Nefropatía diabética

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Nefropatía diabética
CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGÍA
La nefropatía diabética (ND) consiste en la presencia de albuminuria 
persistente (≥ 300 mg/24 h o ≥ 200 µg/min), frecuentemente junto 
con retinopatía diabética y ausencia clínica o de laboratorio de otra 
enfermedad del riñón o las vías urinarias (v. Complicaciones renales, en 
cap. 229). Esta definición vale tanto para la diabetes de tipo 1 (DM1) 
como para la diabetes de tipo 2 (DM2). La presencia de albuminuria ele-
vada (es decir, excreción urinaria de albúmina entre 30 y 300 mg/24 h) 
se define como nefropatía incipiente. En la tabla 103-1 se detallan las 
definiciones de las alteraciones en la excreción urinaria de albúmina. 
La ND se acompaña muy frecuentemente de HTA y disminución de 
la función renal. Aunque la presencia de retinopatía diabética apoya el 
diagnóstico de ND, su ausencia no excluye la existencia de ND.
La mejora en el control de la DM ha reducido en los últimos años 
la proporción de individuos diabéticos que desarrollan enfermedad 
renal crónica (ERC). No obstante, el mejor pronóstico de la DM y el 
constante aumento de su incidencia hacen que la prevalencia de ERC 
no deje de crecer. De los pacientes con DM2, aproximadamente la 
mitad desarrollará ERC, aproximadamente un 20% con reducción por 
debajo de 60 mL/min en la tasa de filtrado glomerular (FG) y entre un 
30% y un 50% con albuminuria patológica. En el caso de la DM1, se 
estima que un 30% de los pacientes desarrollará ERC en el curso de su 
vida. La incidencia, presentación y evolución de la ERC en pacientes 
diabéticos varía de país a país, con algunas diferencias raciales (más 
incidencia y peor pronóstico en afroamericanos e hispanos), y dentro 
de un mismo país, ligada esta diferencia a factores económicos, sociales, 
educacionales, de acceso a una detección precoz y a un control estricto 
de los factores de riesgo. La ND es en la actualidad la primera causa de 
ERC terminal en Europa, EE. UU. y Japón, ya que entre un 25% y un 
45% de los nuevos pacientes que inician tratamiento sustitutivo renal 
son diabéticos, sobre todo con DM2, por la mayor prevalencia de esta.
FISIOPATOLOGÍA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA
La fisiopatología de la ND es compleja, con numerosos mediado-
res y trastornos identificados. La hiperglucemia y la elevación de 
la presión arterial (PA) son los principales iniciadores, a los que 
se unen la activación del sistema renina-angiotensina y factores 
genéticos.
La hiperglucemia es responsable de la glucosilación no enzimática 
de proteínas circulantes y estructurales. Este proceso es capaz de inducir 
hiperfiltración glomerular e incrementar la secreción de citocinas 
y factores de crecimiento que producen proliferación mesangial e 
incremento de la matriz extracelular. Junto con el aumento en la 
expresión y la síntesis de TGF-β y PDGF, la hiperglucemia per se 
aumenta la expresión de receptores AT1 de angiotensina II. Todo ello 
lleva a un acúmulo de matriz extracelular por aumento de producción 
y reducción de la degradación del colágeno.
La elevación de la PA produce lesión vascular e incrementa la pre-
sión intraglomerular. La transmisión de la PA sistémica a los capilares 
glomerulares se facilita por la disminución del tono de la arteriola afe-
rente, característica de esta enfermedad, y por el incremento del tono 
de la arteriola eferente inducido por la angiotensina II. Se provoca así 
hipertensión intraglomerular, que induce proliferación mesangial y daño 
glomerular (v. Patogenia y fisiopatología, en cap. 98). La presencia de una 
vasodilatación excesiva de la arteriola eferente, que aumenta la presión 
intraglomerular, se explica en parte por una activación del feedback tubu-
loglomerular: la excesiva glucosuria aumenta la reabsorción tubular de 
glucosa acoplada a sodio, lo que reduce la llegada de este ion a la mácula 
densa. Es característica la hipertrofia y la hiperplasia tubular a nivel 
cortical. Aunque el paciente diabético presenta una actividad de renina 
plasmática disminuida, se ha demostrado una hiperactivación intrarrenal 
del sistema renina-angiotensina. Esta hiperactivación local aumenta la 
concentración de angiotensina II, que incrementa la expresión de cito-
cinas, factores de crecimiento, estrés oxidativo y producción de colágeno 
de tipo IV. Es decir, la hiperactividad de angiotensina II amplifica los 
efectos de la hiperglucemia y de la HTA. El aumento de la fibrogénesis 
se atribuye a la acumulación de miofibroblastos en el intersticio renal, 
que provienen de los fibroblastos del propio intersticio, en parte de la 
médula ósea y en parte por transdiferenciación de células epiteliales.
La existencia de una historia familiar de enfermedad renal o cardio-
vascular (como la HTA) es un factor de riesgo claro de desarrollo de 
nefropatía. Existen también mecanismos relacionados con la existencia 
de una inflamación crónica, ligada al incremento de TNF-α.
Cuando existe proteinuria, esta resulta tóxica para los túbulos y el 
intersticio, con lo que se acelera la progresión hacia la insuficiencia re-
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872 SECCIÓN VI Nefrología
nal. En ausencia de tratamiento, el FG decrece a razón de 5 a 10 mL/min 
al año, y esta pérdida se acentúa con la mayor intensidad de la pro-
teinuria y un peor control metabólico y de la PA.
Desde el punto de vista anatomopatológico, la lesión renal carac-
terística de la DM1 es la glomerulosclerosis nodular o nefropatía de 
Kimmelstiel-Wilson, con la presencia de lesiones nodulares entre los 
capilares glomerulares, que colapsan progresivamente las luces vas-
culares. No obstante, la lesión más constante es la expansión mesangial 
e intersticial por aumento de la matriz y el engrosamiento difuso de la 
membrana basal glomerular y tubular.
Por el contrario, en la DM2, estas lesiones aparecen sólo en un 
30% de los pacientes; el resto presentan una combinación de hia-
linosis arteriolar, fibrosis intersticial y atrofia tubular con mínima 
afección glomerular o, incluso, sin ella, debido a que la DM2 se suele 
diagnosticar a edades más avanzadas, cuando la presencia de lesiones 
vasculares e intersticiales es más prevalente. El hallazgo de patrones 
o nefropatías diferentes en pacientes con DM2 se explica, en parte,
porque la indicación de la biopsia renal en estos pacientes se basa en
datos clínicos o analíticos que ponen en duda la ND (p. ej., ausencia
de retinopatía, microhematuria).
CUADRO CLÍNICO
Cabe distinguir una fase preclínica que cursa con normoalbumi-
nuria o albuminuria elevada y una fase clínica caracterizada por la 
presencia de albuminuria muy elevada. Los principales facto-
res de riesgo que favorecen la aparición de nefropatía, tanto en la 
DM1 como en la DM2, son normoalbuminuria superior a la 
media, albuminuria elevada, sexo masculino, agregación familiar, 
HTA o predisposición a tenerla, etnia (afroamericana, mexicano- 
estadounidense), DM1 de inicio antes de los 20 años de edad, mal 
control glucémico, hiperfiltración (debatido) y tabaquismo. Tras una 
primera fase preclínica, a partir de los 5 años de evolución de la DM 
puede aparecer albuminuria elevada, que es la primera señal que mues-
tra el riñón de la presencia de disfunción microvascular-endotelial. 
En un tercio de los pacientes con DM1, en las primeras fases de la 
enfermedad se observa hiperfiltración glomerular (tasa de FG superior 
a 120 mL/min), sobre todo al inicio del diagnóstico de la diabetes o en 
fases de mal control metabólico. El incremento en la excreción urinaria 
de albúmina y otras proteínas marca la progresión hacia la proteinuria 
establecida y el inicio de la nefropatía, que en la DM1 puede ir pre-
cedida de la aparición de HTA, mientras que en la DM2 esta suele ya 
estar presente cuando se diagnostica. Específicamente, la prevalencia 
de HTA en las fases de normo-, micro- y albuminuria es del 42%, el 
52% y el 79%, respectivamente, en la DM1; y del 71%, el 90% y el 
93%, respectivamente, para la DM2. La progresión vendrá marcadapor el incremento de la proteinuria y el descenso progresivo de la tasa 
de FG. La ERC terminal suele llegar a los 20 o 30 años de evolución 
de la DM1. En la DM2, la evolución puede ser muy diferente, ya 
que, cuando se diagnostica la diabetes, la HTA suele estar presente 
e, incluso, el motivo de la detección de la diabetes es la presencia de 
nefropatía. Así, la presencia de lesiones de nefrosclerosis avanzada 
modifica el curso evolutivo de la ND, muchas veces con presencia de 
insuficiencia renal en ausencia de proteinuria o con proteinuria escasa.
En cuanto a la magnitud de la proteinuria, pacientes con protei-
nuria basal igual o superior a 3 g/día pueden tener hasta cinco veces 
más probabilidad de duplicar la cifra de creatinina en el tiempo, y de 
hasta ocho veces más de llegar a ERC terminal que los pacientes con 
proteinuria inicial inferior a 3 g/día.
Los pacientes con ND tienen una elevada prevalencia de afección 
extrarrenal, como retinopatía (100% en DM1, 50%-60% en DM2), 
macroangiopatía (AVC, estenosis carotídea, enfermedad coronaria, 
hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad vascular periférica) y 
neuropatía periférica y autonómica.
Debe sospecharse una nefropatía no diabética cuando existen signos 
clínicos «discordantes»: rápido deterioro de la función renal en forma de 
glomerulonefritis rápidamente progresiva, microhematuria persistente, 
proteinuria intensa de aparición brusca o progresiva, o fondo de ojo 
sin retinopatía, aunque cabe encontrar lesiones de ND en ausencia de 
retinopatía, especialmente en la DM2. En estos casos, se debe intentar 
practicar una biopsia renal, para descartar la existencia de una glome-
rulonefritis asociada, que podría tener un tratamiento diferenciado.
PRONÓSTICO
En la DM1, la presencia de nefropatía aumenta de forma muy marcada 
la mortalidad, de manera que, en los estudios iniciales, el curso natural 
al cabo de 10 años conllevaba una tasa acumulada de mortalidad de 
entre el 50% y el 77%. No obstante, en estudios más recientes, esta 
tasa de mortalidad se ha reducido en un 40%.
En la DM2, los pacientes con proteinuria tienen un riesgo cuatro 
veces mayor de muerte prematura. La tasa acumulada de muerte a los 
10 años del inicio de la proteinuria es del 70%, comparado con el 45% 
en pacientes sin proteinuria.
Tanto en la DM1 como en la DM2, la enfermedad renal terminal 
y la enfermedad cardiovascular son las causas más importantes de 
mortalidad. La albuminuria, que frecuentemente se asocia a infla-
mación crónica y a disfunción endotelial; la reducción de la tasa de 
filtración glomerular y la elevada prevalencia de hipertrofia ventricular 
izquierda, junto con otros factores de riesgo, explican la elevadísima 
tasa de mortalidad cardiovascular en estos pacientes.
TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN
Los principales tratamientos que se han investigado son el control de 
la glucemia, de la HTA y de los lípidos, y la restricción de proteínas. 
A continuación se expone el efecto de los tratamientos en las diferentes 
fases de la enfermedad.
El control glucémico estricto es capaz de reducir el paso de normo-
albuminuria a albuminuria elevada o muy elevada, tanto en la DM1 
como en la DM2. Por el contrario, sus efectos en la regresión de la 
albuminuria elevada o de la nefropatía clínica con albuminuria muy 
TABLA 103-1 Clasificación de las anomalías en la excreción urinaria de albúmina
Albúmina en orina 
de 24 h (mg/24 h)
Albúmina en orina 
minutada nocturna 
(µg/min)
ORINA RECIENTE
Albúmina (mg/L)
Cociente albúmina/creatinina
mg/mmol mg/g
Normoalbuminuria < 30 < 20 < 20 < 3,5 < 30
Albuminuria elevadaa De 30 a < 300 De 20 a < 200 De 20 a < 200 De 3,5 a < 35 De 30 a < 300
Albuminuria muy elevadab ≥ 300 ≥ 200 ≥ 200 ≥ 35 ≥ 300
aAnteriormente denominada microlbuminuria.
bAnteriormente denominada macroalbuminuria o albuminuria clínica.
Nota: A los 5 años del diagnóstico de la DM1 y en el momento del diagnóstico de la DM2, se debe determinar la proteinuria en orina reciente. Si es positiva, se debe confirmar con método 
cuantitativo y el paciente se puede considerar entonces afecto de nefropatía clínica. Si la proteinuria es negativa, se debe determinar la albuminuria en muestra de orina reciente (cociente 
albúmina/creatinina) o en orina de 24 h (mg/24 h). Dada la variabilidad en la excreción, se debe confirmar en dos de tres determinaciones en el espacio de 3 a 6 meses. En todos los casos, 
es importante señalar que algunas condiciones clínicas pueden elevar de forma transitoria la excreción urinaria de albúmina, de forma que, cuando se corrigen, esta desaparece. Estas 
situaciones clínicas son el ejercicio físico intenso en las 24 h previas al análisis, una infección activa o un síndrome febril agudo, la insuficiencia cardíaca descompensada, la hiperglucemia 
marcada, la HTA marcada no controlada, la piuria-bacteriuria y la hematuria. Por ello, deben descartarse o corregirse estas circunstancias antes de dar un valor de albuminuria por válido.
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elevada han sido menos evidentes. Además, recientemente se ha obser-
vado que el control demasiado estricto de la glucemia puede tener 
complicaciones (v. cap. 229, Diabetes mellitus). En cuanto al uso de 
hipoglucemiantes orales en la insuficiencia renal en estadio IIIb a V, 
las sulfonilureas y las biguanidas deben ser evitadas, mientras que están 
aceptados las glinidas, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) 
y los inhibidores del transportador tubular de glucosa SGLT2 o 
gliflozinas (estos hasta el estadio IIIb, filtrado hasta 45 mL/min). Los 
agonistas del receptor glucagon like peptide 1 (GLP-1) también se pueden 
utilizar. La metformina está contraindicada en filtrados por debajo de 
30 mL/min (estadio IV). Hay que destacar que los agonistas del GLP-1 
y los inhibidores de SGLT2 reducen de forma significativa los eventos 
cardiovasculares y la progresión de la enfermedad renal, mientras que 
los inhibidores de la DPP-4 tienen un efecto neutro.
El control de la presión arterial es un pilar fundamental del trata-
miento de la ND. Como prevención primaria en la fase de normo-
albuminuria, la reducción de la presión arterial, especialmente con el 
bloqueo del sistema renina-angiotensina con IECA o ARA-II, retrasa 
la aparición de la albuminuria elevada en la DM1 y la DM2. En la 
fase de albuminuria elevada, evidencias de grado A establecen que el 
bloqueo del sistema renina-angiotensina mediante IECA en la DM1 
o mediante ARA-II en la DM2 es la medida más eficaz para frenar la
progresión desde albuminuria elevada a proteinuria, con unos efectos
que, en parte, son independientes del nivel de PA alcanzado con el
tratamiento. Incluso estos tratamientos pueden promover la regresión
a normoalbuminuria. En la nefropatía establecida (proteinuria), el tra-
tamiento más eficaz se basa en IECA y ARA-II, que permiten frenar la
progresión. La reducción de la PA disminuye la albuminuria y, además,
enlentece la velocidad de descenso de la tasa de FG, aunque esto no se
suele conseguir en fases avanzadas de la enfermedad. El control de la
PA debe persistir en el tiempo para que sea eficaz. Además del descenso
de la PA, la magnitud del descenso de la proteinuria en respuesta al
tratamiento también es un factor independiente de protección renal.
Se recomienda rebajar las cifras de PA en el paciente diabético por 
debajo de 140/90 mm Hg para conseguir una renoprotección eficaz, 
aunque si la proteinuria es superior a 1 g/día se debe intentar reducir la 
PA a cifras algo inferiores a 130/80 mm Hg. De forma ideal, se debería 
reducir la magnitud de la albuminuria al menos un 50% e, idealmente, 
conseguir valores inferiores a 0,5-1 g/día en pacientes con nefropatía.La magnitud de la albuminuria es, además, un marcador independiente 
de riesgo cardiovascular, incluso en el rango bajo de albuminuria ele-
vada y, por ello, su normalización constituye un objetivo terapéutico. 
Para conseguir estos objetivos de reducción de PA y proteinuria, a 
menudo, si no siempre, es necesario añadir a los IECA o ARA-II otros 
antihipertensivos, como calcioantagonistas (no dihidropiridínicos o 
dihidropiridínicos), tiazidas o diuréticos de asa si la tasa de FG es infe-
rior a 30 mL/min y/o α-bloqueantes. Los β-bloqueantes se deberían 
reservar para pacientes con una indicación adicional para usarlos; por 
ejemplo, en prevención secundaria de cardiopatía isquémica.
La restricción proteica está recomendada para frenar la progresión de 
la ND. Conforme avanza la insuficiencia renal, ha de ser compensada 
para evitar la desnutrición y el riesgo de hipercatabolismo, con un 
ajuste de la ingesta proteica a 0,6-0,8 g/kg al día, con un 60% a 65% de 
hidratos de carbono, reducción de grasas saturadas a 1/3 de las calorías 
totales y reducción de peso, especialmente en la DM2.
Completan la protección de estos pacientes los tratamientos concomi-
tantes, encaminados a controlar todos los factores que pueden influir en la 
progresión y el desarrollo de dicha complicación y en la morbimortalidad 
cardiovascular. Entre estos factores, se encuentran la obesidad, el con-
trol de los lípidos con estatinas (objetivo del colesterol LDL: inferior a 
100 mg/dL; colesterol HDL superior a 45 mg/dL en varones y a 55 mg/
dL en mujeres; triglicéridos por debajo de 150 mg/dL) y el cese del hábito 
tabáquico. La antiagregación plaquetaria en mayores de 45 años como 
prevención primaria en la actualidad no se recomienda.
En presencia de insuficiencia renal crónica, la anemia es más precoz 
en el paciente diabético que en el no diabético y debe ser tratada tem-
pranamente con agentes estimuladores de la eritropoyesis (v. cap. 98, 
Enfermedad renal crónica), dado que puede contribuir a mejorar la 
cardiopatía isquémica y a frenar la progresión de la hipertrofia ven-
tricular izquierda y de la retinopatía, así como a mejorar la calidad de 
vida del paciente. En las fases avanzadas de insuficiencia renal, se debe 
prevenir la malnutrición con dieta adecuada y suplementos.
Cuando todas estas medidas fracasan y se avanza hacia la fase de ERC 
terminal, debe prepararse al paciente para su entrada en tratamiento 
sustitutivo renal. El paciente diabético puede ser candidato a un tras-
plante combinado renopancreático (en la DM1) o renal aislado (en la 
DM2), siempre bajo una estricta valoración del riesgo cardiovascular del 
paciente bien individualizada. La posibilidad de un trasplante de islotes 
pancreáticos aún no ofrece perspectivas exentas de un elevado riesgo.
En cuanto a la prevención, la detección precoz es fundamental. Por 
ello, a todos los pacientes con DM (en la DM2 desde el inicio y en 
la DM1 a partir de los 5 años de diagnóstico) se les debe monitorizar 
anualmente la función renal y el cociente albúmina/creatinina en orina 
reciente. Para reducir la incidencia de nefropatía, como se ha mencio-
nado, además del control estricto de la glucemia y de la hipertensión, 
se debe evitar o corregir la obesidad, y promover la actividad física y 
los hábitos saludables.
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CAPÍTULO 103 Nefropatía diabética
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