Síndromes linfoproliferativos crónicos de expresión leucemica

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1660 SECCIÓN XIV Hematología
INTRODUCCIÓN
Los síndromes linfoproliferativos crónicos (SLPC) de expresión leu-
cémica se caracterizan por una proliferación maligna de linfocitos 
maduros que invaden predominantemente la médula ósea y la sangre 
periférica y, en menor medida, otros órganos linfoides secundarios 
como los ganglios linfáticos y el bazo. En realidad, los SLPC de expre-
sión leucémica y los linfomas son enfermedades emparentadas, los 
primeros se manifiestan de manera primordial en la sangre periférica y 
la médula ósea y los segundos en los ganglios linfáticos y otros tejidos 
linfoides.
De entre todos los síndromes linfoproliferativos descritos por 
la OMS (v. cuadro 205-2), en este capítulo se revisan las variantes 
con expresión leucémica más frecuentes, que a su vez se clasifican 
en función de la estirpe linfoide de la que se originan (B, T o NK) 
(cuadro 210-1).
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS 
CRÓNICOS DE ESTIRPE B
Leucemia linfática crónica y linfoma 
linfocítico de células pequeñas
Concepto
La leucemia linfática crónica (LLC) y el linfoma linfocítico de células 
pequeñas (LLCP) se caracterizan por la proliferación monoclonal de 
linfocitos maduros de estirpe B de inmunofenotipo característico. 
Ambas enfermedades se diferencian entre sí únicamente en el grado 
de afectación de la sangre periférica, de manera que para el diagnós-
tico de LLC se exige la presencia de al menos 5 × 109/L linfocitos B 
monoclonales en sangre, mientras que los pacientes diagnosticados de 
LLCP tienen una afectación sanguínea inferior. En cualquier caso, no 
se trata de compartimentos estancos y, de hecho, es frecuente que un 
LLCP se convierta en LLC con el paso de los años.
Epidemiología
La LLC es la leucemia más frecuente en los países occidentales, con 
una incidencia de 4,2-4,5 casos por cada 100.000 habitantes y año. 
Dicha incidencia aumenta con la edad (70 años de media) y varía según 
el sexo y la raza, siendo más frecuente en varones de raza caucásica. 
En países orientales es, sin embargo, una enfermedad rara. No existen 
datos fidedignos de la incidencia del LLCP, pero en cualquier caso es 
muy inferior a la de la LLC.
Etiología
Se invocan factores tanto genéticos como ambientales en la etiología de 
la LLC. Los familiares de primer grado de pacientes con LLC tienen 
un riesgo mayor de desarrollar la enfermedad que la población general. 
Por otro lado, todos los pacientes con LLC presentan una fase previa o 
preleucémica, conocida como linfocitosis B monoclonal (LBM), en la 
cual se puede identificar el mismo clon de linfocitos malignos, pero en 
una cantidad tan escasa que puede pasar inadvertida en un hemograma 
convencional. Esto no quiere decir, sin embargo, que todas las personas 
en las que se identifica una LBM acaben desarrollando una LLC: ello 
sólo ocurre en el 1%-2% de los casos/año.
Patogenia
La LLC se origina en un linfocito B maduro. Como tal, presenta reorde-
namientos de los genes de las inmunoglobulinas (cadena pesada y ligera), 
que a su vez se expresan en la membrana celular en forma de receptor del 
linfocito B (BCR), habitualmente de tipo IgM o IgD. Además, los linfo-
citos malignos expresan otras moléculas características de los linfocitos B 
normales, tales como CD19, CD20 y CD22, y también CD5, una molé-
cula propia de los linfocitos T. Lo que no se conoce con seguridad es el 
subtipo específico de linfocito B a partir del cual se origina la enfermedad, 
si se trata de un linfocito que no ha tenido contacto antigénico (linfocito 
B naïve) o si, por el contrario, la LLC deriva de un subtipo especial de 
linfocito B de memoria. En este sentido, la presencia de mutaciones en 
la región variable del gen de las inmunoglobulinas (IGHV) podría ser de 
utilidad, ya que este es un fenómeno fisiológico que sólo tiene lugar en 
el centro germinal durante el reconocimiento antigénico. Así pues, las 
mutaciones del gen IGHV deberían estar ausentes si la enfermedad se ha 
originado en un linfocito B naïve y presentes si la célula de origen es de 
memoria. La realidad es, sin embargo, que en aproximadamente la mitad 
de los casos de LLC el gen IGHV está mutado y en la mitad no lo está, 
por lo que es probable que la LLC aglutine distintas enfermedades de 
aspecto similar, pero con una biología y una evolución clínica diferentes. 
En este sentido, estudios recientes demuestran que la LLC con genes 
IGHV mutados tiene un perfil de metilación del DNA muy similar al de 
los linfocitos B de memoria, mientras que la LLC con IGHV no mutados 
se asemeja más a los linfocitos B naïve.
Entre los mecanismos fisiopatológicos responsables de la LLC 
cabe mencionar la existencia de un componente proliferativo y un 
componente acumulativo de la enfermedad. El componente prolife-
rativo asienta en los centros de proliferación (o «seudofolículos»), que 
suelen localizarse en los ganglios linfáticos y en el bazo. Por otro lado, 
las células tumorales presentan un exceso de moléculas antiapoptóticas 
como, por ejemplo, Bcl2 o Mcl1, que favorecen la supervivencia y acu-
mulación de las células tumorales. En cualquier caso, ambos fenómenos 
requieren la cooperación de las células del microambiente leucémico 
(linfocitos T, células dendríticas, etc.), que protegen y alimentan a las 
células malignas mediante la secreción de citocinas y otras sustancias.
Síndromes linfoproliferativos 
crónicos de expresión 
leucémica
• CUADRO 210-1 Síndromes linfoproliferativos
crónicos de expresión leucémica
Origen B
Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas
Leucemia prolinfocítica
Tricoleucemia
Tricoleucemia variante
Linfoma esplénico de la zona marginal
Linfoma de células del manto
Linfoma folicular
Linfoma esplénico difuso de la pulpa roja
Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström)
Origen T
Leucemia prolinfocítica
Leucemia de linfocitos granulares grandes
Leucemia/linfoma del adulto (HTLV-I+)
Síndrome de Sézary
Origen NK
Leucemia de linfocitos granulares grandes (forma crónica)
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CAPÍTULO 210 Síndromes linfoproliferativos crónicos de expresión leucémica
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Los linfocitos neoplásicos también presentan aberraciones genéticas, 
algunas estructurales, que pueden detectarse mediante citogenética 
convencional o hibridación in situ fluorescente (FISH), pero también 
mutaciones, que requieren técnicas moleculares. En lo que respecta a las 
alteraciones estructurales, las más frecuentes son la deleción de 13q14, 
la trisomía del cromosoma 12, la deleción de 11q23 y la deleción de 
17p13, y la técnica de elección para su estudio es la FISH. Por otro 
lado, los genes más frecuentemente mutados son NOTCH1, SF3B1, 
MYD88, TP53 y ATM.
Cuadro clínico
En el 85% de los casos, el diagnóstico de LLC se realiza casualmente 
en personas asintomáticas que se hacen un hemograma rutinario. 
En el 15% restante, los pacientes presentan síntomas derivados de 
la infiltración progresiva de la médula ósea, los ganglios linfáticos y 
otros tejidos por los linfocitos neoplásicos, así como las alteraciones 
inmunológicas que acompañan a esta enfermedad. En concreto, los 
síntomas o signos más frecuentes son la astenia, generalmente debida a 
anemia, la aparición de adenopatías y las infecciones de repetición. Los 
síntomas B característicos de los linfomas (fiebre, sudoración y pérdida 
de peso) no son frecuentes como forma de presentación de la LLC.
La exploración física suele ser normal, pero en el 10%-30% de los 
pacientes se palpan adenopatías u organomegalias, específicamente 
esplenomegalia. Otros tejidos no hematopoyéticos (piel, riñones, etc.) 
pueden verse afectadosde forma ocasional.
Complicaciones
Infecciones: las infecciones son la complicación más frecuente y la 
primera causa de muerte en la LLC. Tienen su origen en la hipogamma-
globulinemia y la inmunodepresión propias de la enfermedad, pero 
que se ven acentuadas en los pacientes que reciben tratamiento. Dichas 
infecciones suelen ser bacterianas y afectar al tracto respiratorio, pero las in-
fecciones víricas son también muy frecuentes. Además, el tratamiento 
de la enfermedad facilita las infecciones por agentes oportunistas tales 
como Pneumocystis jiroveci, Toxoplasma, Listeria, Herpesviridae, Legione-
lla, hongos y micobacterias atípicas o incluso la reactivación del virus 
de la hepatitis B.
Fenómenos autoinmunes: la prueba de Coombs directa es positiva 
en el 15%-35% de los casos en el momento del diagnóstico, aunque 
la anemia hemolítica autoinmune franca sólo se observa en el 7% de 
los enfermos en algún momento de su evolución. Menos frecuente 
es la trombocitopenia de tipo inmune (5%). En raras ocasiones, se 
observa aplasia pura de la serie roja (< 1%). A veces los fenómenos 
autoinmunes vienen desencadenados por el tratamiento de la LLC.
Transformación: en el 5%-15% de los pacientes, la LLC se trans-
forma en otra neoplasia linfoide más agresiva. La forma más frecuente 
(10%-20% de los casos) es la transformación prolinfocítica, situa-
ción en la que en sangre periférica coexisten linfocitos maduros con 
prolinfocitos. Sin embargo, la forma clásica de transformación es a 
linfoma difuso de células grandes B (síndrome de Richter), fenómeno 
que puede estar ligado a la infección por el EBV y a la mutación de 
diversos oncogenes (p. ej., TP53, NOTCH1, CDKN2A) e incluso 
a determinados reordenamientos del gen de las inmunoglobulinas 
(p. ej., VH4-39). Esta situación debe sospecharse si el paciente sufre 
un empeoramiento brusco de su estado general, fiebre, aumento del 
tamaño de los ganglios linfáticos, aumento de la LDH sérica o, menos 
frecuentemente, hipercalcemia. Aunque puede sospecharse clínica-
mente, el diagnóstico deberá confirmarse mediante biopsia de una 
adenopatía o examen de sangre periférica y/o médula ósea. La PET-TC 
puede ser útil en el diagnóstico al mostrar alta actividad metabólica 
en las áreas ganglionares transformadas, cosa que no ocurre en la LLC 
no transformada. Las células transformadas pueden tener su origen 
en la propia clona de la LLC o en una clona celular independiente. 
El pronóstico de la transformación a linfoma de células grandes es 
sumamente desfavorable, puesto que la mediana de supervivencia desde 
la transformación es inferior a 1-2 años. En casos más raros, la LLC se 
transforma en linfoma de Hodgkin.
Segundas neoplasias: la incidencia de neoplasias en pacientes con 
LLC es superior a la de la población general. Alrededor del 10% de 
los enfermos presentan esta complicación. Se trata por lo general de 
carcinomas de piel, tubo digestivo y pulmón. Con excepción de los 
síndromes mielodisplásicos y de la leucemia aguda mieloblástica, que 
son más frecuentes en los enfermos tratados con alquilantes y análogos 
de las purinas, la frecuencia y el tipo de segundas neoplasias no guardan 
relación con el tratamiento previo.
Datos de laboratorio
Un hallazgo necesario para el diagnóstico de LLC es la linfocitosis. 
Al microscopio, dichos linfocitos son pequeños, tienen un núcleo 
redondo sin nucléolos y escaso citoplasma. Estas células se rompen con 
facilidad al efectuar las extensiones de sangre periférica, lo que da lugar 
a las denominadas sombras o manchas de Gumprecht (fig. 210-1). A me-
nudo se observan también linfocitos atípicos, pero su porcentaje no 
suele ser superior al 10%. El 5%-10% de los pacientes en el momento 
del diagnóstico presentan anemia, y un porcentaje todavía menor, 
trombocitopenia. La hipogammaglobulinemia es frecuente (20%-60% 
de los casos), sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad, y 
en un 5%-10% de los casos puede detectarse una paraproteína. El 
aspirado y la biopsia de médula ósea siempre confirman la infiltración 
medular por la enfermedad, pero no son estrictamente necesarios 
para confirmar el diagnóstico. Tampoco es imprescindible la biopsia 
de una adenopatía, a menos que no exista linfocitosis en la sangre 
periférica, pero en cualquier caso el patrón histológico es indistinguible 
del observado en el LLCP.
Diagnóstico
El diagnóstico de LLC se basa en la detección en sangre periférica de 
más de 5 × 109/L linfocitos B monoclonales con un inmunofenotipo 
característico, que consiste en la expresión de CD5, CD19 y CD23, 
así como en la expresión débil de inmunoglobulinas de superficie, 
CD20, CD22 y CD79a (tabla 210-1). Si el paciente presenta linfocitos 
B monoclonales de inmunofenotipo característico, pero la cifra es 
inferior a 5 × 109/L, entonces existen dos posibilidades diagnósticas: 
si el paciente tiene adenopatías, esplenomegalia o citopenias debido 
a infiltración medular, el diagnóstico será LLCP, que a su vez deberá 
confirmarse mediante biopsia ganglionar; si, por el contrario, no pre-
senta ninguno de estos hallazgos, el diagnóstico será LBM. Según la 
morfología de las células tumorales se distinguen dos formas de LLC: 
típica, con más del 90% de linfocitos pequeños, y atípica, en la que 
existe una proporción superior al 10% de linfocitos atípicos, general-
mente prolinfocitos y linfocitos linfoplasmocitoides. Si el porcentaje 
de prolinfocitos es superior al 55%, entonces ya no se puede hablar de 
LLC, sino de leucemia prolinfocítica B.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico de la LLC no suele revestir dificultad, aunque en ocasio-
nes pueden presentarse dudas con la leucemia prolinfocítica B, el linfo-
ma de células del manto leucemizado, el linfoma folicular leucemizado 
y el linfoma esplénico de la zona marginal. En estos casos, el estudio 
Figura - Leucemia linfática crónica. Extensión de sangre perifé-
rica con gran predominio de linfocitos de pequeño tamaño y sombras 
de Gumprecht (flecha). (May-Grünwald-Giemsa, ×1.000.)
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1662 SECCIÓN XIV Hematología
inmunofenotípico mediante citometría de flujo puede ser orientativo 
(v. tabla 210-1). A veces debe recurrirse al estudio combinado de sangre 
periférica, médula ósea, ganglios linfáticos y/o bazo o incluso a otras 
técnicas citogenéticas, moleculares o de FISH para llegar al diagnóstico. 
En el cuadro 210-2 se indican las pruebas diagnósticas necesarias para 
el estudio de los enfermos con LLC y otros SLPC.
Pronóstico
Si consideramos la enfermedad de forma global, la mediana de super-
vivencia es superior a los 10 años, pero en realidad es sumamente 
variable si consideramos cada paciente de forma individual. Clásica-
mente, el pronóstico de la LLC se ha basado en los estadios clínicos 
de Rai o Binet, que no son más que un fiel reflejo de la acumulación 
de los linfocitos neoplásicos en el organismo a lo largo del tiempo 
(tabla 210-2). Además de los estadios clínicos, el grado de infiltración 
de la médula ósea, la cifra de leucocitos, el tiempo de duplicación de 
la cifra de linfocitos en sangre y la tasa de β2-microglobulina (B2M) 
sérica son otros indicadores pronósticos útiles.
Recientemente, los parámetros biológicos han cobrado una impor-
tancia creciente en la evaluación pronóstica de los pacientes. De entre 
ellos, los más importantes son las alteraciones citogenéticas (delecio-
nes y/o mutaciones de TP53, ATM, BIRC3 y SF3B1), las mutaciones 
de los genes IGHV y la expresión en los linfocitos neoplásicos de las 
proteínas de membrana ZAP70 y CD38 (tabla 210-3). Como ya se ha 
mencionado, alrededor de un 50% de los casos presentan mutaciones 
en los genes IGHV, mientras que en la otra mitad dichos genes no 
estánmutados. Estas dos formas de la enfermedad tienen comporta-
mientos distintos: las formas «no mutadas» muestran un curso agresivo 
y revisten mal pronóstico, mientras que las «mutadas» presentan una 
evolución más estable y tienen mejor pronóstico. Igualmente, el perfil 
epigenético de las células, que está íntimamente relacionado con la 
presencia o no de mutaciones en IGHV, también tiene un impacto 
pronóstico muy relevante.
Un grupo internacional de investigadores evaluó a más de 3.000 
pacientes con LLC de reciente diagnóstico con el objetivo de identificar 
los factores pronósticos más robustos. Dicho score (CLL-IPI) contiene 
cinco factores de pronóstico adverso: alteraciones de TP53 (deleciones 
o mutaciones, 4 puntos), ausencia de mutaciones de IGHV (2 puntos), 
B2M sérica > 3,5 mg/L (2 puntos), estadio clínico de Binet B-C o 
TABLA 210-2 Estadios clínicos de la leucemia 
linfática crónica
Clasificación Estadio Criterios
Rai
Riesgo bajo 0 Linfocitosis aislada
Riesgo 
intermedio
I Linfocitosis + adenopatías palpables
II Linfocitosis + hepatomegalia 
o esplenomegalia
Riesgo alto III Linfocitosis + hemoglobina < 110 g/L
IV Linfocitosis + plaquetas 
< 100 × 109/L
Binet
Riesgo bajo A Linfocitosis, Hb > 100 g/L, 
plaquetas > 100 × 109/L y < 3 áreas 
ganglionares afectadas
Riesgo 
intermedio
B Linfocitosis, Hb > 100 g/L, 
plaquetas > 100 × 109/L, pero 
≥ 3 áreas ganglionares afectadas
Riesgo alto C Linfocitosis y Hb < 100 g/L 
o plaquetas < 100 × 109/L
En los estadios de Binet se toman en consideración las siguientes áreas linfoides 
(ya sean uni- o bilaterales): 1) cuello y fosas supraclaviculares; 2) axilas; 3) ingles; 
4) bazo, y 5) hígado.
TABLA 210-1 Inmunofenotipo y marcadores moleculares de los síndromes linfoproliferativos crónicos 
de células B
IgS CD20 CD5 CD10 CD23 CD11c CD25 CD103 Otros
LLC −/+ −/+ + − + −/+ − − CD200(+)
LPL + + −/+ −/+ −/+ − + −
TL + + − − − + + + CD200(+), CD123(+), anexina A1(+)*, 
DBA44(+)*, mutación de BRAF
TL-v + + − − − + − + DBA44(+)*
LEZM + + − − − −/+ +/− − DBA44(+)*, 7q−
LEDPR + + − − − − − − DBA44(+)*
LLP + + − − − +/− − IgC(+), CD38(+), mutación de MYD88
LCM + + + − − − −/+ − t(11;14); ciclina D1(+)*; SOX11(+)*
LF + + − +/− −/+ − + − t(14;18); BCL-2(+)*
LCM: linfoma de las células del manto; LEDPR: linfoma esplénico difuso de la pulpa roja; LEZM: linfoma esplénico de la zona marginal; LF: linfoma folicular; LLC: leucemia linfática crónica; 
LLP: linfoma linfoplasmocítico; LPL: leucemia prolinfocítica; TL: tricoleucemia; TL-v: tricoleucemia variante.
*Anticuerpos monoclonales para estudios inmunohistoquímicos.
 • CUADRO 210-2 Estudio de un síndrome 
linfoproliferativo de expresión leucémica
Obligatorio
Anamnesis, incluyendo antecedentes e historia familiar
Exploración física
Análisis de sangre: morfología de sangre periférica y recuentos 
sanguíneos; bioquímica básica con proteinograma y LDH sérica
Inmunofenotipo de los linfocitos en sangre periférica y/o médula 
ósea
Virus de hepatitis B y C, HIV
Opcional (según el diagnóstico concreto)
Radiografía de tórax; ecografía abdominal; TC de tórax y abdomen
Dosificación de las inmunoglobulinas y β2-microglobulina sérica
Prueba de antiglobulina directa (test de Coombs)
Serología para HTLV-I
Aspirado/biopsia de la médula ósea
Citogenética (FISH y convencional) y biología molecular
Biopsia ganglionar (si se sospecha linfoma leucemizado y el paciente 
tiene adenopatías)
FISH: hibridación in situ con fluorescencia; LDH: lactato-deshidrogenasa; TC: tomografía 
computarizada.
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Rai I-IV (1 punto) y edad mayor de 65 años (1 punto). Las diferen-
tes combinaciones de estos cinco factores dan lugar a cuatro grupos 
pronósticos con diferente supervivencia a los 5 años: riesgo bajo (0-1 
punto, 93% de supervivencia), riesgo intermedio (2-3 puntos, 79%), 
riesgo alto (4-6 puntos, 63%) y riesgo muy alto (7-10 puntos, 23%). 
Es muy posible que el CLL-IPI se consolide en la estimación pronóstica 
de los pacientes con LLC en el futuro.
Tratamiento
Los pacientes con LLC no precisan tratamiento a no ser que se presente 
alguna de las siguientes situaciones: a) síntomas generales (astenia, 
fiebre, sudoración, pérdida de peso); b) adenopatías o esplenomegalia 
que aumentan de tamaño o causan molestias; c) anemia o trombo-
citopenia progresivas debidas a la infiltración de la médula ósea, y 
d) tiempo de duplicación de la cifra de linfocitos en sangre rápido 
(inferior a 12 meses). Asimismo, la anemia hemolítica o la tromboci-
topenia autoinmunes no justifican el empleo de quimioterapia, a no 
ser que no respondan al tratamiento propio de esta enfermedad (p. ej., 
glucocorticoides).
En los enfermos que sí necesitan tratamiento, este ha sufrido una 
profunda transformación en los últimos 5 años con la aparición de 
los fármacos inhibidores del BCR, sobre todo ibrutinib (inhibidor 
de BTK). Hasta hace poco se recomendaba de manera universal la 
combinación de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR). Con 
este esquema se obtiene un 80%-90% de respuestas, lo que incluye 
un 40%-70% de remisiones completas. Estas respuestas completas 
pueden ser de tal calibre que la enfermedad no se pueda detectar ni 
siquiera mediante técnicas inmunofenotípicas o moleculares muy 
sensibles («enfermedad residual mínima» negativa), lo que se asocia a 
una supervivencia más prolongada. Sin embargo, los resultados con 
FCR no son tan buenos en pacientes mayores de 65-70 años (por 
toxicidad excesiva) ni en aquellos con ausencia de mutaciones de IGHV 
o con alteraciones de TP53 (por falta de eficacia o recaídas precoces). 
Por estos motivos, el uso de FCR ha quedado restringido a aquellos 
pacientes jóvenes sin ninguno de estos dos factores de pronóstico 
adverso (< 15% de los pacientes en primera línea).
Aunque la edad por sí misma no es un impedimento para el trata-
miento con FCR, muchos enfermos mayores de 65-70 años presentan 
otras enfermedades o una función renal deteriorada que impiden la 
administración de este esquema dada su toxicidad. En este grupo de 
enfermos, por otra parte mayoritario, el tratamiento clásico ha sido 
el clorambucilo. Posteriormente, varios estudios demostraron que 
la combinación del clorambucilo y un anticuerpo monoclonal anti-
CD20 (rituximab, ofatumumab u obinutuzumab) y la bendamustina 
consiguen mejores tasas de respuesta y duración de esta que el cloram-
bucilo en monoterapia, por lo que también son opciones válidas para 
este grupo de pacientes. Al igual que ocurre con FCR, los resultados 
obtenidos con el clorambucilo, con o sin anti-CD20, en pacientes 
con IGHV no mutada o con alteraciones de TP53 son claramente 
insuficientes, recomendándose el tratamiento con inhibidores del BCR.
Los pacientes con alteraciones de TP53 (deleciones o mutaciones, 
5%-25% de los casos) constituyen un gran desafío terapéutico. Los 
inhibidores del BCR, entre los que destacan el ibrutinib y el idelalisib 
(inhibidor de PI3K), en caso de contraindicación del ibrutinib, son 
de elección en estos pacientes, dado que consiguen respuestas muy 
superiores al tratamiento convencional, y también son preferibles en 
aquellos con IGHV no mutada. Los pacientes en recaída o refractarios 
también deben considerarse para tratamiento con ibrutinib o idelalisib. 
Por otro lado, para los pacientes en recaída o refractarios al ibrutinib 
ahora disponemos de venetoclax (inhibidor de Bcl2), que muy pronto 
también podrá emplearse en cualquier paciente con LLC refractaria o 
recaída, independientemente del tratamientoprevio. Ante la aparición 
de tantos fármacos nuevos de gran eficacia, el TPH alogénico ha caído 
en desuso en los pacientes con LLC, aunque todavía existe un pequeño 
porcentaje de pacientes con riesgo muy alto en los que se recomienda.
El tratamiento de las citopenias de mecanismo inmune se basa 
en glucocorticoides. Los casos que no responden a glucocorticoides 
pueden hacerlo a ciclosporina A o rituximab. En los casos resistentes 
está indicado el tratamiento de la LLC, que en ocasiones es la mejor 
solución para las complicaciones autoinmunes.
La administración profiláctica de inmunoglobulinas por vía endo-
venosa puede reducir la incidencia de infecciones en pacientes con 
hipogammaglobulinemia grave, pero no se ha demostrado que pro-
longue la supervivencia. Los factores de crecimiento hematopoyéticos 
(G-CSF) y la eritropoyetina son útiles como tratamiento de soporte 
en caso de neutropenia y anemia.
En caso de transformación, el tratamiento dependerá del tipo his-
tológico, considerando además la consolidación mediante TPH.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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Leucemia prolinfocítica B
Concepto
La leucemia prolinfocítica B (LPL-B) se caracteriza por linfocitosis 
a expensas de linfocitos de aspecto maduro en la que predominan 
los prolinfocitos (> 55%). Representa menos del 5% de los SLPC 
con expresión leucémica, y hoy sabemos que el 20% de los casos de 
LPL-B incluidos en las series históricas tenían la t(11;14)(q13;q32) y 
se trataba, por tanto, de casos de linfoma de células del manto leuce-
mizado. Estudios recientes concluyen que incluso los casos de LPL-B 
que carecen de t(11;14)(q13;q32) tienen un perfil de expresión génica 
similar al del linfoma de células del manto y deberían considerarse la 
misma enfermedad, aunque este es un asunto controvertido.
TABLA 210-3 Factores pronósticos en la leucemia 
linfática crónica
Pronóstico 
favorable
Pronóstico 
desfavorable
Estadio clínico Rai, 0; Binet, A Rai, II-IV; Binet, B-C
Tiempo de 
duplicación 
linfocitaria
> 12 meses < 12 meses
Infiltración medular Leve o parcheada Difusa (> 70%)
Marcadores 
serológicos*
Normales Incrementados
Expresión de CD38 Baja Alta
Expresión de ZAP70 Baja Alta
Citogenética (FISH) Normal o del(13q) 
aislada
Cariotipo complejo, 
del(17p) o del(11q)
Mutaciones de IGHV Presentes Ausentes
Mutaciones de TP53, 
ATM, NOTCH1 o 
SF3B1
Ausentes Presentes
Mutación de MYD88 Presente Ausente
Perfil epigenético Linfocito B 
de memoria
Linfocito B naïve
FISH: hibridación in situ con fluorescencia.
*β2-microglobulina, CD23 soluble y timidina cinasa.
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Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
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1664 SECCIÓN XIV Hematología
Cuadro clínico
Al contrario que la LLC, los pacientes con LPL-B suelen estar sinto-
máticos en el momento del diagnóstico. Suelen presentar síntomas B 
(pérdida de peso, fiebre o sudoración nocturna), además de cansancio 
y sensación de ocupación en el hipocondrio. La esplenomegalia es 
prácticamente constante.
Datos de laboratorio
Se caracteriza por una linfocitosis muy elevada (en general, superior a 
100 × 109/L) en la que predominan los prolinfocitos. Más de la mitad 
de los pacientes debutan con anemia o trombocitopenia.
Diagnóstico
El diagnóstico se basa en el porcentaje de prolinfocitos en sangre periférica, 
que ha de ser superior al 55%. Los prolinfocitos son linfocitos algo mayores 
de lo normal, con citoplasma amplio y núcleo con cromatina densa sobre 
la que destaca un nucléolo único y central. Además, el fenotipo de estas 
células es diferente al de las de la LLC y se caracteriza por la expresión 
intensa de las inmunoglobulinas de superficie y CD20, la negatividad para 
CD23 y la expresión variable de CD5 (v. tabla 210-1). El cariotipo es habi-
tualmente complejo y las alteraciones de TP53 (deleciones o mutaciones) 
son muy frecuentes. Ante el diagnóstico de una LPL-B es muy importante 
descartar la posibilidad de que se trate de un linfoma de células del manto 
mediante citogenética o FISH para la t(11;14)(q13;q32).
Pronóstico
La enfermedad tiene un curso agresivo y un pronóstico desfavorable, 
con una supervivencia mediana alrededor de los 3 años. Algunos pocos 
casos, sin embargo, pueden debutar de manera asintomática.
Tratamiento
El tratamiento es generalmente poco eficaz. La combinación R-CHOP 
puede deparar algunas respuestas, así como los análogos de las purinas 
y el alemtuzumab (anti-CD52). El TPH debe considerarse en los 
pacientes más jóvenes.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Van der Velden VH, Hoogeveen PG, de Ridder D, Schindler-van der Struijk M, 
van Zelm MC, Sanders M, et al. B-cell prolymphocytic leukemia: a specific 
subgroup of mantle cell lymphoma. Blood 2014;124:412-9.
Tricoleucemia
Concepto
La tricoleucemia es un SLPC caracterizado por la particular morfología de 
las células tumorales, que presentan unas prolongaciones citoplasmáticas a 
modo de «pelos» (tricoleucocitos) (fig. 210-2; v. fig. 201-6). Estas células 
invaden la médula ósea y los órganos linfoides causando citopenias y 
esplenomegalia. Representa el 8% de los SLPC con expresión leucémica 
y afecta sobre todo a varones (4:1) de entre 40 y 60 años. La enfermedad 
tiene su origen en células posgerminales que suelen presentar mutaciones 
de los genes IGHV. Recientemente se ha descrito la mutación p.V600E 
del oncogén BRAF como característica de esta enfermedad, aunque no 
totalmente específica, pues se puede encontrar en otras neoplasias.
Cuadro clínico
Al igual que en otros SLPC, un porcentaje creciente de pacientes con 
tricoleucemia se diagnostica de manera casual. En caso de producir 
síntomas, los más frecuentes son el cansancio, la hemorragia y las 
infecciones, a menudo causadas por gérmenes oportunistas como 
micobacterias atípicas, Pneumocystis jiroveci o Legionella. La espleno-
megalia es muy frecuente (80% de los casos), no así las adenopatías. 
De forma excepcional, los pacientes presentan fenómenos autoinmunes 
sistémicos en forma de vasculitis leucocitoclástica y artropatía. También 
se ha descrito un aumento en la incidencia de otras neoplasias.
Datos de laboratorio
La tricoleucemia no se caracteriza por leucocitosis, sino todo lo con-
trario: suele diagnosticarse a raíz del estudio de una pancitopenia o 
citopenias aisladas de grado variable. La monocitopenia es frecuente y 
muy característica. En una pequeña proporción de casos (20%) existe 
una leucocitosis superior a 10 × 109/L. En ocasiones, la enfermedad 
se acompaña de paraproteína.
Diagnóstico
El diagnóstico se sustenta en la identificación de tricoleucocitos en 
sangre periférica, médula ósea o bazo. Además de la morfología, los tri-
coleucocitos poseen un inmunofenotipo característico (v. tabla 210-1) 
en el que destaca la positividad para FMC7, CD20 y C22, así como 
para CD25, CD103 y CD123. La ciclina D1 se expresa débilmente.La 
mutación p.V600E del oncogén BRAF se observa en la mayoría de los 
casos de tricoleucemia, pero no es totalmente específica, ya que también 
se detecta en un pequeño porcentaje de pacientes con LLC y en otros 
tumores. Además, casi un 20% de los pacientes tienen una deleción 
de 7q que afecta al otro alelo de BRAF. La obtención de un aspirado 
de médula ósea puede ser difícil debido a la existencia de fibrosis. En 
la biopsia se observan la infiltración por las células linfoides atípicas 
(«en huevo frito») y fibrosis reticulínica. La inmunohistoquímica, 
que incluye positividad de las células neoplásicas para la anexina A1 
y DBA44, puede ser útil para esclarecer el diagnóstico. En muy raras 
ocasiones, el diagnóstico requiere del examen histopatológico del bazo, 
siendo característica la infiltración de la pulpa roja.
Diagnóstico diferencial
En el diagnóstico diferencial de la tricoleucemia hay que tener en 
cuenta principalmente el linfoma esplénico de la zona marginal, la 
tricoleucemia variante y el linfoma esplénico difuso de la pulpa roja, 
dado que las cuatro entidades cursan con esplenomegalia y presencia 
de linfocitos atípicos en sangre que pueden presentar algún tipo de 
protrusión citoplasmática.
Pronóstico
Con los tratamientos actuales el pronóstico es excelente para la mayoría 
de los pacientes, de manera que el 80%-90% de los enfermos tienen 
una supervivencia global similar a la de la población general. La res-
puesta al tratamiento y el pronóstico son peores para el pequeño sub-
grupo de pacientes que carecen de mutación de BRAF, tienen la IGHV 
no mutada o reordenan el subtipo VH4-34.
Tratamiento
Un 10% de los pacientes no requieren tratamiento por presentar un 
curso clínico poco agresivo. Los criterios para iniciar el tratamiento 
son: a) anemia con hemoglobina inferior a 100 g/L; b) neutropenia 
inferior a 1 × 109/L; c) trombocitopenia inferior a 100 × 109/L); 
Figura - Tricoleucemia. Imagen de un tricoleucocito obtenida 
con el microscopio electrónico de transmisión. Obsérvense las pro-
longaciones citoplasmáticas, así como los complejos ribosómicos 
lamelares (flechas).
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CAPÍTULO 210 Síndromes linfoproliferativos crónicos de expresión leucémica
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d) esplenomegalia sintomática; e) infecciones repetidas; f ) afección 
extraganglionar, y g) complicaciones autoinmunes.
La enfermedad responde muy bien a la pentostatina o a la cladribina. 
La tasa de respuestas completas es similar con ambos fármacos y se sitúa 
alrededor del 90%. La esplenectomía puede ser útil en algunos casos, 
particularmente en aquellos con esplenomegalia gigante. Los pocos casos 
resistentes a los análogos de las purinas pueden responder al rituximab. 
Nuevos fármacos en ensayo para casos refractarios son: vemurafenib 
(inhibidor de BRAF) y moxetumomab pasudotox (anti-CD22 conjugado 
con una toxina). Este último ha sido aprobado para el tratamiento de 
la tricoleucemia en recaída/refractaria por parte de la FDA americana.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Grever M, Abdel-Wahab O, Andritsos LA, Banerji V, Barrientos J, Blachly JS, 
et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of patients 
with classic hairy cell leukemia. Blood 2017;129:553-60.
Tricoleucemia variante
Concepto
La tricoleucemia variante incluye casos de SLPC cuyas células se 
asemejan a las de la tricoleucemia clásica, pero que a su vez muestran 
diferencias clínico-morfológicas (leucocitosis importante, ausencia 
de monocitopenia, presencia de nucléolo en los linfocitos atípicos) e 
inmunofenotípicas (ausencia de expresión de CD25 o anexina A1). 
Supone el 10% de todos los casos de tricoleucemia y afecta a pacientes 
de edad media-avanzada con un leve predominio masculino.
Cuadro clínico y datos de laboratorio
Al igual que en la forma clásica, los pacientes con tricoleucemia variante 
presentan síntomas derivados de las citopenias y la esplenomegalia. La 
leucocitosis es más constante que en la tricoleucemia clásica, siendo 
también frecuentes la trombocitopenia (50%) y la anemia (25%). El 
recuento de monocitos suele ser normal.
Diagnóstico
El diagnóstico se basa en la identificación de los linfocitos en la exten-
sión de sangre periférica, que se han definido como un «híbrido» entre 
un tricoleucocito y un prolinfocito. El nucléolo único y central es 
característico, así como las vellosidades citoplasmáticas, aunque también 
hay cierta variabilidad. Al contrario de la tricoleucemia clásica, no suele 
haber fibrosis medular, por lo que el aspirado de médula ósea no supone 
problema alguno. El inmunofenotipo es en parte similar al de la clásica 
(positivo para CD20, FMC7, CD11c y DBA44), pero con notables 
diferencias (negativo para CD25, CD123 y anexina A1) (v. tabla 210-1). 
Se han encontrado mutaciones de MAP2K1 en el 30% de los casos 
de tricoleucemia variante, siendo también frecuentes las mutaciones de 
TP53. La histología esplénica muestra una infiltración de la pulpa roja.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial más importante es con la tricoleucemia 
clásica, para lo que son útiles la morfología, el fenotipo y la ausencia 
de la mutación de BRAF. También hay que descartar que se trate de un 
linfoma esplénico de la zona marginal o un linfoma esplénico difuso 
de la pulpa roja.
Pronóstico y tratamiento
El pronóstico es peor que el de la tricoleucemia clásica, dado que la 
enfermedad no responde adecuadamente a la pentostatina o la cladribi-
na, aunque algo mejor en combinación con rituximab. Los inhibidores 
de BRAF no desempeñan ningún papel debido a que estos casos carecen 
de la mutación, pero sí se ha sugerido que los inhibidores de MEK 
podrían tener eficacia en esta enfermedad.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Kreitman RJ, Wilson W, Calvo KR, Arons E, Roth L, Sapolsky J, et al. Cla-
dribine with immediate rituximab for the treatment of patients with variant 
hairy cell leukemia. Clin Cancer Res 2013;19:6873-81.
Linfomas B leucemizados
Los linfomas afectan sobre todo los ganglios linfáticos y otros tejidos 
linfoides y se describen con detalle en el capítulo siguiente (v. cap. 211, 
Linfomas y otras enfermedades ganglionares). Sin embargo, en ocasio-
nes lo que predomina es la afectación de la sangre y el bazo en ausencia 
de adenopatías.
Linfoma esplénico de la zona marginal
El linfoma esplénico de la zona marginal (LEZM) afecta por igual a 
varones y mujeres, y la mediana de edad de los pacientes ronda los 65 
años en el momento del diagnóstico. Constituye el 2% de todas las 
neoplasias linfoides. Algunos pacientes presentan una infección con-
comitante por el virus de la hepatitis C, que muy probablemente está 
implicado en su patogenia. A menudo debuta con una leucocitosis 
moderada que se asocia frecuentemente a anemia, trombocitopenia, 
fenómenos autoinmunes o paraproteína. En la sangre periférica se 
pueden observar los linfocitos atípicos («linfocitos vellosos»), cuyas 
proyecciones citoplasmáticas tienden a estar localizadas en un polo 
de la célula y no alrededor de todo el citoplasma. Las alteraciones 
citogenéticas más frecuentes implican las siguientes regiones cromo-
sómicas: 7q (40%), 3q (30%-80%) y 12q (15%-20%), siendo la 
primera la más específica de esta enfermedad. Los estudios genómicos 
han demostrado que la mutación más frecuente y específica del 
LEZM se localiza en el gen KLF2 (10%-40%) y se asocia a deleciones 
de 7q y buen pronóstico. También se ha detectado la presencia de 
mutaciones de NOTCH2 (10%-25%), mientras que las de MYD88 
son infrecuentes.
El diagnóstico diferencial suele plantearse con la tricoleucemia, la 
tricoleucemia variante y el linfoma esplénicodifuso de la pulpa roja. 
El inmunofenotipo se muestra en la tabla 210-1, aunque a menudo 
el diagnóstico de certeza sólo es posible tras el examen histopatológi-
co del bazo. En la pulpa blanca del bazo se aprecia cómo las células 
tumorales rodean o sustituyen los centros germinales con desaparición 
del manto folicular, aunque también es constante la infiltración de la 
pulpa roja. En la médula ósea es típica, aunque no específica, la infil-
tración intrasinusoidal.
El pronóstico de esta enfermedad es favorable, con una mediana de 
supervivencia entre 5 y 10 años. Sólo deben tratarse los pacientes sin-
tomáticos o con citopenias (anemia o trombocitopenia generalmente). 
La esplenectomía no sólo es útil para confirmar el diagnóstico, sino 
para corregir la anemia y la trombocitopenia. En los pacientes en los 
que la cirugía está contraindicada, el rituximab resulta eficaz. Otros 
quimioterápicos más convencionales (p. ej., ciclofosfamida, cloram-
bucilo, fludarabina) también pueden emplearse en esta enfermedad. 
Recientemente, la FDA estadounidense aprobó el inhibidor de BTK 
ibrutinib para el tratamiento del LEZM recaído o refractario, siendo el 
primer fármaco aprobado específicamente para esta enfermedad. En los 
pacientes portadores de VHC se ha descrito la curación del linfoma en 
una proporción de casos al erradicar el virus con interferón, ribavirina 
o los nuevos antivirales, de manera que el tratamiento del VHC se 
considera de elección en estos casos. La transformación histológica a 
linfoma difuso de células grandes se ha descrito en el 10%-20% de los 
casos y le confiere un pronóstico adverso.
Linfoma esplénico difuso de la pulpa roja
El linfoma esplénico difuso de la pulpa roja supone menos del 1% de 
los linfomas no hodgkinianos y representa el 10% de los linfomas que 
se diagnostican tras una esplenectomía. La mayoría de los pacientes 
son mayores de 40 años sin predominancia de sexo. A menudo debuta 
con una leucocitosis leve que se asocia frecuentemente a trombocito-
penia, siendo rara la anemia. La morfología de los linfocitos atípicos 
en la sangre periférica es similar a la del LEZM y el fenotipo es ines-
pecífico (CD20+, DBA44+, CD25–, CD103–, CD123–). Las al-
teraciones citogenéticas son también inespecíficas y se han descrito 
alteraciones de TP53. La infiltración medular es intrasinusoidal, 
como en el LEZM.
El diagnóstico diferencial suele plantearse con la tricoleucemia, la 
tricoleucemia variante y el LEZM. Para la confirmación diagnóstica es 
necesaria la esplenectomía. El pronóstico de esta enfermedad es muy 
favorable, y la respuesta a la esplenectomía suele ser muy duradera.
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1666 SECCIÓN XIV Hematología
Linfoma folicular leucemizado
Entre un 10% y un 30% de los pacientes con linfoma folicular pre-
sentan células neoplásicas circulantes en sangre periférica, ya sea en el 
momento del diagnóstico o durante la evolución de su enfermedad 
(fig. 210-3). El estudio mediante citometría de flujo demuestra la 
invasión de la sangre periférica y médula ósea en un buen número 
de casos en los que esta no puede identificarse por métodos conven-
cionales. Morfológicamente, las células pueden ser centrocitos (o 
células hendidas) o centroblastos. El inmunofenotipo se muestra en 
la tabla 210-1, y la detección de la t(14;18)(q32;q21) mediante cito-
genética o FISH puede ser de utilidad. El pronóstico y el tratamiento 
del linfoma folicular se exponen en el capítulo 211, Linfomas y otras 
enfermedades ganglionares.
Linfoma linfoplasmocitoide
Las células neoplásicas de estos linfomas varían entre células pequeñas 
de aspecto maduro y células linfoplasmocitoides. La leucocitosis es 
moderada y es constante la presencia de paraproteína, habitualmente 
de tipo IgM. El diagnóstico diferencial debe efectuarse con la LLC y el 
LEZM. Además de los marcadores típicos de estirpe B (CD19, CD20), 
las células tumorales pueden expresar marcadores típicos de célula plas-
mática (p. ej., CD38), así como Ig intracitoplasmática (v. tabla 210-1). 
Recientemente se ha descrito la mutación p.L265P del gen MYD88 
como característica de la enfermedad, aunque no es del todo específica. 
La macroglobulinemia de Waldenström es una variedad del linfoma 
linfoplasmocitoide en la que el componente monoclonal IgM es superior 
a 30 g/L (v. cap. 212, Gammapatías monoclonales). Cursa con anemia, 
organomegalias y síndrome de hiperviscosidad en un 30% de los casos.
Linfoma de células del manto leucemizado
El linfoma de células del manto (LCM) representa el 5%-10% de 
todos los linfomas. La t(11;14)(q13;q32) y la sobreexpresión de ciclina 
D1 (CCDN1) y de SOX11 son características de este linfoma. Las 
células son prácticamente siempre CD5+, pero, a diferencia de la 
LLC, la expresión de IgS y CD20 es intensa y en general es negativa 
para CD23 (v. tabla 210-1). Las características, el pronóstico y el 
tratamiento del LCM se comentan en el capítulo 211, Linfomas y otras 
enfermedades ganglionares. Cabe resaltar, sin embargo, que el LCM 
en el que predominan la leucemización y la esplenomegalia sobre la 
afectación adenopática suele tener, a diferencia de la mayoría de los 
LCM, un curso clínico más indolente.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Arcaini L, Rossi D, Paulli M. Splenic marginal zone lymphoma: from genetics 
to management. Blood 2016;127:2072-81.
Martinez D, Navarro A, Martinez-Trillos A, Molina-Urra R, Gonzalez-Farre 
B, Salaverria I, et al. NOTCH1, TP53 and MAP2K1 mutations in splenic 
diffuse red pulp small B-cell lymphoma are associated with progressive 
disease. Am J Surg Pathol 2016;40:192-201.
Parry M, Rose-Zerilli MJ, Ljungström V, Gibson J, Wang J, Walewska R, 
et al. Genetics and prognostication in splenic marginal zone lymphoma: 
revelations from deep sequencing. Clin Cancer Res 2015;21:4174-83.
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS 
CRÓNICOS DE ESTIRPE T
Leucemia prolinfocítica T
Concepto
La leucemia prolinfocítica T es, dentro de su rareza, una de las for-
mas más frecuentes de síndromes linfoproliferativos T con expresión 
leucémica.
Cuadro clínico
Afecta a adultos con una media de edad de 65 años y es más frecuente 
en varones. La presentación de la enfermedad suele ser aguda, con 
síntomas generales y fiebre. Los signos más frecuentes son hiperleu-
cocitosis (> 100 × 109/L) y esplenomegalia, aunque también pue-
den observarse adenopatías, hepatomegalia y lesiones cutáneas. Una 
minoría de pacientes no presenta síntomas y se diagnostica de forma 
casual. Los pacientes con ataxia-telangiectasia están especialmente 
predispuestos a padecer LPL-T.
Diagnóstico
La cifra de leucocitos suele ser superior a 100 × 109/L, con más de 
un 90% de prolinfocitos (fig. 210-4). En una tercera parte de los 
enfermos se encuentran anemia y trombocitopenia. La médula ósea 
se halla densamente infiltrada por prolinfocitos de tamaño mediano 
o pequeño de núcleo con nucléolo visible y citoplasma intensamente 
basófilo que puede tener prolongaciones en forma de «mamelones». 
Sin embargo, en algunos casos predominan las células pequeñas o de 
núcleo cerebriforme y el nucléolo sólo es visible mediante microscopia 
electrónica. El inmunofenotipo es el de una célula postímica (TdT–, 
CD1a–) positiva para CD2, CD5 y con intensa expresión de CD7 
(tabla 210-4). La LPL-T suele ser CD4+/CD8–, aunque también se 
han descrito casos CD4+/CD8+ y, más raramente, CD4–/CD8+. En 
el estudio histológico del bazo se observa infiltración de la pulpa roja 
y en la biopsia cutánea infiltrados linfoides en la dermis sin epidermo-
tropismo (a diferencia del síndrome de Sézary).
La leucemia prolinfocítica T posee alteraciones citogenéticas carac-
terísticas: inv(14)(q11;q32), que se observa en el 80% de los casos; 
t(14;14)(q11;q32), en el10% de los casos; anomalías que yuxtaponen 
los oncogenes TCL1A/B junto al locus TRA. La trisomía 8 y el iso8q 
se observan en el 70%-80% de los casos. El gen de la ataxia-telan-
giectasia, ATM (11q23), está mutado o delecionado en más del 60% 
de los pacientes, lo que explica la propensión de los enfermos con 
Figura - Linfoma leucemizado. Extensión de sangre periférica 
que muestra linfocitos de distinta forma y tamaño (células centrofoli-
culares). (May-Grünwald-Giemsa, ×1.000.)
Figura - Sangre periférica de un paciente con una leucemia 
prolinfocítica T. (May-Grünwald-Giemsa, ×1.000.)
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CAPÍTULO 210 Síndromes linfoproliferativos crónicos de expresión leucémica
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ataxia-telangiectasia a padecer la enfermedad. También se observan 
mutaciones de JAK3 en el 30%-40% de los pacientes y de STAT5B 
en un tercio.
Pronóstico
En la mayoría de los casos, el curso clínico es agresivo, con una mediana 
de supervivencia inferior a 2 años. La causa de muerte más frecuente 
son las infecciones.
Tratamiento
El tratamiento de elección es el alemtuzumab (anti-CD52), que se 
debe administrar específicamente por vía endovenosa y no subcutánea. 
Los análogos de las purinas, particularmente la pentostatina, también 
pueden ser eficaces. En pacientes jóvenes se deberá considerar conso-
lidar la respuesta mediante TPH alogénico o autólogo en su defecto. 
Estudios preliminares apuntan a que el inhibidor de Bcl2 venetoclax 
podría tener actividad en esta enfermedad.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Boidol B, Kornauth C, van der Kouwe E, Prutsch N, Kazianka L, Gültekin 
S, et al. First-in-human response of BCL2 inhibitor venetoclax in T-cell 
prolymphocytic leukemia. Blood 2017;130:2499-2503.
Dearden CE, Khot A, Else M, Hamblin M, Grand E, Roy A, et al. Alemtu-
zumab therapy in T-cell prolymphocytic leukemia: comparing efficacy in 
a series treated intravenously and a study piloting the subcutaneous route. 
Blood 2011;118:5799-802.
Kiel MJ, Velusamy T, Rolland D, Sahasrabuddhe AA, Chung F, Bailey NG, 
et al. Integrated genomic sequencing reveals mutational landscape of T-cell 
prolymphocytic leukemia. Blood 2014;124:1460-72.
Leucemia de linfocitos granulares grandes 
de estirpe T
Concepto
La leucemia de linfocitos granulares grandes (LLGG) de estirpe T cons-
tituye el 85% de todos los casos de leucemias de linfocitos granulares 
(el 15% restante son de estirpe NK) y representa menos del 5% de los 
síndromes linfoproliferativos.
Etiopatogenia
Los linfocitos granulares grandes constituyen el 10%-15% del total 
de los linfocitos presentes en la sangre periférica de los adultos. En 
condiciones normales, los linfocitos granulares grandes se activan 
tras el reconocimiento antigénico para posteriormente expandirse 
y finalmente entrar en apoptosis tras la erradicación del antígeno. 
En la LLGG, estas células persisten porque predominan las señales 
de supervivencia sobre las de apoptosis. Esto se produce por varios 
mecanismos: bloqueo de las señales derivadas de la activación de Fas/
FasL, exceso de producción de IL-15 y PDGF, y activación constitutiva 
de los ejes PI3K/AKT, NF-κB y JAK/STAT.
Cuadro clínico
Hoy en día, un porcentaje significativo de pacientes está asintomático 
en el momento del diagnóstico, al que se llega de forma casual. Sin 
embargo, dos terceras partes de los pacientes acaban desarrollando 
síntomas. Entre los pacientes sintomáticos, la neutropenia está presente 
en el 80% de los pacientes y es grave en el 45% de ellos. Esta neu-
tropenia se acompaña de infecciones de repetición, anemia (20%), 
trombocitopenia (20%) y fenómenos autoinmunes (40%), entre los 
que destacan por su frecuencia la artritis reumatoide y el síndrome 
de Felty (artritis reumatoide, neutropenia y esplenomegalia). En la 
exploración física, el signo más frecuente es la esplenomegalia (50% 
de los casos), mientras que las adenopatías y las lesiones cutáneas son 
infrecuentes.
Diagnóstico
El diagnóstico de LLGG debe plantearse ante cualquier citopenia sin 
causa evidente, particularmente cuando se trata de una neutropenia 
asociada a una linfocitosis leve o moderada. En sangre periférica se 
observan linfocitos grandes con núcleo redondeado y citoplasma 
amplio y transparente sobre el que destaca la granulación azurófila 
(fig. 210-5). Estos linfocitos, sin embargo, no son específicos de esta 
enfermedad, sino que también pueden observarse en otras situaciones 
(v. Diagnóstico diferencial). Los linfocitos propios de la LLGG-T 
expresan CD2, CD3, receptor de células T-(TCR)-α/β, CD8, CD57, 
TIA1 y granzima B (v. tabla 210-4). La infiltración medular suele 
ser moderada y adopta un patrón intersticial. Para la confirmación 
diagnóstica es preciso demostrar la monoclonalidad de las células 
tumorales, habitualmente mediante PCR, pero también mediante 
citometría de flujo. También se identifican mutaciones en STAT3 en el 
30%-75% de los pacientes, lo que puede ser de ayuda para establecer 
el diagnóstico. Esta alteración de la vía JAK/STAT también se produce 
en la artritis reumatoide.
Diagnóstico diferencial
Es crucial diferenciar la LLGG de las linfocitosis reactivas que pue-
den observarse en situaciones muy diversas, incluyendo infecciones 
Figura - Sangre periférica de un paciente con leucemia de 
linfocitos granulares grandes T. (May-Grünwald-Giemsa, ×1.000.)
TABLA 210-4 Características inmunofenotípicas y moleculares de los síndromes linfoproliferativos 
crónicos de células T
TCR-αβ TCR-γδ CD2 CD3 CD5 CD7 CD4 CD8 CD25 Otros
LLGG-T + − + + −/+ −/+ − + − CD16(+), CD56(–), CD57(+), TIA-1(+)*, 
granzima B(+)*, mutación de STAT3
LPL-T + + + +/− + + − +/− Oncogén TCL1 (14q32.1)
LLTA + + + − + − ++ HTLV-I(+); FOXP3(+)
Sézary + − + + + − + −/+
LLGG-T: leucemia de linfocitos granulares grandes; LLTA: leucemia/linfoma T del adulto; LPL-T: leucemia prolinfocítica T.
*Anticuerpos monoclonales para estudios inmunohistoquímicos.
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1668 SECCIÓN XIV Hematología
víricas, enfermedades autoinmunes, linfoma, síndrome mielodisplásico, 
esplenectomía, tratamiento con dasatinib, TPH alogénico, trasplante 
hepático, trasplante renal y otras.
Pronóstico
La mediana de supervivencia es muy prolongada. Los enfermos pueden 
fallecer debido a infecciones y cuadros sépticos, pero rara vez a causa de 
la progresión de la enfermedad. Una pequeña parte de los casos (menos 
del 5%) acaba por desarrollar un linfoma agresivo.
Tratamiento
El tratamiento solamente está indicado en caso de citopenias graves 
(habitualmente, neutropenia inferior a 0,5 × 109/L), infecciones de 
repetición o enfermedad autoinmune activa. Se recomiendan fárma-
cos inmunosupresores como metotrexato, ciclosporina A, ciclofos-
famida o prednisona, si bien cualquiera de ellos puede tardar hasta 
4 meses en hacer efecto. En el único ensayo clínico prospectivo 
realizado hasta la fecha, la tasa de respuestas al metotrexato fue del 
38%, mientras que los pacientes refractarios a dicho tratamiento sí 
que respondieron a la ciclofosfamida en el 62% de los casos. Los 
análogos de las purinas y el alemtuzumab pueden ser útiles en los 
casos refractarios al tratamiento inmunosupresor. En el caso de neu-
tropenia extrema debe considerarse la administración de G-CSF, 
sobre todo en presencia de infecciones. Dado que la vía JAK/STAT 
está implicada en la patogenia de laartritis reumatoide y la LLGG, 
recientemente se han publicado resultados del uso del inhibidor de 
JAK3 tofacitinib en pacientes con ambas enfermedades, observándose 
una eficacia muy prometedora.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Lamy T, Moignet A, Loughran Jr TP. LGL leukemia: from pathogenesis to 
treatment. Blood 2017;129:1082-94.
Loughran Jr TP, Zickl L, Olson TL, Wang V, Zhang D, Rajala HL, et al. 
Immunosuppressive therapy of LGL leukemia: prospective multicenter 
phase II study by the Eastern Cooperative Oncology Group (E5998). 
Leukemia 2015;29:886-94.
Leucemia/linfoma T del adulto
Concepto
La leucemia/linfoma T del adulto es una enfermedad que se observa 
casi de forma exclusiva en Japón, Caribe, África central, Sudamérica 
y Oriente Medio y que se debe a la infección por el virus linfotrópico 
humano tipo I (HTLV-I), endémico en estas regiones. El curso clínico 
es altamente variable con formas sumamente agudas y otras de tipo 
crónico.
Etiología
La leucemia/linfoma T del adulto está causada por el HTLV-I, pero 
los mecanismos exactos por los que se produce la malignización de los 
linfocitos T sólo se conocen en parte. Así, sólo el 1%-4% de los por-
tadores del virus desarrollan la enfermedad.
Cuadro clínico
Existen diversas formas de presentación: preclínica, indolente (smol-
dering), de tipo leucemia (aguda o crónica) y linfomatosa. La forma 
preclínica está a caballo entre los portadores asintomáticos del HTLV-I 
y los enfermos claramente sintomáticos. Se caracteriza por la aparición 
de linfocitos atípicos en sangre periférica en un paciente asintomático. 
Las formas de tipo leucemia aguda o linfoma (60% de todos los casos) 
son las más agresivas, con importante malestar general, adenopatías, 
organomegalias, lesiones cutáneas, osteólisis e hipercalcemia. A lo largo 
de su curso clínico, aunque particularmente en sus fases avanzadas, la 
enfermedad puede afectar a los pulmones, el tubo digestivo y el SNC. 
Las infecciones oportunistas son frecuentes, dado el importante grado 
de inmunosupresión de los pacientes.
Datos de laboratorio
Mientras que en las formas de presentación aguda la leucocitosis con 
presencia de linfocitos atípicos es constante, en las variedades crónicas 
el recuento leucocitosis suele ser normal. El núcleo de los linfocitos 
atípicos tiene habitualmente forma «de flor» (fig. 210-6). El inmuno-
fenotipo es el de un linfocito T CD4+ con marcadores de activación 
(CD25, HLA-DR y CCR4). Es frecuente la pérdida de expresión de 
CD7 y, a veces, de CD3 (v. tabla 210-4). Las alteraciones citogenéticas 
no son características. Parece que el perfil genómico de la enfermedad 
podría variar según la región geográfica, siendo las mutaciones de 
genes modificadores de las histonas más frecuentes en Norteamérica 
que en Asia, mientras que el efecto contrario se aprecia en el caso de 
las mutaciones de las vías JAK/STAT y NF-κB. La LDH está elevada 
y es frecuente la hipercalcemia. Los ganglios linfáticos presentan una 
infiltración por células linfoides pleomórficas.
Diagnóstico
En los lugares donde la enfermedad es frecuente, el diagnóstico suele 
realizarse con facilidad. Sin embargo, en las formas puramente lin-
fomatosas, y en zonas no endémicas, para llegar al diagnóstico de la 
enfermedad se requiere un alto grado de sospecha clínica y el estudio 
virológico de HTLV-I es fundamental.
Pronóstico
El pronóstico es desfavorable, si bien varía mucho según la forma de 
presentación de la enfermedad. En la forma aguda y linfomatosa, la 
mediana de supervivencia es de 1 a 5 años. Las infecciones oportunistas 
derivadas de la inmunodepresión o la progresión de la enfermedad son 
las principales causas de muerte. Las formas crónica y estable tienen 
mejor pronóstico, pero siempre acaban por progresar a la forma aguda 
de la enfermedad.
Tratamiento
En las formas leucémicas, la combinación de zidovudina e IFN-α 
resulta muy eficaz, sobre todo en las formas crónicas. En las formas 
linfomatosas, el tratamiento debe ser como en los linfomas agresivos 
con poliquimioterapia alternante acompañada de tratamiento antirre-
troviral, sin olvidar la quimioterapia intratecal profiláctica. En casos 
seleccionados, debe considerarse el TPH alogénico. El mogamulizumab 
(anti-CCR4) ha demostrado ser eficaz en casos recaídos y refractarios, 
por lo que ha sido aprobado en Japón. No obstante, el mogamulizumab 
favorece la aparición de la enfermedad del injerto contra el receptor 
en pacientes que reciben un TPH alogénico con posterioridad, por lo 
que se desaconseja su uso como puente hacia el TPH.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Cook LB, Fuji S, Hermine O, Bazarbachi A, Ramos JC, Ratner L, et al. Revised 
adult T-cell leukemia-lymphoma international consensus meeting report. 
J Clin Oncol 2019;37:677-87.
Shah UA, Chung EY, Giricz O, Pradhan K, Kataoka K, Gordon-Mitchell S, 
et al. North American ATLL has a distinct mutational and transcriptional 
profile and responds to epigenetic therapies. Blood 2018;132:1507-18.
Figura - Frotis de sangre periférica de un paciente con una 
leucemia/linfoma T del adulto, en el que se aprecian linfocitos con un 
núcleo polilobulado (células «en flor»). (May-Grünwald-Giemsa, ×1.000.)
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CAPÍTULO 211 Linfomas y otras enfermedades ganglionares
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1669 
Síndrome de Sézary
Concepto
Los linfomas de estirpe T afectan con frecuencia a la piel, pero no 
deben confundirse con aquellos linfomas que afectan de forma exclu-
siva o primordial la piel (linfomas T cutáneos), que se detallan en el 
capítulo 211, Linfomas y otras enfermedades ganglionares. Dentro de 
este último grupo destaca el síndrome de Sézary, que es un linfoma T 
cutáneo con afectación leucémica.
Cuadro clínico
El síndrome de Sézary afecta típicamente a varones mayores de 60 años 
y se caracteriza por la presencia de eritrodermia, linfocitos atípicos 
con núcleo cerebriforme (células de Sézary) en la sangre y adenopatías 
generalizadas. Otros síntomas son prurito, alopecia, ectropión, hiper-
queratosis palmoplantar y onicodistrofia.
Datos de laboratorio
La leucocitosis suele ser moderada (12-15 × 109/L), con presencia de 
células de Sézary. El inmunofenotipo de las células atípicas es el de un 
linfocito T maduro CD4+, y es característica la pérdida de antígenos 
comunes de los linfocitos T (CD7 y CD26) (v. tabla 210-4). Desde un 
punto de vista citogenético, son frecuentes los cariotipos complejos sin 
que se hayan identificado alteraciones específicas. Entre las anomalías 
genómicas más comunes destacan alteraciones que afectan a TP53 y 
CDKN2A. La médula ósea puede no estar infiltrada, algo inhabitual 
en los SLPC con expresión leucémica.
Diagnóstico
Los elementos claves en el diagnóstico de síndrome de Sézary son la 
eritrodermia difusa y la presencia en sangre periférica de células de 
Sézary. Además, para el diagnóstico es necesario que el recuento de 
células de Sézary sea superior a 1 × 109/L, el cociente de linfocitos 
CD4/CD8 sea superior a 10 o se constate la pérdida antigénica por 
citometría de flujo. El estudio histopatológico de la piel muestra, entre 
otros rasgos, una infiltración de la dermis y la epidermis por las células 
de Sézary (epidermotropismo).
Pronóstico
El síndrome de Sézary es una enfermedad cuya supervivencia a los 5 
años se estima en el 10%-20%. La mayoría de los pacientes fallecen a 
consecuencia de infecciones oportunistas.
Tratamiento
Existen múltiples opciones terapéuticas para el síndrome de Sézary, 
pero ninguna de gran eficacia. Entre los tratamientos dirigidos a la piel 
destacan la fotoaféresis extracorpórea y la radioterapia corporal total 
con electrones(electron-beam). Entre los tratamientos sistémicos son 
útiles los inmunomoduladores (IFN-α y retinoides), el alemtuzumab, 
los análogos de purinas y pirimidinas (pentostatina, gemcitabina) y la 
poliquimioterapia convencional (CHOP). También se han probado 
inhibidores de las desacetilasas de histonas (vorinostat y romidepsina), 
con resultados prometedores, si bien estudios posteriores han demos-
trado que el mogamulizumab (anti-CCR4) tiene una eficacia superior 
en estos pacientes, motivo por el que ha sido recientemente aprobado 
por la EMA para el tratamiento de SS. El TPH alogénico puede ser 
eficaz y es un procedimiento que debe considerarse en pacientes jóvenes 
con enfermedad avanzada.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, Rook AH, Porcu P, Horwitz SM, et al. 
Mogamulizumab versus vorinostat in previously treated cutaneous T-cell 
lymphoma (MAVORIC): an international, open-label, randomized, con-
trolled phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:1192-204. 
Whittaker S, Hoppe R, Prince HM. How I treat mycosis fungoides and Sézary 
syndrome. Blood 2016;127:3142-53. 
© 2020. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Linfomas y otras enfermedades 
ganglionares
A. LÓPEZ GUILLERMO, E. GINÉ SOCA 
211
LINFOMAS MALIGNOS: ASPECTOS 
GENERALES
Concepto y clasificación
En el capítulo 205, Biología y clasificación de las neoplasias hemato-
lógicas, se han descrito con detalle los principales aspectos biológicos 
y la clasificación actual de las neoplasias hematológicas; entre ellas, las 
neoplasias linfoides, objeto del presente capítulo. Así pues, es impor-
tante tener presente dicho capítulo para seguir correctamente el actual.
Cuadro clínico
En la clasificación de los linfomas cada uno de los subtipos histológicos 
se considera una entidad nosológica con características biológicas y 
clínicas particulares. De todas maneras, muchos linfomas comparten 
aspectos de presentación clínica, pronóstico y tratamiento. En realidad, 
la aproximación diagnóstica, el estudio de extensión, muchos de los 
factores pronósticos y, por el momento, la mayoría de los tratamientos 
son comunes a todos ellos.
Con respecto a la presentación clínica, la afección ganglionar es 
el dato clínico más característico. Por ese motivo, resulta de inte-
rés conocer las principales regiones linfáticas del organismo que se 
detallan en la figura 211-1. La presencia, el tamaño y la distribución 
de las adenopatías varían notablemente de un tipo de linfoma a otro: 
adenopatías generalizadas y simétricas, con una larga historia previa, 
en los linfomas indolentes, frente a localizadas y de aparición reciente en 
los linfomas agresivos. La presencia de masas adenopáticas de gran 
tamaño debe reseñarse siempre, ya que se trata de un parámetro de 
mal pronóstico. En ocasiones, estas masas provocan síntomas por 
compresión de las estructuras adyacentes, como los vasos sanguíneos, 
linfáticos o las vías aéreas (síndrome de vena cava superior, linfedema, 
dificultades respiratorias). En una cuarta parte de los casos el linfoma 
tiene su origen en territorios extraganglionares, como la piel, el tubo 
digestivo, el SNC o el pulmón. Por su parte, la afección secundaria 
de territorios extraganglionares puede tener lugar en prácticamente 
cualquier órgano. Algunos pacientes presentan síntomas generales. 
La febrícula de predominio nocturno, la sudoración profusa con 
frecuencia también de predominio nocturno y la pérdida de peso 
son los más frecuentes y se conocen como síntomas B. Se observan 
sobre todo en las formas más avanzadas y agresivas de la enfermedad. 
Asimismo, el prurito generalizado y resistente al tratamiento puede 
ser síntoma de linfoma, sobre todo en su variedad de Hodgkin. Por 
último, lo que en ocasiones conduce al diagnóstico es el hallazgo de 
esplenomegalia aislada o de anomalías en los análisis de sangre, con 
presencia de una moderada leucocitosis con predominio de células 
linfoides atípicas.
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