Enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina

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Enfermedad respiratoria exacerbada por 
aspirina
INTRODUCCIÓN
La enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina, o 
síndrome de Samter, es un padecimiento inflamatorio 
crónico con participación de diversos tipos celulares en 
la mucosa respiratoria (eosinófilos, neutrófilos, monoci-
tos y plaquetas), anormalidades en el metabolismo y 
expresión de eicosanoides y sus receptores, activación 
de linfocitos Th2, y alteración de las cascadas bioquími-
cas de señalización.1,2 Figura 1
PREVALENCIA DE LA ENFERMEDAD RESPIRATORIA 
EXACERBADA POR ASPIRINA
La prevalencia de esta enfermedad en la población 
general es de entre 0.6 a 2.5%, porcentaje que se incre-
menta a 7% en pacientes con asma, a 14.9% en caso 
de asma grave, 9.7% en pacientes con poliposis naso-
sinusal y 8.7% en rinosinusitis crónica. El Cuadro 1 
muestra los estudios de búsqueda de hipersensibilidad 
a la aspirina en diferentes países. 
GENÉTICA EN ENFERMEDAD RESPIRATORIA 
EXACERBADA POR ASPIRINA
La asociación genética y los mecanismos fisiopato-
lógicos y terapéuticos en la enfermedad respiratoria 
exacerbada por aspirina no se han definido por comple-
to. Los estudios de asociación genética han evaluado 
diversos genes, pero se han enfocado sobre todo en los 
polimorfismos de un solo nucleótido, cambios de una 
base nitrogenada por otra y la combinación de los alelos 
mediante modelos de genotipos (co-dominante, domi-
nante y recesivo), en genes implicados en la síntesis de 
leucotrienos y, recientemente, a otros mecanismos.
En la actualidad, los estudios en este rubro se clasifi-
can en cuatro categorías: 1) polimorfismos de un solo 
nucleótido implicados en el metabolismo del ácido ara-
quidónico, 2) antígeno leucocitario humano, 3) factores 
de transcripción, 4) inflamación, 5) receptores y 6) en-
fermedades con mecanismos compartidos.3
El gen LTC4S, localizado en el cromosoma 5q35, codifi-
ca para la proteína LTC4S, necesaria para la conversión 
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de IL13 (5q31-q33) involucrado en mecanismos relacio-
nados con la eosinofilia y asma grave, padecimientos 
característicos de la enfermedad respiratoria exacerba-
da por aspirina. Kohyama evaluó los polimorfismos de 
un solo nucleótido (rs20541) localizado en la posición 
-1111, cambio C→T y reportó que el genotipo TT vs CT/
CC de IL13 se distribuia en la población de pacientes
con enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina y
se asociaba con un modelo recesivo (p < 0.01, OR=2.8)
además de ser más predominante en el sexo femenino
(p < 0.001) con tendencia a la disminución del volumen
espiratorio forzado en el primer segundo.5
En los últimos 10 años se han tratado de investigar 
los polimorfismos mediante la estrategia de análisis 
del genoma completo GWAS (Genome-Wide Associa-
tion Studies). Con esta estrategia Shin evaluó 94,609 
Figura 1. Características clínicas de la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina.
Asma
Hipersensibilidad a la aspirina y
antiinflamatorios no esteroides
Poliposis nasosinusal
Rinosinusitis crónica hiperplásica eosinofílica 
Cuadro 1. Estudios de búsqueda de hipersensibilidad 
a la aspirina en diferentes países
Estudio/año Prevalencia % Estudio-año Prevalencia
Estados Unidos (Weber 1979)1 44.4% Turquía (Bavbek 2012)5 13.4- 22.6%
Estados Unidos (Mascia 2005)15 13.9 Austria (Valli 2002)6 12.3%
Japón (Yoshime 2005)12 28.4 Polonia (Kasper 2003,2009)7-8 4.3-6.5%
España (Castillo y Picado 1986)16 18.9 Finlandia (Hedman 1999)9 1.2%
Inglaterra (Dufour 2004)17 16.4 Corea (Moon 2013)10 5.8%
Suiza (Johansson 2004)18 7.3% China ( Fan 2012)11 0.57%
Italia (Patriarca 1986)19 35.1 Japón (Yoshimine 2005)12 8.8%
Estados Unidos (Stevenson 1975)13 9%
de leucotrieno A4 a C4, fue el primero en ser analizado 
en el contexto de la enfermedad respiratoria exacerbada 
por aspirina en 1997. Sanak analizó el polimorfismo de 
un solo nucleótido localizado en la posición promotora 
-444 del gen en pacientes polacos con intolerancia a la
aspirina (IA) y encontró que la transversión adenina (A)
por citocina (C) se encontraba asociada 3.89 veces más
en estos pacientes en comparación con sujetos control.4
Posteriormente, los estudios genéticos se han ido 
complementando con el análisis conjunto de variables 
clínicas con modelos genéticos, sobre todo el modelo re-
cesivo-análisis de variantes no comunes. Ejemplo de este 
tipo de diseños es la asociación de genes relacionados 
con mecanismos inflamatorios y receptores, realizados a 
partir del año 2000 por grupos de investigación en Co-
rea. Un ejemplo de ello es el estudio que asoció al gen 
Enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina
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polimorfismos de un solo nucleótido seleccionados 
mediante un OR mayor de 1 o que tuvieran un valor 
asociado con riesgo en combinación con otros polimor-
fismos de un solo nucleótido mediante la conformación 
de haplotipos. El resultado de la investigación iden-
tificó diez polimorfismos de un solo nucleótido 
candidato[rs6911768 (PARK2), rs3213729 (WDR21), 
rs7963956 (FAM19A2), rs6714952 (VRK2), rs746035 
(CHST11), rs4501026 (LINC00314), rs4867084 
(PDZK3), rs139719 (SGSM1) rs7852409 (VLDLR), 
rs6659655 (CENPF)]. Posteriormente, mediante análisis 
del área bajo la curva se detectaron ocho polimorfis-
mos de un solo nucleótido, que eran los que mejor se 
ajustaban a este modelo (p = 3.432E-21).6
La mayor parte de los polimorfismos de un solo nu-
cleótido que se han identificado por este método 
se consideran probables marcadores genéticos de 
enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina. Se lo-
calizan en regiones intrónicas; por ello el mismo grupo 
de investigación analizó solo las variables exónicas y 
analizó 545,555 que se seleccionaron mediante dife-
rentes estrategias de análisis genético. Se detectó que 
el exm537513 en HLA-DPB1 es un marcador capaz de 
discriminar el asma de la enfermedad respiratoria exa-
cerbada por aspirina (p = 3.4x10-8, OR = 3.28).7-10
Byung Lae Park, en 2013, publicó otro reporte con me-
todología GWAS efectuado en la población coreana, 
analizó 657,366 polimorfismos de un solo nucleótido 
e identificó el rs2281389 (p = 5.6x10-6; OR = 2.41), lo-
calizado en un área intrónica adyacente al HLA-DPB1. 
También el rs1042151 localizado en este gen se posi-
cionó como el hallazgo principal en la segunda etapa 
(p = 5.11x10-7; OR = 2.40). Además del rs2281389 y 
rs3117230 obtuvieron un alto desequilibrio del liga-
miento (r2 = 0.97). Este último polimorfismo de un solo 
nucleótido fue replicado en un segundo estudio y tuvo 
también un desequilibrio de ligamiento con rs3117230 
(r2 = 0.96). Los genotipo GA o AA de este polimorfismo 
de un solo nucleótido se asocian con la susceptibilidad 
a padecer enfermedad respiratoria exacerbada por as-
pirina en comparación con el grupo ATA y control en 
modelo co-dominante (p = 0.001, p = 0.002).11-26
Una limitante de los estudios de asociación genética 
en enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina es 
que no existe replicación de los hallazgos en segundas 
poblaciones. Por ello en 2018 se realizó en población 
mexicana el análisis de las regiones genómicas can-
didato reportadas en poblaciones asiáticas de 2007 a 
2014 con metodología GoldenGate. Se reportó que el 
rs573790 del gen MS4A2 es el único polimorfismo de 
un solo nucleótido asociado en pacientes mexicanos 
con enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina.27
La enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina ha 
sido poco explorada. Sus mecanismos patogénicos no 
están completamente establecidos. Esto ha dado pauta 
para que se efectúen estudios moleculares y de asocia-
ción genética que contribuyan a fortalecer las hipótesis 
de nuevos procesos implicados, como la participación 
de la señalización intracelular, metabolismo del ácido 
acetil salicílico y mecanismos inflamatorios Th2like. Se 
han llevado a cabo estudios del genoma completo que 
han permitido detectar nuevas variantes genéticas capa-
ces de diferenciar entre los pacientes con enfermedad 
respiratoria exacerbada por aspirina de aquellos que 
padecenasma e, incluso, identificar polimorfismos de 
un solo nucleótido que pueden usarse como marcado-
res diagnósticos o predictores de respuesta terapéutica 
en un futuro. La validación de los hallazgos a todos los 
niveles sentará, en el futuro mediato, las bases de la 
medicina personalizada para los pacientes con enfer-
medad respiratoria exacerbada por aspirina.1
FISIOPATOLOGÍA
En el mecanismo de la patogénesis de la enfermedad 
respiratoria exacerbada por aspirina participan factores 
ambientales, virales y alergenos, que son capaces de 
dañar el epitelio y liberar alarminas, interleucinas y lin-
fopoyetina estromal timica (TSLP), que tienen múltiples 
efectos en la respuesta TH2. Las células linfoides innatas 
tipo 2 (ILC2) y las células cebadas en enfermedad respi-
ratoria exacerbada por aspirina amplifican su respuesta 
ante tal estímulo. Existe una inhibición farmacológica de 
la enzima ciclooxigenasa (COX-1), el bloqueo de esta 
vía por el antiinflamatorio no esteroide induce el desvío 
metabólico hacia la vía de la lipooxigenasa. En esta vía 
el araquidonato se convierte en ácido 5-hidroperoxiei-
cosatetraenoico y leucotrieno A4 por la ALOX5. Existe 
una sobresíntesis paradójica de la prostaglandina D2 
(PGD2) como resultado de la activación de mastocitos 
y eosinófilos a través de los receptores del tromboxano 
(TP). Los receptores PGD2 estimulan el reclutamiento 
de células T (Th2). La LTC4 sintetasa se sobreexpresa 
de manera importante en los eosinófilos y en los mas-
tocitos de la mucosa respiratoria de los pacientes con 
intolerancia a la aspirina. Los leucotrienos están cuatro 
veces más elevados en comparación con los de pacien-
tes asmáticos. CRHT2 denota una molécula homóloga 
del receptor quimioatrayente expresada en células Th2. 
(Figura 1) En los pacientes con enfermedad respirato-
ria exacerbada por aspirina la inflamación eosinofílica 
crónica es comúnmente exagerada, y se ha relaciona-
do con la sobrerregulación de diferentes citocinas (IL-5, 
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GMC-SF, RANTES, EOTAXINA). El incremento de la IL-5 
es un factor responsable de la supervivencia de los eo-
sinófilos. También se ha asociado con aumento en la 
producción de IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MCP-3, CCL7, CCL5, 
y en la expresión de moléculas de adhesión en células 
endoteliales: VCAM1, ICAM1, selectina E por medio de 
la inhibición del NF-KB y IKB. En algunos pacientes con 
enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina se 
han reportado como disparadores de infecciones vira-
les crónicas, y una alteración de TLR3.28-49 
En 87% de los pacientes con enfermedad respirato-
ria exacerbada por aspirina se identifica colonización 
por estafilococo. La incidencia de IgE específica con-
tra enterotoxinas de estafilococo en tejido de poliposis 
nasosinusal es significativamente más alta que en la 
mucosa normal. De hecho, se ha correlacionado el 
incremento de IgE específica contra enterotoxinas 
del estafilococo con ECP e IL-5, lo que indica que la 
respuesta local de IgE contra las enterotoxinas del es-
tafilococo puede llevar a una activación eosinofílica en 
estos pacientes. Las enterotoxinas del estafilococo ac-
túan como superantígenos, lo que induce la activación 
de las células TH2 y la liberación de múltiples citocinas; 
todo esto resulta en inflamación eosinofílica, que jue-
ga un papel importante en la gravedad del asma.28-49 
Figura 2
MANIFESTACIÓNES CLÍNICAS
La evolución clínica de la enfermedad respiratoria 
exacerbada por aspirina se describe con: síntomas per-
sistentes posteriores a una rinitis o infección viral. La 
rinitis puede ser perenne, progresiva y de difícil trata-
miento. En promedio, cinco años después aparece la 
poliposis nasosinusal, tres años después se diagnosti-
ca asma e intolerancia a la aspirina. La edad media de 
aparición es entre 29 y 34 años (Figura 2). Esta enfer-
medad es más común en mujeres: 3.2 a 2.3 veces más 
que en hombres. Figura 3 
La edad de presentación de la enfermedad respira-
toria exacerbada por aspirina es entre los 20 y 40 
años. Hay que tener en cuenta que deben tenerse 
todas las manifestaciones clínicas para establecer el 
diagnóstico, aunque debe tomarse en cuenta que la 
rinosinusitis y el asma son de aparición más tempra-
na y el cuadro se completa hasta la tercera o cuarta 
décadas de la vida. 
La rinosinusitis con poliposis se manifiesta con un cua-
dro de obstrucción nasal, dolor facial, descarga retro 
nasal y anosmia; se refieren diez veces más cirugías 
endoscópicas en pacientes con enfermedad respirato-
ria exacerbada por aspirina que en quienes solo tienen 
poliposis nasosinusal. 
Figura 2. Fisiopatología de la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina.
Histamina
Triptasa
LTE4
LTD4
PGD2
IL-4
IL-5
IL-13
RANTES
EOTAXINAS
CysLT1
CRTH2
CRTH2
IL-4
IL-5
IL-33
IL-25
TSLP
Superantígeno
Infección viral
Factores ambientales