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48 CAPÍTULO 3 ALERGIA A MEDICAMENTOS. CONCEPTOS BÁSICOS Y ACTITUD A SEGUIR POR EL MÉDICO DE ATENCIÓN PRIMARIA 1. Introducción Los medicamentos, que habitualmente usamos para curar o aliviar dolencia y enfermedades, a veces ocasionan efectos o reacciones no deseadas, es decir Re-acciones Adversas. La Organización Mundial de la Salud (OMS), define a estas Reacciones Adversas por Medicamentos (RAM), como unas respuestas nocivas e inesperadas contra unos medicamentos usados a dosis terapéuticas. La OMS las clasifica en dos categorías(1,2): Tipo A : susceptible de padecer cualquier individuo expuesto, que son debi- das a las propiedades farmacológicas de la droga causante, por ejemplo una gastritis por la toma Aspirina o cualquier otro antiinflamatorio no esteroide (AINE), o una taquicardia por Teofilina, o una enterocolitis en el curso de un tratamiento con antibiótico de amplio espectro, todos ellos conocidos 49 anteriormente como efectos colaterales, efectos secundarios. Son reacciones que siempre podemos predecir o esperar que ocurran. Son las más frecuen- tes casi el 80% de las RAM. Tipo B (Reacciones de Hipersensibilidad a Medicamentos–RHM-): cursan con síntomas que recuerdan bastante a los típicos de reacciones alérgicas. Solo se producen cuando hay una predisposición individual; son muy difíciles de prede- cir; menos frecuentes (alrededor del 15 %). Estas se dividen en dos clases, las No Alérgicas, que a veces se deben a desbalance de mediadores, como ocurre con los Angioedemas Bradiquinergicos por IECAS, otras a degranulación inespecífica de mediadores (reacciones Pseudoalergicas por contrastes radiopacos), o alterada me- tabolización del fármaco, como sucede con el prolongado efecto de bloqueantes neuromusculares en pacientes con deficiencia de pseudocolinesterasa. Las otras RHM son las Alérgicas (RA), mediadas por un mecanismo específico inmunoló- gico, bien por anticuerpos (normalmente IgE) o bien por complejos mecanismo celulares específicos, donde los linfocitos T suelen tener un papel prioritario. El mejor ejemplo es la alergia a antibióticos Beta-lactámicos que puede ocurrir de ambas maneras. En la actualidad los Consensos Internacionales al respecto prefie- ren hablar, más que de reacciones Alérgicas por Medicamentos, de Reacciones de Hipersensibilidad a Medicamentos, en términos generales. (3) Los ensayos toxico farmacológicos exigidos por las agencias de medicamen- tos , antes de la comercialización de un medicamento, realizados en animales y humanos, revelan la mayoría de las reacciones de tipo A, pero las reacciones tipo B son muy difíciles de detectar en estos estudios, sobretodo porque en muchos casos afectan a menos de un 1 por mil expuestos. Las Reacciones de Hipersensibilidad a Medicamentos, tanto alérgicas como no alérgicas ocurren en el 7% de la población general (3), siendo un problema de Salud Pública importante, dada la dificultad que entraña su diagnostico. 2. Epidemiologia. Las RHM afectan aproximadamente al 15% de la población hospitalizada, lo que conlleva normalmente un aumento de días de ingreso hospitalario, incluso 50 incremento de mortalidad. pero esta es una población muy expuesta a la toma de medicación, si nos refiriésemos a población general, la cifra sería mucho más baja, alrededor de 1/1000 habitantes. Usando como referencia Alergológica 2015 (A 2015) (4), estudio epidemio- lógico publicado el año pasado y que trata sobre las causas o motivos por los que los pacientes acuden a las consultas de Alergia, podemos constatar que la Hiper- sensibilidad a Medicamentos es el 18,75 % de las consultas, lo que supone un importante aumento si se compara con Alergológica 2005 ( 14,7%) y Alergoló- gica 1992 (12,63%). También se aprecia que la edad media de los pacientes es de 42,3 años, lo que es estadísticamente significativo, en comparación con la edad media de la muestra general (31,5 años) (p<0,001). La afectación fue mayor en mujeres (2:1). Los medicamentos causantes de las reacciones que motivaron las consultas en este estudio-Alergológica 2015- fueron: Betalactámicos (39,6 %), de ellos en su mayoría amoxicilina, AINES (37%) Anestésicos locales (5,3%), quinolonas (4,3%) Contrastes yodados (4,2%), anti- bióticos macrólidos (3,2%) y otros menos. Son factores de riesgo para padecer RHM, la propia naturaleza química del medicamento, así los betalactámicos, tienen en su estructura un grupo ce- tónico, que fácilmente se combina con proteínas del huésped, adquiriendo ca- pacidad de inducir respuesta inmunoalérgica, como veremos. En cambio otros fármacos, como los antibióticos macrólidos, no tienen esta facilidad de indu- cir respuesta. Además el propio paciente es un factor de riesgo, así, edad avan- zada implica mayor “contacto” con medicamentos; la genética también cuenta, a este respecto cada vez hay más estudios; en la población africana HLA-B5701 hay mayor predisposición a padecer alergia a antivirales (abacavir), y en pobla- ción china HLA-B1502, a carbamazepina; así mismo con betalactámicos hay po- blación con HLA-DRA de mayor riesgo. (3,11) En la tabla 1 se aprecia como las RHM constituyen la primera causa iden- tificable de anafilaxias fatales, en un estudio llevado a cabo en Australia, durante varios años, siendo responsables mayormente contrates yodados, betalactamicos y anestésicos. (5) 51 Tabla.1. Datos ABS-Australian Bureau of Statistics-Anafilaxias fatales entre 1997-3013: 324 casos registrados SIN CAUSA IDENTIFICADA ............................................... 205 (63%) MEDICAMENTOS (betalactamicos, anestésicos, contrastes yodados 48 (15%) PICADURAS/MORDEDURAS-insectos ................................... 41 (13%) ALERGIA A ALIMENTOS .......................................................... 23 (7%) En otro estudio publicado hace algunos años en Francia, sobre los 100 pri- meros casos declarados de reacciones severas inmediatas por medicamentos a una Red Alergológica de Farmacovigilancia, los antibióticos fueron los más implica- dos (amoxicilina -40 incluyendo una muerte-, cefalosporinas -15-, quinolonas -3-, vancomicina -1- y en segundo lugar los AINES (16). (6) 3. Clasificacion de las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos. Muy recientemente la OMS ha incluido a las RHM en un subgrupo dentro de las En- fermedades del Sistema Inmune, a su vez parte de una Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD, International Classification of Diseases), como muestra la figura 1. Figura 1. Nueva sección de Hipersensibilidad a medicamentos, dentro de la ICD. 52 Esta clasificación hace sobre todo referencia a cuadros clínicos, como el Sín- drome de Samter clásicamente descrito como, asma con poliposis nasal, y que se desencadena por aspirina, u otros cuadro clínicos de presentación de alergia a me- dicamentos que veremos más adelante en este capítulo. En términos prácticos, la RHM se pueden clasificar en Inmediatas (RSI, Re- acciones Sistémicas Inmediatas)) y Tardías (RST, Reacciones Sistémicas Tardías), así ocurren en vida real; se consideran RSI, a aquellas que tienen lugar dentro de la hora siguiente a la administración del fármaco, y mientras más rápida sea su apa- rición, mayor es la gravedad; hay un “ territorio intermedio”, que son aquellas re- acciones cuyos síntomas aparecen más allá de la hora, e incluso hasta 6-8 horas después de la toma, se dan frecuentemente y se las denomina Reacciones Acelera- das (RHAc, Reacciones de Hipersensibilidad aceleradas). (Figura 2). Figura 2. Inmediatas normalmente menos de una horas tras la toma, y más tiempo se consideran tardía, con las Reacciones Aceleradas haciendo como frontera entra ambas . La reacción inmediata típica es la urticaria con o sin angioedema, y la tardía, por excelencia, el Exantema maculopapular. 53 Son ejemplos típicos de RSI, la urticaria, o el angioedema, juntos o por separado, prurito y eritema sistémicos, síntomas digestivos (nauseas, vómitos, diarreas, dolor ab- dominal), rinitis,broncoespasmo, o síntomas de anafilaxia o shock anafiláctico. Las RST son las más frecuentes, normalmente 10-12 horas después de la toma, pero a veces más; son ejemplos, urticarias tardías, exantemas maculopapu- lares, la Erupción Fija medicamentosa, vasculitis, Pustulosis exantemática medi- camentosa aguda, y aumentando en gravedad, el Eritema Exudativo Multiforme con afectación de mucosas Síndrome Stevens-Johnson, la Necrolísis Epidérmica Tó- xica (NET, también conocido como sindrome de lyell), la Reacción Medicamen- tosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, drug reaction eosinophilia and systemic syntoms), hepatitis aguda, neumonitis, anemia, leucopenia, tromboci- topenia….; todos estos cuadros clínicos a veces ocurren a partir de una hora des- pués de la toma, aunque es habitual aparición, como he dicho antes más tardía. (3) En cuanto a mecanismos fisiopatológicos, de una forma muy práctica las RHM, unas están mediadas por mecanismo IgE dependiente, en su mayoría son inmediatas, y las restantes que no lo son, normalmente mediadas por Células T, y menos frecuentemente otros tipos celulares. Figura 3. Las 4 clásicas reacciones de hipersensibilidad, Tipo I, mediadas por IgE, las Reacciones Citolíticas o Tipo II dependiendo de Anticuerpos IgG o IgM con la participación del sistema de complemento, las reacciones tipo III mediadas por inmunocomplejos también con participación del complementos y por últimos las Reacciones de Hipersensibilidad tipo IV o Citotóxicas fundamentalmente mediadas por Células T. 54 Hay una premisa elemental, para entender lo que es la alergia medicamentos; estos son normalmente moléculas de poco kilodaltons de peso molecular, y per se no tienen capacidad para estimular la producción de anticuerpos, es decir no tie- nen antigenicidad, son antígenos incompletos o haptenos, es cuando se combi- nan con una proteína, es decir un “Carrier” (en muchos casos la albúmina sérica), cuando se comportan como tales. Y como he comentado antes la estructura quí- mica del medicamento juega un papel crucial, así los antibióticos betalactamicos son “alergénicos” mientras que otros como los macrólidos no lo son. En 1963 Gells y Coombs clasificaron las Reacciones de Hipersensibilidad, con bastante acierto en 4 tipos (Figura 3) Las Reacciones de Hipersensibilidad Tipo I, son realmente las más típicas en Alergología; están mediadas por la IgE; tienen lugar en la superficie celular de mastocitos y basófilos, donde se encuentra alrededor de un millón de receptores de alta afinidad para esta inmunoglobulina, con los que se combinan las fraccio- nes no variables (Fc) de la IgE; cada vez que dos moleculas fijadas ya a la superficie celular son “puenteadas”, por un alérgeno especifico a ellas, por ejemplo una mo- lécula de amoxicilina previamente combinada con su carrier (albumina humana en este caso), se produce una serie de reacciones químicas, que conducen a la de- granulación celular con subsiguiente liberación de gránulos llenos de mediadores (histamina, leucotrienos, PAF,….), que son los causantes de los síntomas clínicos: urticaria, angioedema, anafilaxia, broncoespasmo…, con una cronología típica de reacción que va entre una y seis horas desde su administración. Es el tipo de reacción de las enfermedades alérgicas respiratorias (rinoconjuntivitis, asma…). La inmunoglobulina que interviene en las Reacciones de Hipersensibili- dad tipo II, también denominadas citotoxicas es la IgG, y a veces la IgM con la participación del Sistema de Complemento, cascada multienzimática que se pone en marcha cuando el citado anticuerpo se combina un una droga que se ha “pe- gado” a una la superficie celular de un hematíe, leucocito, plaqueta…; el final de esta serie de consecutivas reacciones enzimáticas es una fracción activa capaz de ocasionar auténticas troneras en las superficies celulares de hematíes, leucocitos, plaquetas …, produciéndose los cuadros clínicos típicos, que en este caso son ci- topénias. El tiempo transcurrido es de 5 a 15 días. 55 Las Reacciones de Hipersensibilidad tipo III, son mediadas por inmuno- complejos formados por el antígeno e inmunoglobulinas IgG o bien IgM, con fijación de complemento, ejerciendo su actividad en membranas celulares; los síntomas aparecen no antes de 1 semana, y son cuadros clínicos típicos, la Enfer- medad del suero, entidad realmente poco frecuente, al menos en nuestro medio, algunas vasculitis y urticarias. Por último las Reacciones de Hipersensibilidad tipo IV, que son tardías, no antes de 48-72 horas, mediadas habitualmente por linfocitos T, aunque tam- bién por otras células; el cuadro clínico más representativo de este tipo de reac- ción es el Eczema de Contacto Alérgico; y en reacciones alérgicas a medicamentos es muy frecuente, considerándose cuatro subtipos: IVa, mediadas por Linfocitos TH1, productores de gamma interferón(INF-y), originando una inflamación de mononucleares, desencadenando eczema, que puede aparecer entre 1 y 21 días desde que se te contacto o tomo el medicamento. IVb, por Linfocitos TH2, que liberan citoquinas (IL4, IL5), fundamental- mente ocasionando una inflamación eosinofilica, es el caso de muchos Exante- mas maculopapulares, o el ya mencionado DRESS (drug reaction, eosinophilia, and systemic symtoms), cuya cronología es entre 1 y varios días, tras el contacto/ toma del medicamento responsable. IVc, mediadas por Células T citotóxicas, productoras de moléculas que dañan seriamente las membranas celulares, tales como las Perforinas y la Granzima-B, desencadenando la muerte de Queratinocitos, como sucede en algunos exantemas maculopapulares, o en SJS/TEN- Síndrome de Steevens-Johnson/necrolisis Epider- mica Tóxica, que tienen lugar entre 4 y 28 días tras inicio de toma de medicamento. IVd, donde células T productoras de IL8, desencadenan inflamación neutro- fílica, como ocurre en la Pustulosis Sistemática Exantemática Aguda, que aparece 2 días después, tras el medicamento responsable.(3) 4. Mecanismos patogenicos de la reacciones alergicas a medicamentos. La mayoría de los medicamentos son moléculas con peso molecular insuficiente para ser antigénicamente activos, normalmente < 800 Daltons, y requieren combinarse 56 con péptidos o proteínas, entonces son reconocidos o detectados por las células pre- sentadoras de antígeno (APC) concretamente por sus moléculas HLA, en tal cir- cunstancia hay una interacción con el receptor antigénico del linfocito T (TCR)(12). Figura 4: se muestra la interacción entre el receptor del linfocito T (TCR) con el medicamento/ carrier y la célula presentadora de antígeno (APC). Estructura cristalográfica de TCR en rojo la molécula HLA adherida al medicamento-carrier (en amarillo). Medicamentos de alto peso molecular, como enzimas, anticuerpos, biológi- cos…. pueden ser reconocidos y tras endocitosis por Células B, presentándolo en el complejo HLA de linfocitos TH nativos, y este se activa, estimula una posterior proliferación de células B. Este tipo de antígeno, puede ocasionar RA tipo I (me- diada por IgE), como tipo III (inmunocomplejos con activación del complemento). Medicamentos de peso molecular bajo, es decir son hapténos y requieren unirse covalentemente a péptidos o proteínas, convirtiéndose así en alérgenos completos, siendo entonces endocitados por células APC, presentadolos me- diante complejo HLA al TCR de células T nativas, que se activaran, y en un segundo contacto se podrá desencadenar la RA, que este caso aunque mayorita- riamente sería de tipo I, tambien podria ser por otros mecanismos de Hipersen- sibilidad de Gelll-Cooms. 57 En la RA mediadas por células, el medicamento puede interaccionar con los TCR, o con el complejo HLA de APC, con unión no necesariamente covalente. (8) 5. Manifestaciones clinicas de la alergia a medicamentos En las Reacciones Inmediatas, y Aceleradas, lo más habitual es la urticaria acom- pañada o no de angioedema, y la anafilaxia. Figura 5: Mecanismo de sensibilizaciónen moléculas de alto peso molecular. Figura 6. Mecanismo de sensibilización en drogas de bajo PM. 58 La urticaria es siempre generalizada, con mayor afectación de tronco y abdo- men, y es muy pruriginosa; el angioedema es de localización predominante facial, aunque también manos, pies. Ambos suelen resolverse en 24-72 horas . La anafilaxia es una reacción que implica gravedad, pudiendo poner en peli- gro la vida del paciente. La aparición de síntomas es inmediata, en pocos minu- tos; los síntomas cutáneos, son intensos, eritema, prurito, urticaria, angioedema; normalmente aparecen síntomas cardiocirculatorios, con hipotensión, mareo, ta- quicardia, así mismo se sumarian síntomas gastrointestinales (nauseas, vómitos, dolor abdominal..) y respiratorios (sibilancias, disnea). La afectación glótica aun- que no es por fortuna lo más habitual, puede ocurrir, se puede empezar a manifes- tar por cierta disfonía. El grado máximo de gravedad sería la situación de colapso vascular (Shock Anafiláctico). En la Tabla 2, se enumeran los cuadros clínicos más típicos por orden de fre- cuencias: Tabla 2. Erupciones exantemáticas medicamentosas Exantema Maculopapular Exantema fijo medicamentoso Vasculitis Pustulosis Exantematica generalizada aguda DRESS (Drugs reaction with eosinophilia and systemic Symptoms) Stevens - Johnson syndrome (SJS) / Toxic Epidemal Necrolisis (TEN) (Lyell Syndrome) La manifestación clínica de más frecuente de RAM no inmediata es el Exan- tema o Erupción Maculopapular, a veces también conocida como Toxicoder- mia; son pápulas/ placas eritematosas confluentes con aspecto polimorfo a veces, de localización inicial tronco/abdomen, pero con tendencia a generalizarse, lle- gando a afectar planta y palmas, y acompañándose de prurito intenso. Puede aparecer días después de la toma del medicamento, y suele desaparecer al inte- rrumpirlo. Cuadros cutáneos similares, pero con las lesiones más infiltradas, a veces se biopsian, y muy rara vez resultan ser una vasculitis leucocitoclástica; es bastante, menos frecuente. 59 El Exantema Fijo Medicamentoso, es un tipo de reacción tardía, consistente en una lesión única de más de 8 centímetros de diámetro, eritematosa, violácea, o tonalidad oscura, bien delimitada, edematosa, que a veces evoluciona a ampo- lla, de localización preferente en área perioral, labios, genitales , perianal, o partes ácras de extremidades; suele acompañarse de escozor, dolor o prurito y aparece no antes de las 48 horas de tomar el fármaco sospechado. Muy frecuentemente cau- sado por alergia a sulfamidas, por lo que en la actualidad al usar menos estos fár- macos, se ven menos. La Pustulosis Exantemática Aguda, se caracteriza por lesiones tipo pápulas eritematosas de varios milímetros que en 4-5 días evolucionan a pústulas estériles, localizadas en tronco y pliegues; suelen desaparecer en dos semanas, cur- sando con febrícula; como medicamentos responsables, sulfamidas, quinolónas, betalactámicos. En ella participan, atraídos por IL-18 producida por células T, los neutrófilos. Rara vez hay afectación de mucosas. El Síndrome de Hipersensibilidad a medicamentos conocido como reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, drug reaction, eo- sinophilia, and systemic syntoms) es realmente raro, y se manifiesta como una enfermedad sistémica que cursa con eosinofilia, adenopatías, exantema, prurito y fiebre, afectación de órgano en especial hepatitis aguda, además, anemia, leucope- nia, trombocitopenia, así mismo en ocasiones afectación de mucosas. Se presenta tras días o semanas de estar en tratamiento con el fármaco implicado, y el curso clínico es de 1-3 semanas. Tampoco es frecuente, pero dada la afectación multior- ganica es potencialmente grave. Los síntomas aparecen entre 2-28 días tras inicio de la toma del medicamento. Tabla 3. MEDICAMENTOS MAYORMENTE IMPLICADOS EN EL DRESS(7) Anticonvulsivantes/Carbamazepina/Phenitoina ..................................... 27%) Alopurinol .......................................................................................... 31%) Sulfamidas ........................................................................................ (12%) A. Glicopéptidos (Vancomicina) ........................................................... (11%) A.Betalactámicos ................................................................................. (9%) 60 Por último el Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la Necrolisis Epidérmica tóxica ( Toxic Epidermal Necrolisis–TEN- o Lyell Syndrom) son dos entidades o formas clínicas de una misma enfermedad, siendo muy grave, este último. Clí- nicamente se caracteriza por la aparición de un exantema a modo de lesiones eri- tematosas redondeadas, a veces en diana, de inicio en cara y tronco y posterior extensión a extremidades; esto suele ir precedido de síntomas catarrales de vías altas; A los pocos días de la aparición de cuadro cutáneo, la erupción se hace am- pollosa, desprendiéndose prácticamente la epidermis (necrolisis) por areas am- plias, lo que se conoce como signo de Nikolsky. Hay siempre una importante afectación de mucosas que es muy dolorosa. En la figura 7 se aprecian los medi- camentos mayormente causantes de SJS/TEN. Figura 7. Medicamentos relacionados como agentes causantes del SJS/TEN (7). Es una Reacción tipo IV- c mediada por células T citotóxicas productoras de: perforinas, Granzima B y FAST ligando, moléculas causantes de la muerte por apoptosis de los Keratinocitos. El daño a epitelio respiratorio y digestivo, así como la aparición de insuficiencia renal hace que la mortalidad sea elevada, acercándose al 30%, aún con tratamiento (corticoides, plasmaféresis, inmuno- globulinas). 61 6. Diagnostico de las reacciones alergicas por medicamentos Una anamnesis súper detallada es lo más importante; hay que preguntar obvia- mente por la droga implicada, tiempo transcurrido entra la toma de esta y el ini- cio de los síntomas, e intentar un minuciosa descripción de los mismos, viendo si son típicos de alergia (prurito, urticaria ….) así como su duración. A veces solo con esto podemos establecer un diagnóstico de sospecha rotundo, o descartar alergia medicamentosa, solucionando de manera fácil un problema. Métodos diagnósticos “in Vitro” hay pocos y con escasa rentabilidad diag- nóstica. La detección IgE especifica (CAP) al fármaco solo es útil en algunos casos de reacciones inmediatas, o aceleradas por betalactámicos; el porcentaje de posi- tividades rara vez sobrepasa el 30% de los casos; y aun menos con relajantes mus- culares. Existen kits comerciales en ambos casos, para detectar IgE específica a penicilina, amoxicilina y cefuroxima. El test de de granulación de basófilos, lleva décadas en estudio pero su utilidad diagnostica en general es de escasa utilidad; se mide la expresión de una molécula de superficie del basófilo, el marcador CD63, pero solo es detectable si estos están activados; se ha empleado con betalactámi- cos, relajantes musculares, quinolonas, pero los resultados nunca fueron conclu- yentes. En el futuro habrá que intentar mejorar esto en lo posible. Los métodos diagnósticos “in vivo” son dos, los test cutáneos (TC) y las pruebas de provocación con el medicamento sospechado, lo que se conoce con Test de Provocación controlado con Placebo (TPCP), a doble ciego sería lo ideal, pero la mayoría de las veces, por operatividad suelen hacerse a simple ciego. Nin- guno de ambos métodos diagnósticos están exentos de riesgo. Los TC, han de estar bien estandarizados en cada caso, es decir con cada me- dicamentos a una concentración peso/volumen, que en voluntarios sanos no sea irritante (falso positivo), y en pacientes, sea suficiente para dar una prueba posi- tiva, sin general síntomas a nivel sistémico. (9,10) En primer lugar habría que reali- zarlas en prick y si este es negativo, por vía intradérmica (PID). En la mayoría de los medicamentos la PID da falso positivo; en el caso de los antibióticos betalactá-micos la sensibilidad es aceptable, pero no hay que olvidar que ha habido raccio- nes sistémicas con los test cutáneos con estos antibióticos, incluso graves. 62 El TPCP, consiste en administrar el medicamento sospechado, con las de- bidas precauciones, al objeto de observar si da o no reacción alérgica al paciente. Obviamente esto lo haríamos tras la realización de TC, en caso de que fuesen po- sibles de realizar, naturalmente si son negativos. Se ha de hacer con una minu- ciosa metodología, que debiera incluir la administración de placebo (varias dosis, a intervalos como poco de media hora); el principio activo lo empezaríamos a administrar a dosis muy infraterapéuticas (alrededor de 100 veces por debajo), e iríamos dando incrementos de dosis cada media/1 hora, hasta llegar a dosis te- rapéutica o aproximada. Normalmente si no hay ninguna reacción se da alguna dosis para casa, a tomar al día siguiente. Este procedimiento siempre ha de ir pre- cedido de la firma de consentimiento informado por parte del paciente. Alergia a antibioticos betalactámicos. Por su alta prevalencia tal vez estos y los antinflamatorios no esteroideos (AINES) merecen dedicarle algo más de tiempo. Las Penicilinas, antibióticos de primera elección ante las infecciones, son con diferencia los medicamentos que más frecuentemente desencadenan reaccio- nes alérgicas, tanto inmediatas, mediadas por antibióticos IgE específicos y por Células T CD4 especificas, como tardiás. Clásicamente se clasificaban en Peni- cilinas naturales, semisintéticas (ampicilina, amoxicilina), cefalosporinas, mono- bactámas, pero con la aparición de nuevos BL en los últimos 20 años, se considera según la estructura química que dos clases mayores (Penicilinas y Cefalosporinas) y cuatro clases menores (monobactamas, Carbapenemas ,Oxacefemas y Clava- mas). La alergia antibióticos betalactámicos (BL) es la primera casa de alergia a me- dicamentos, con una prevalencia de 0,7-10% de pacientes tratados y una reacción fatal entre 50-10000 tratados (Saxon et als. Ann Int Med 1987). Por otra parte el ser atópico y tener polimorfismo en el gen de IL4 (IL4RA I50V yQ551R) son factores de riesgo para ser alérgicos a BL (14) Para entender esta tendencia a inducir reacciones alérgicas, es necesario ob- servar la estructura del anillo BL, tienen un grupo carbonilo O=C que es muy reactivo, y en el que el átomo de oxigeno tira del par de electrones cercano ha- ciéndose más negativo y propenso a combinarse fácilmente con el –NH2 termi- nal de proteínas, en esta caso, las más de las veces, seroalbumina humana (HSA), 63 con enlace covalente, convirtiéndose en BL-HSA,complejohapteno-carrier capaz de ser englobado por células dendríticas (APC) y presentado en el complejo HLA, al receptor TCR de linfocito T, que ya pone en marcha el proceso de producción de IgE específica, en posteriores contactos, desencadenará reacción. Figura 8. De manera muy resumida la estructura básica del anillo BL, y de su grupo carbonilo. Figura 9. Estructuras de la Penicilina, con su cadena lateral, el anillo betalactámico y el anillo tiazolidinico, del determinante Mayor (BPO) y de dos determinantes menores. (Tomado de N Engl J Med 2006;354:601-9). Figura 10. Estructuras de algunos BL de uso habitual. Así por ejemplo en la Penicilina, cuando R es un anillo bencénico con hidroxilo, tenemos amoxicilina, y así con otros radicales o cadenas laterales. 64 La combinación de la albumina con el grupo carbonilo del anillo BL, da lugar al determinante antigénico mayor conocido con bencilpeniciloil (BPO); otras veces la combinación es con el grupo carboxilo del anillo tiazolidinico, como se observa en la figura 9, dando lugar a determinantes antigénicos menores, como bencilpenicilanil, o penicilenato. En la figura 10 se observan las estructuras químicas de algunos BL; se apre- cia que hay cadenas laterales (R), dando lugar a distintos BL; y estas son respon- sables de distintas sensibilizaciones a BL de gran similitud en la molécula; de esta manera en la década de los 80 se demostró que hay pacientes alérgicos a amoxici- lina y no a penicilina (15). Entre Penicilinas y Cefalosporinas se estima una reactividad cruzada del 10%, dependiendo mucho de las cadenas laterales(16); para entender la impor- tancia de estas, R idénticos implican alta reactividad cruzada, así en pacientes alér- gicos a amoxicilina podrían tolerar diversas cefalosporinas, pero no cefadroxilo, que tiene misma R (17). El procedimiento diagnóstico más coherente, ante una sospecha de reacción alérgica por un BL, hacer una determinación de IgE especifica, si esta es negativa, prueba cutáneas primero prick y si negativas, intradérmicas, por último el test de provocación. Ante una sospecha clara de alergia a un BL, con una anamnesis muy clara, lo más práctico, salvo en caso excepcionales, que se requiera con suma ne- cesidad el tratamiento con determinado BL, es recomendar como alternativas an- tibióticos No BL. 8. Reacciones por hipersensibilidad a AINES Como ya hemos visto la Hipersensibilidad a AINES (HA) constituyen el 37% de consultas en Alergología, según estudio Alergologica 2015. Ante todo los AINES son medicamentos cuya acción antiinflamatoria la ejercen por medio de un mecanismo común a todos ellos que la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, que como sabemos interviene en el proceso de in- flamación, por lo que al bloquear esta producción también colaboran al evitar el dolor que genera la estimulación de fibras nerviosas sensitivas en la inflamación. 65 Esto lo hace inhibiendo una enzima la ciclooxigenasa (COX), que existe en dos isoformas, COX-1 que es constitucional de todas las células, y COX-2 que es in- ducible, ambas tienen acción antiinflamatoria. (Figura 11) Figura 11. Síntesis de PG y Leucotriénos (LT), y los pasos donde interviene la COX-1 Y COIX-2(18) La potente inhibición de COX-1, bloquea la producción de protaglandinas, tromboxano y prostaciclina y acarrea una regulación al alta de la actividad de Li- poxigenasa, aumentando la producción de LT capaces de generar, inflamación, broncoespasmo. La mayoría de los AINES clásicos- aspirina, metamizol, diclofe- naco, ibuprofeno- son inhibidores potentes de ambas isoformas, el paracetamol, lo es débil, Celecoxib, Etoricoxib, solo son inhibidores COX-2., muy selectivos La Enfermedad Respiratoria Exacerbada por Aspirina (EREA), también co- nocida como ASA-Triada, Sindrome de Widal, Síndrome de Samter, Asma con Intolerancia a aspirina, es un fenotipo caracterizado por enfermedad respiratoria –asma, rinitis , poliposis nasosinusal- cuyos síntomas se manifiestan a los pocos minutos/horas de la ingesta de aspirina, u otros AINES COX-1. Lo pueden pa- decer entre 4,3 y 11 % de asmáticos. Algo similar es lo que sucede en muchas Urticarias Crónicas que se exacer- ban horas después de la toma de AINES. 66 El fenotipo más frecuente de HA, es la Urticaria/angioedema inducidos por intolerancia múltiple a AINES, aunque en alguna ocasión puede llegar a una anafilaxia; es bastante más frecuente en población atópica y puede producirse en minutos, incluso a las 24 horas, y como en los anteriores fenotipos, no es desen- cadenado por un mecanismo inmunológico especifico, sino por la inhibición de COX-1 . Estos tres fenotipos son el 76% de los casos de HA, en alguna casuística im- portante (13). Hay descritos fenotipos mixtos de afectación asmática y urticaria. Bastante más raras veces se da la hipersensibilidad a un único AINE, donde el mecanismo desencadenante si es inmunológico específico, 24% en estudio ya comentado, (13) bien mediada por IgE, normalmente urticaria/angioedema inme- diatos, que es más frecuente en atópicos, o bien reacciones no inmediatas, con un único AINE. Normalmente Reacciones de Hipersensibilidad tipo IV (Células T Citotóxicas), en este sentido hay casos descritos de Exantema fijo medicamen- toso, Exantemas maculopapulares…. Figura 12. Se describen los fenotiposde RH por AINES, así como tipo de reacción, manifestaciones clínicas, mecanismo sospechado. (18) 67 En cuanto a prodecedimiento diagnóstico, en la mayoría de los casos de HA, los test cutáneos no sirven para nada, solo en casos que como hemos visto sean por mecanismo inmunológico especifico, que son muy minoritarios, en el resto de los fenotipos, la prueba de exposición controlada con placebo es lo único útil. En el caso de EREA, hay que realizar sucesivas espirometrias, valorando si hay caí- das en el FEV1, considerándose válido descenso de 10-15% del basal. Son proce- dimientos muy laboriosos, debiéndose esperar al menos una hora entre cada paso de incremento de dosis. Se puede hacer oral, o por vía inhalatoria nasal (con ace- til salicilato de lisina , o ketorolaco). Un procedimiento práctico y que ahorra tiempo, es, en casos de anamne- sis clara de reacción con más de un AINE, hacer test exposición, que en este caso sería de tolerancia con COX-2 controlado con placebo en días distintos. 9. ¿Que hacer ante la sospecha de una alergia a medicamentos? Ante una clara sospecha de Una RAM, basada en una minuciosa anamnesis, lo que siempre no es posible, la actitud a tomar es la recomendación de medicación alternativa, evitando complicaciones. Esto siempre no es posible y hay que inten- tar hacer un estudio diagnóstico. Las más de las veces, el estudio no termina con un TPCP porque en muchos de los casos, la sospechada RAM, es una reacción grave y correríamos riesgos in- necesarios. Lo que se hace es una Prueba de Exposición Controlada (PEC), con medicación alternativa, siempre recurriríamos a comprobar que el paciente puede tolerar una medicación alternativa. 10. Sumario La alergia a medicamentos es un problema de gran relevancia en la práctica clí- nica cotidiana, y su diagnostico requiere un elevado coste en cuanto a utilización de recursos sanitarios humanos, y como hemos visto NO está exento de riesgos para el paciente. 68 FIGURA 4.Arbol de decisiones ante una sospecha de Alergia a Medicamentos , tomado de P. Demolí, N. F. Adkinson, K. Brockow, M. Castells, et als. Internaqtional Consensus on drug allergy, POSITION PAPER. Allergy2014; 69: 420–437., y cuyo resumen es :anamnesis más o menos clara , elegir medicación alternative si la hay. 69 Con gran diferencia los antibióticos betalactámicos y los AINES son los me- dicamentos mayormente responsables de RHM, constituyendo casi el 80% de los casos. Es del mayor interés diferenciar entre reacciones tipo A, los clásicos efec- tos secundarios y colaterales, que constituyen casi el 80% de todas las Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM), y las de tipo B, conocidas como Reacciones de Hipersensibilidad a Medicamentos (RHM), y que no sobrepasan el 15% de todas las RAM. Dentro de lo que son las RHM, las mediadas por mecanismo inmunológico específico, la estrictamente RA, si constituyen un grupo muy elevado. Su diag- nostico como hemos visto se sustenta en una buena anamnesis, que no siempre es posible, y en la Prueba de Exposición, recordemos, siempre controlada con pla- cebo, porque los métodos in vitro y las Pruebas Cutáneas son de muy escasa ren- tabilidad diagnostica. Y como resumen de todo, si tras una buena anamnesis, sospechamos alergia a un medicamento, lo más acertado es recomendar medicación alternativa siem- pre que sea posible. 11. Bibliografía 1) TANNO L.K., et al, (2018), «on behalf of the Joint Allergy Academies. 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