neuropatía periférica
temblor
disminución de los puntajes de
pruebas de inteligencia verbal
enzimuria
cambios EEG
(respuesta más
lenta y atenuada)
tejidos bucales
riñones
cristalino
sistema nervioso
límite normal superior de concentraciones
urinarias
y riñones
Aire (µg/m3) Orina (µg/L)
1100
500
200
100
50
25
5
Figura 67-7 Las concentraciones de mercurio en el aire y orina se relacionan con efectos tóxicos específicos.
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causa una necrosis tubular renal, que supone disminución de la producción de orina y, con frecuencia, insuficiencia 
renal aguda. Las exposicionescrónicas también afectan al riñón.
Mercurio orgánico. El SNC es blanco principal de la toxicidad del metilmercurio; los síntomas de exposición a éste 
incluyen trastornos visuales, ataxia, parestesia, fatiga, pérdida de oído, entorpecimiento del habla, déficits cognitivos, 
temblor muscular, trastornos de movimiento y, tras una exposición grave, parálisis y muerte. Los niños con expo‑
sición in utero pueden desarrollar síntomas graves, entre ellos retraso mental y déficit neuromusculares, aun en au - 
sencia de síntomas en la madre.
Tratamiento. Cuando hay exposición a Hg metálico, es urgente interrumpir la exposición y puede ser necesario el 
apoyo respiratorio. Se puede inducir vómito en los primeros 30 a 60 min de la exposición al Hg inorgánico, siempre 
que el paciente esté despierto y alerta y no haya una lesión corrosiva. Es importante mantener el equilibrio hidroelec‑
trolítico en los individuos expuestos al Hg inorgánico. El tratamiento de quelación es benéfico en personas con 
exposición aguda a Hg inorgánico o metálico. Para el metilmercurio, las opciones de tratamiento son limitadas. El 
tratamiento de quelación no produce beneficios clínicos y varios quelantes potencian los efectos tóxicos del metil‑
mercurio. Para evitar la reabsorción del metilmercurio desde el tubo digestivo, pueden ser útiles las resinas tiólicas 
no absorbidas.
Debido a los efectos disímiles del mercurio y los ácidos grasos ω-3, hay considerable controversia con respecto a la 
restricción de ingestión de pescado por mujeres en edad reproductiva y por niños. La EPA recomienda limitar 
la ingestión de pescado a 340 g (dos comidas) por semana. Muchos expertos opinan que esta recomendación es 
demasiado conservadora y la FDA considera en la actualidad revisar su recomendación para declarar que los benefi‑
cios del pescado superan a los riesgos. Sí hay un consenso general en la recomendación de que las mujeres consuman 
pescado con menor contenido de Hg (es decir, atún “ligero” enlatado, salmón, abadejo, bagre) y eviten los grandes 
depredadores como el pez espada, el tiburón y el blanquillo (Malacanthidae).
ARSÉNICO. El arsénico (As) es un metaloide común en rocas y suelos. El uso de arsénico en fármacos 
casi se ha erradicado, pero todavía está en uso el trióxido de arsénico (ATO, arsenic trioxide) como un 
compuesto quimioterapéutico efectivo para la leucemia promielocítica aguda (capítulo 61).
Exposición. La principal fuente de exposición al As es el agua de consumo; las concentraciones de As en ella pro‑
median 2 mg/L (partes por 1 000 millones) en Estados Unidos, pero pueden ser > 50 mg/L (cinco veces el estándar de 
la EPA) en el agua de pozos privados, sobre todo en California, Nevada y Arizona. El agua de consumo en otras 
partes del mundo está algunas veces contaminada con cifras mucho más altas de As (en ocasiones cientos de mg/L) y 
se han producido envenenamientos multitudinarios (figura 67-8 en la 12a. edición del libro principal). El arsénico 
puede entrar al ambiente a través del uso de pesticidas que contienen As, de la minería y por la combustión de carbón. 
Los alimentos, en particular los mariscos, están a menudo contaminados con As. La ingestión humana dia ria de 
arsénico es, en promedio, de 10 mg/día, casi en su totalidad de alimentos y agua. 
Antes de 2003, > 90% del As usado en Estados Unidos se hallaba en preservadores en la madera tratada a presión, 
pero la industria maderera ha reemplazado en forma voluntaria el As con otros preservadores. Se cree que la madera 
tratada con As es segura, a menos que se queme. La mayor fuente de exposición laboral al As se encuentra en la 
producción y el uso de compuestos arsenicales orgánicos como herbicidas e insecticidas. También hay exposición al 
As metálico, arsina, trióxido de arsénico y arseniuro de galio en las industrias de alta tecnología, como la fabricación 
de circuitos de computadoras y semiconductores.
Química y modo de acción. El arsénico existe en su forma elemental y en estados trivalentes (arsenitos/ácido arse‑
nioso) y pentavalentes (arseniatos/ácido arsénico). La arsina es un hidruro gaseoso de As trivalente que produce 
toxicidades distintas a las de otras formas. La toxicidad de un compuesto arsenical particular se relaciona con su tasa 
de eliminación del cuerpo y su capacidad de concentrarse en los tejidos. En general, la toxicidad aumenta en la 
secuencia siguiente: compuestos arsenicales orgánicos < As5+ < As3+ < gas arsina (AsH3). Al igual que el mercurio, 
los compuestos de arsénico trivalente forman enlaces covalentes con los grupos sulfhidrilo. El sistema de piruvato 
deshidrogenasa es en particular sensible a la inhibición por parte de compuestos arsenicales trivalentes porque los dos 
As
ArsenatoV ArsenitoIII MMAV MMAIII DMAV
O– O– CH3
GSH GSSGO– O– O– O– O–SAM SAH
AsO O– O– AsO CH3 As–O CH3 AsO CH3
–O
GSH GSSG SAM SAH
AS3MT
Figura 67-8 Metabolismo de arsénico. AS3MT, metiltransferasa arsénica; DMAv, ácido dimetilarsínico; GSH, glutatión 
reducido; GSSG, glutatión oxidado; MMAIII, ácido monometilarsenoso; MMAV, ácido monometilarsónico; SAH, S-adenosil-L-
homocisteína; SAM, S-adenosil-L-metionina.
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grupos sulfhidrilo del ácido lipoico reaccionan con As para formar un anillo de seis miembros. El arsenato inorgánico 
(pentavalente) inhibe la cadena transportadora de electrones. Se cree que el arsenato sustituye de modo competitivo 
al fosfato durante la formación de ATP y genera un éster de arsenato inestable que se hidroliza con rapidez.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. Las formas poco solubles en agua, como el sulfuro de arsé‑
nico, el arseniato de plomo y el trióxido de arsénico, no se absorben bien. Los compuestos hidrosolubles de As se 
absorben con facilidad a partir de la inhalación y la ingestión. La absorción gastrointestinal de As disuelto en agua de 
consumo es > 90%. A dosis bajas, el As se distribuye con bastante uniformidad en los tejidos corporales. Las uñas y 
el cabello, debido a su alto contenido de sulfhidrilo, posee altas concentraciones de As. Tras una dosis aguda elevada 
(es decir, envenenamiento letal), el As se deposita con preferencia en el hígado y, en menor extensión, el riñón; tam‑
bién se observan concentraciones elevadas en músculos, corazón, bazo, páncreas, pulmones y cerebelo. El arsénico 
cruza sin dificultad la placenta y la barrera hematoencefálica.
El As sufre una biotransformación en seres humanos y animales (figura 67-8). Los compuestos trivalentes se pueden 
oxidar a compuestos pentavalentes, pero no hay evidencia de que se desmetilen los compuestos arsenicales metilados. 
Los seres humanos excretan concentraciones de monomentil‑arsénico (MMA) mucho más altas que la mayoría de 
otros animales. Los compuestos arsenicales trivalentes metilados son más tóxicos que el arsenito inorgánico debido a 
su mayor afinidad por los grupos sulfhidrilo; ahora se considera que la formación de MMAIII es una vía de bioactiva‑
ción. Los seres humanos eliminan los compuestos arsenicales sobre todo por la orina, aunque una parte se excreta 
también en heces, sudor, cabello, uñas, piel y aire exhalado. Comparado con la mayoría de otros metales tóxicos, el 
As se elimina con rapidez (t1/2 = 1 a 3 días). En humanos, el As inorgánico ingerido que sale en la orina es una mezcla 
de 10 a 30% de compuestos arsenicales inorgánicos, 10 a 20% de formas monometiladas y 60 a 80% de formas 
dimetiladas.
Efectos en la salud. Con excepción del gas de arsina, las diversas formas de As inorgánico tienen efectos tóxicos 
similares. El As inorgánico presenta un amplio espectro de toxicidades y se ha relacionado con efectos en cada 
órgano del sistema que se probó. La exposición aguda a dosis elevadas de arsénico (< 70 a 180 mg) suele ser letal. 
La muerte que sigue en forma inmediata al envenenamiento por As es casi siempre resultado de sus efectos en el 
corazón y el tubo digestivo. Algunas veces la muerte sobreviene con alguna demoracomo consecuencia del efec ‑ 
to com binado del As en múltiples órganos.
Aparato cardiovascular. La exposición aguda y crónica al As causa despolarización miocárdica, arritmias cardiacas y 
enfermedad cardioisquémica; éstos son efectos secundarios conocidos del trióxido de As en el tratamiento de la 
leucemia. La exposición crónica al As provoca enfermedad vascular periférica, cuyo más dramático ejemplo es la “en ‑ 
fermedad de pies negros”, una alteración caracterizada por cianosis de las extremidades, en especial los pies, que 
progresa a gangrena. El As dilata los capilares y aumenta su permeabilidad, hasta ocasionar edema, un efecto que es 
con probabilidad causante de la enfermedad vascular periférica que sigue a la exposición crónica.
Piel. Los síntomas dérmicos son diagnósticos de exposición a As. Éste induce hiperqueratinización de la piel 
(incluida la formación de múltiples callos o verrugas), sobre todo en las palmas de las manos y las plantas de los pies. 
También origina áreas de hiperpigmentación alternadas con manchas de hipopigmentación. Estos síntomas se pueden 
observar en individuos expuestos al agua de consumo con concentraciones de As de al menos 100 mg/L y son típicos 
en quienes se han expuesto en forma crónica a concentraciones mucho mayores. La hiperpigmentación se puede 
observar después de seis meses de exposición; la hiperqueratinización toma años. Los niños son más propensos que 
los adultos a desarrollar estos efectos.
Tubo digestivo. La exposición aguda o subaguda a As en grandes dosis mediante ingestión provoca síntomas diversos, 
desde cólicos ligeros, diarrea y vómito hasta hemorragias gastrointestinales y muerte. Los síntomas gastrointestinales 
se deben a aumento de la permeabilidad capilar, que conduce a pérdida de líquidos. A dosis más altas, el líquido 
forma vesículas que se pueden reventar, lo que lleva a inflamación y necrosis de la submucosa y luego a rotura de la 
pared intestinal. Los síntomas gastrointestinales no se observan con la exposición crónica a menores concentraciones 
de As.
Sistema nervioso. El efecto neurológico más observado de la exposición aguda o subaguda a As es la neuropatía peri‑
férica que afecta a las neuronas motoras y las sensoriales. Este efecto se caracteriza por pérdida de sensación en 
manos y pies, a menudo seguida por debilidad muscular. La neuropatía ocurre varios días después de la exposición y 
puede ser reversible al cesar la exposición, aunque por lo regular la recuperación no es completa. El As puede ocasio‑
nar déficit intelectuales en niños. En pocos casos, la exposición aguda a As en altas dosis causa encefalopatía, con 
síntomas que pueden incluir cefalea, letargo, confusión mental, alucinaciones, convulsiones y coma.
Otras toxicidades no cancerosas. Las exposiciones agudas y crónicas a As inducen anemia y leucopenia, probablemente 
mediante efectos citotóxicos directos en células sanguíneas y supresión de la eritropoyesis. También puede inhibir la 
síntesis del hem y producir esteatosis, necrosis central y cirrosis hepática. El As puede ocasionar notables daños 
renales. El metal inhalado es irritante para los pulmones; ingerido, puede inducir bronquitis que, en algunos indivi‑
duos, progresa a bronconeumonía. La exposición crónica al As se vincula con un mayor riesgo de diabetes.
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Carcinogénesis. En regiones con grados muy elevados de As en el agua de consumo se registran tasas sustancialmente 
más altas de cáncer de piel, vejiga y pulmón. También hay nexos entre la exposición al As y otros cánceres, entre ellos 
tumores de hígado, riñón y próstata. La IARC clasifica el compuesto como “carcinógeno para humanos (grupo 1)”. 
Las personas expuestas al As in utero y en la infancia temprana tienen un riesgo elevado de desarrollar cáncer 
pulmonar.
El As no daña de modo directo al DNA; más bien, se piensa que el As opera mediante cambios en la expresión génica, 
metilación de DNA, inhibición de la reparación de DNA, generación de estrés oxidativo o alteración de las vías de 
transducción de señales. En seres humanos, la exposición al As potencia la generación de tumores pulmonares 
(aumenta cinco veces) producidos por el humo de tabaco. La cocarcinogénesis del As puede incluir la inhibición de 
las proteínas que participan en la reparación por escisión de nucleótidos. El As también trastorna al sistema endocrino 
al afectar la actividad de varios receptores nucleares de hormonas esteroideas, incrementar la transcripción depen‑
diente de hormonas a concentraciones muy bajas e inhibirla cuando éstas son ligeramente mayores.
Gas de arsina. El gas de arsina es una causa esporádica de envenenamientos industriales. La arsina induce una 
hemólisis rápida y a menudo letal, lo que probablemente es consecuencia de que la arsina se combina con hemoglo‑
bina y reacciona con O2. Pocas horas después de la exposición, los pacientes pueden desarrollar cefalea, anorexia, 
vómito, parestesia, dolor abdominal, escalofrío, hemoglobinuria, bilirrubinemia y anuria. Aparece ictericia después 
de 24 h. La arsina induce toxicidades renales que pueden progresar a insuficiencia renal. La muerte se produce en 
~ 25% de los casos de exposición a arsina.
Tratamiento. Tras la exposición aguda es necesario estabilizar al paciente e impedir cualquier absorción adicional 
del compuesto. Es importante el seguimiento riguroso de las cantidades de líquidos porque el As puede precipitar un 
choque hipovolémico letal. El tratamiento de quelación es efectivo tras una exposición de poca duración al As, pero 
tiene poco o ningún beneficio en individuos expuestos en forma crónica. Tras una exposición al gas de arsina, muchas 
veces se precisa una exsanguinotransfusión para restaurar las células sanguíneas y eliminar el As.
CADMIO. El cadmio (Cd) se usa en galvanoplastia, galvanización, plásticos, pigmentos de pinturas y 
baterías Ni‑Cd.
Exposición. La exposición al Cd tiene lugar a través de alimentos (la ingestión diaria media se calcula en mg/día) y 
tabaco (un cigarrillo contiene 1 a 2 mg de Cd). Los trabadores de las industrias metalúrgicas pueden estar expuestos 
a elevadas concentraciones de Cd, sobre todo por inhalación.
Química y modo de acción. El Cd existe como Cd2+ y no sufre reacciones de oxidación‑reducción. El mecanismo 
de toxicidad del Cd no se entiende por completo. Como el plomo y otros metales divalentes, el Cd puede reemplazar 
al cinc en los dominios tipo dedos de cinc de las proteínas y trastornarlos. Este metal induce la formación de ROS y 
produce lipoperoxidación y agotamiento de glutatión, aumenta la expresión de citocinas inflamatorias y puede alterar 
los efectos benéficos del óxido nítrico.
Absorción, distribución y excreción. El Cd no se absorbe bien en el tubo digestivo (1.5 a 5%), pero sí mediante 
inhalación (~ 10%). En su mayor parte, el Cd se distribuye primero a través del hígado y luego del riñón; ambos 
órganos representan 50% de la dosis absorbida. Es poco el Cd que cruza la barrera hematoencefálica o la placenta. El 
Cd se excreta sobre todo en la orina y posee una t1/2 de 10 a 30 años.
Toxicidad. La toxicidad aguda del Cd se debe en particular a irritación local a lo largo de la vía de absorción. El Cd 
inhalado ocasiona irritación en las vías respiratorias con neumonitis temprana y grave acompañada por dolor torácico, 
náusea, mareo y diarrea. La toxicidad puede progresar a edema pulmonar letal. El Cd ingerido induce náusea, vómito, 
salivación, diarrea y cólicos abdominales; con frecuencia, el vómito y la diarrea presentan sangre. El Cd unido a la 
metalotioneína se desplaza al riñón, en donde puede liberarse. El efecto tóxico inicial del Cd en el riñón es un aumento 
de la excreción de proteínas de bajo peso molecular, sobre todo microglobulina β2 y proteína de unión a retinol. El Cd 
causa también daño glomerular y disminución de la filtración. La exposición laboral crónica al Cd se vincula con un 
mayor riesgo de insuficienciarenal y muerte. Las concentraciones de Cd consistentes con una exposición dietética 
normal también pueden ocasionar toxicidad renal. Los trabajadores expuestos a inhalación de Cd por largo tiempo 
experimentan una atenuación de la función pulmonar. Los síntomas iniciales incluyen bronquitis y fibrosis del pul‑
món, que conducen a enfisema. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica eleva la mortalidad en los trabajadores 
expuestos al metal. Cuando se acompaña de deficiencia de vitamina D, la exposición al Cd incrementa los riesgos de 
fracturas y osteoporosis, quizá debido a la interferencia con la regulación renal del Ca2+ y fosfato.
Carcinogenicidad. La exposición laboral crónica al Cd inhalado aumenta el riesgo de desarrollar cáncer pulmonar. 
El Cd provoca aberraciones cromosómicas en los trabajadores expuestos y en las células humanas. También aumenta 
las mutaciones y dificulta la reparación del DNA en células humanas. El Cd sustituye al cinc en las proteínas y poli‑
merasas que reparan el DNA y puede anular la reparación por escisión de nucleótidos, la reparación por escisión de 
base y a la polimerasa de DNA encargada de reparar los rompimientos de cadena simple. El Cd también puede alterar 
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las vías de señalización celular y trastorna los controles celulares de proliferación. El metal actúa asimismo como 
carcinógeno no genotóxico.
Tratamiento. Los pacientes expuestos a Cd inhalado pueden requerir apoyo respiratorio. Los individuos que sufren 
insuficiencia renal debida a envenenamiento por Cd pueden requerir trasplante. El tratamiento de quelación para 
envenenamiento por Cd no tiene beneficios clínicos y puede producir efectos secundarios.
CROMO. El cromo (Cr) es un metal importante en la industria empleado en varias aleaciones, en par‑
ticular acero inoxidable (al menos 11% de Cr). El Cr se puede oxidar hasta múltiples estados de valen‑
cia, pero los dos de importancia biológica son la forma trivalente (CrIII) y la hexavalente (CrVI). El Cr 
existe en la naturaleza casi de manera exclusiva en su forma trivalente, y el CrIII es un metal esencial que 
interviene en la regulación del metabolismo de la glucosa. Se cree que al CrVI se deben los efectos tóxi‑
cos del Cr.
Exposición. La exposición al Cr en la población general ocurre en particular a través de la ingestión de alimentos, 
aunque también hay exposición originada en el agua de consumo y el aire. Los trabajadores se exponen al Cr durante 
la producción de cromatos, producción y soldadura de acero inoxidable, cromado, producción de aleaciones de ferro‑
cromo y pigmentos de cromo e industrias de bronceado de la piel. Las más de las veces las personas se exponen a una 
mezcla de CrIII y CrVI.
Química y modo de acción. El Cr se presenta en su estado metálico o en cualquier estado de valencia entre divalente 
y hexavalente. El CrIII es la forma más estable y común. El CrVI es corrosivo y se reduce con facilidad a estados de 
valencia inferiores. Se cree que la razón primordial para las diferentes propiedades toxicológicas del CrIII y el CrVI 
estriba en las diferencias de absorción y distribución. El CrVI se semeja al sulfato y el fosfato y puede introducirse a 
la célula por transportadores aniónicos y ahí sufre una serie de reducciones, hasta formar al final CrIII, que produce la 
mayor parte de los efectos tóxicos. El CrIII interactúa con facilidad en forma covalente con el DNA. El CrVI también 
induce estrés oxidativo y reacciones de hipersensibilidad.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. Las partículas más pequeñas se depositan más en los pulmo‑
nes. La absorción hacia la sangre de las formas hexavalente y soluble es más elevada que las formas trivalentes o 
insolubles; el resto se retiene a menudo en los pulmones. Se absorbe cerca de 50 a 85% de las partículas de CrVI 
(< 5 mm) inhaladas. La absorción del Cr ingerido es < 10%. El CrVI cruza las membranas mediante transporte facili‑
tado; el CrIII cruza mediante difusión. El CrVI se distribuye a todos los tejidos y cruza la placenta. Las concentraciones 
más elevadas se obtienen en hígado, riñones y huesos. El CrVI es retenido también en los eritrocitos. La excreción 
ocurre sobre todo a través de la orina, con pequeñas cantidades excretadas en bilis y leche materna, y se deposita en 
cabello y uñas. La t1/2 del CrVI ingerido es ~ 40 h; la t1/2 del CrIII ingerido es ~ 10 horas.
Toxicidad. La exposición aguda a dosis muy altas de Cr provoca la muerte debido a daños a múltiples órganos, en 
particular los riñones. La exposición crónica a bajas dosis de Cr ocasiona toxicidad en el sitio de contacto. En conse‑
cuencia, los trabajadores expuestos a Cr inhalado desarrollan síntomas de irritación pulmonar y del tracto respiratorio 
superior, disminución de la función pulmonar y neumonía. La exposición crónica al Cr mediante ingestión causa 
síntomas de irritación gastrointestinal (p. ej., úlcera bucal, diarrea, dolor abdominal, indigestión y vómito). El CrVI es 
un irritante dérmico y puede ocasionar ulceración o quemaduras. Algunos individuos desarrollan dermatitis alérgica 
tras la exposición dérmica al Cr. Los trabajadores sensibilizados al Cr también suelen desarrollar asma.
Carcinogenicidad. Los compuestos de CrVI son carcinógenos humanos conocidos (grupo 1). No hay suficiente evi‑
dencia de carcinogénesis originada por Cr metálico y CrIII (grupo 3). Los trabajadores expuestos a CrVI inhalado tie‑
nen una elevada incidencia de cáncer pulmonar y nasal, y de la mortalidad derivada de ello. La exposición ambiental 
a CrVI en el agua de consumo incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de estómago. Hay múltiples mecanismos 
potenciales para la carcinogenicidad del CrVI. El CrVI se reduce a CrIII dentro de la célula, con oxidación concomitante 
de moléculas celulares. El CrIII forma un gran número de aductos covalentes de DNA, en especial en el esqueleto de 
fosfato. Los aductos de DNA no son muy mutagénicos y se reparan mediante escisión de nucleótidos. Se cree que el 
alto grado de reparación por escisión de nucleótidos que sigue a una exposición a CrVI contribuye a la carcinogénesis, 
ya sea al evitar la reparación de lesiones mutagénicas infligidas por otros carcinógenos o a través de la generación 
de roturas de cadena sencilla debidas a una reparación incompleta. El Cr también forma enlaces cruzados tóxicos 
entre el DNA y proteínas. La inflamación crónica debida a irritación inducida por el Cr puede promover asimismo la 
formación de tumores.
Tratamiento. No existen protocolos estándar para el tratamiento de envenenamiento agudo por Cr. Un enfoque que 
ha demostrado ser promisorio en roedores es el uso de reductores como el ascorbato, el glutatión o la N‑acetilcisteína 
para reducir el CrVI a CrIII después de la exposición, pero antes de la absorción, para limitar la biodisponibilidad. Estos 
compuestos y el EDTA también aumentan la excreción urinaria de Cr después de una dosis elevada, en particular si 
se administran a la brevedad. Puede ser beneficiosa la exsanguinotransfusión para eliminar el Cr del plasma y los 
eritrocitos.
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TRATAMIENTO DE LA EXPOSICIÓN A METALES
La respuesta más importante a las exposiciones ambientales o laborales a metales es la eliminación de la 
fuente de exposición. También es importante estabilizar al paciente e instituir tratamiento sintomático.
El tratamiento para intoxicación aguda por metales incluye casi siempre el uso de sustancias quelantes. 
Un quelante es un compuesto que forma complejos estables con los metales, de manera típica como ani‑
llos de cinco o seis miembros. El quelante ideal debe tener las propiedades siguientes: alta solubilidad en 
agua, resistencia a la biotransformación, capacidad de llegar a los sitios de depósito de los metales, 
capacidad de formar complejos estables y no tóxicos con los metales tóxicos y fácil excreción del com-
plejo metal-quelante.