Farmacogenética

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Farmacogenética
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA: 
INTRODUCCIÓN Y CONCEPTO
El término farmacogenética fue usado por primera vez en el año 1959 
por Friedrich Vogel, quien la definió como la «variación hereditaria 
de importancia clínica en la respuesta a los fármacos». El mismo 
Vogel, junto con Motulsky, sentó las bases teóricas de esa nueva dis-
ciplina, basándose en la observación de diferencias interindividuales 
en la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos que 
explicaban efectos secundarios a los mismos y que a su vez variaban 
en diversas poblaciones humanas. Poco tiempo después, en 1962, 
Werner Kalow sentó las bases de la farmacogenética como ciencia 
con su monografía Pharmacogenetics: Heredity and Response to Drugs.
Sin embargo, la idea de la farmacogenética es bastante anterior. 
En 1902, Archibald E. Garrod formuló la hipótesis «un gen, una 
enzima», sentando así las bases de la «medicina molecular» e introdu-
ciendo por primera vez el concepto de farmacogenética al postular que 
variaciones genéticas podrían causar diferencias interindividuales en el 
metabolismo de los alcaptanos. Garrod se dio cuenta de que existían 
patrones familiares en la alcaptonuria y que esta debía estar causada 
por la modificación o fallo de una enzima metabólica responsable de 
la degradación de los alcaptanos, lo cual causaba el oscurecimiento de 
la orina característico de esta afección.
El polimorfismo de la enzima hepática N-acetil-transferasa y su 
papel en el metabolismo de los fármacos fueron descubiertos entre los 
años cuarenta y cincuenta, al observarse diferencias entre individuos 
en el metabolismo de la isoniazida, utilizada para el tratamiento de la 
tuberculosis. Estos polimorfismos permitían clasificar a los individuos 
como acetiladores lentos y rápidos. Los acetiladores lentos tenían un 
efecto terapéutico más prolongado, pero podían experimentar toxi-
cidad cuando tomaban dosis normales del fármaco, mientras que los 
acetiladores rápidos podían no responder a la isoniazida. Poco tiempo 
después se comprobó que estas diferencias genéticas eran la causa de la 
hipersensibilidad a las sulfonamidas, usadas, por lo general, para tratar 
episodios infecciosos.
Posteriormente se describieron reacciones hemolíticas por sen-
sibilidad a la primaquina asociadas al déficit de glucosa-6-fosfato 
deshidrogenasa (G-6-PD). La deficiencia de G-6-PD variaba enor-
memente en poblaciones humanas, con una incidencia máxima en 
judíos sefardíes y kurdos, pero también alta en poblaciones medite-
rránea, africana y afroamericana. Algún tiempo después se observó 
que no sólo los antipalúdicos, sino también medicamentos como las 
sulfamidas, la quinina o el propio AAS, podían provocar anemias 
hemolíticas graves en pacientes con déficit de G-6-PD.
La variación genética heredable de la seudocolinesterasa fue 
extensamente estudiada en los años cincuenta. La succinilcolina, que 
es hidrolizada por esta enzima, se emplea como relajante muscular 
asociado en la anestesia y provoca, en individuos deficientes en esta 
enzima, una parálisis flácida de los músculos esqueléticos que se puede 
prolongar durante muchas horas.
En el caso del antihipertensivo debrisoquina, se observó que el 
10% de los pacientes eran metabolizadores lentos y desarrollaban con 
frecuencia efectos secundarios. Poco tiempo después se comprobó que 
la responsable era la variación genética de los citocromos P450 (CYP) y 
se empezó a vislumbrar su importancia en la respuesta a antipsicóticos 
y antidepresivos, ya que estos fármacos son, en su práctica totalidad, 
metabolizados por estas enzimas.
Pero la gran revolución vino de la mano del proyecto Genoma 
Humano. El descubrimiento masivo de polimorfismos de un solo 
nucleótido (SNP), el proyecto HapMap y el desarrollo de técnicas 
de genotipado y de análisis de expresión posibilitaron que se encon-
traran numerosísimos ejemplos de genes relacionados con la respuesta 
a fármacos. Se introdujo entonces el término farmacogenómica para 
explicar la búsqueda de nuevos biomarcadores de respuesta a fárma-
cos con herramientas genómicas y, por ende, la generación de una 
nueva categoría de medicamentos ya personalizados para subgrupos 
de individuos.
La introducción del término farmacogenómica produjo cierta 
confusión terminológica y ambos términos, farmacogenética y far-
macogenómica, se utilizaron prácticamente como sinónimos hasta 
que las agencias reguladoras de medicamentos primero, la European 
Medicament Agency (EMA) en Europa y la Food and Drug Adminis-
tration (FDA) estadounidense en América, y después la International 
Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of 
Pharmaceutical for Human Use (ICH) en 2006, emitieron definiciones 
muy similares. La EMA define farmacogenética como el estudio de 
las diferencias interindividuales en el DNA que pueden explicar la 
respuesta variable a los fármacos. Farmacogenómica, en cambio, es un 
término más amplio que se define como el estudio de la variabilidad de 
la expresión de genes individuales en relación con la susceptibilidad 
a la enfermedad, así como con la respuesta a fármacos en ámbito 
celular, tisular, individual o poblacional. Este término es aplicable por 
extensión a la búsqueda de nuevas dianas para fármacos con herra-
mientas genómicas y a las fases de su desarrollo que impliquen el uso 
de la genómica.
Importancia de la farmacogenética
A pesar de un diagnóstico y un tratamiento supuestamente acertados, 
algo más de uno de cada tres pacientes no responde adecuadamente 
a la terapia con fármacos. En unos casos, la terapéutica no es sufi-
cientemente eficaz, en otros aparecen efectos adversos y, algunas 
veces, ambos problemas se dan simultáneamente. Ello se debe a 
diferencias interindividuales en la respuesta a los fármacos, causadas 
por la interacción de nuestros genes con diversos factores ambientales 
(estilo de vida, edad, interacción entre fármacos, función renal y 
hepática, etc.). La farmacogenética podría permitir que, al menos, 
la mitad de las reacciones adversas a medicamentos (RAM) fuesen 
previstas y evitadas.
Las RAM son responsables de una parte importante de la morbi-
mortalidad en todos los países, así como de un porcentaje nada des-
preciable del gasto sanitario. Un estudio en el Reino Unido sugiere que 
1 de cada 15 ingresos en hospitales se debe a reacciones adversas a medi-
camentos, mientras que un análisis realizado en EE. UU. muestra que 
unos 2,2 millones de norteamericanos hospitalizados cada año tienen 
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1220 SECCIÓN IX Genética médica
reacciones adversas a fármacos, aun cuando estos hayan sido prescritos 
y administrados adecuadamente. Si trasladáramos los resultados de este 
estudio sobre reacciones adversas a fármacos a pacientes hospitalizados 
en España, alrededor de 300.000 pacientes hospitalizados sufrirían 
efectos adversos graves y más de 12.000 de estos morirían anualmente a 
causa de RAM. Una reducción a la mitad de estas magnitudes sería sin 
duda enormemente significativa, tanto en términos de calidad de vida 
como en términos económicos (reducción de estancias hospitalarias, 
tratamiento de los efectos adversos, etc.).
Las variaciones interindividuales en la respuesta a fármacos depen-
den de dos factores, uno es la enfermedad en sí misma (en la mayoría 
de los casos un fenotipo determinado por mecanismos patogénicos 
diversos), y el otro, el efecto del fármaco en un individuo. Ambos 
factores son ejemplos de rasgos complejos en los que diversos genes 
interactúan entre sí y también con el ambiente.
Cuando un fármaco se administra,es absorbido y distribuido hasta 
su lugar de acción, donde interactúa con su sustrato (receptores y 
enzimas), para posteriormente metabolizarse y excretarse. La existencia 
de variaciones genéticas en cada una de estas etapas es el resultado de 
la variación en la acción de estos genes de unos individuos a otros y 
dentro de una misma población, algo que afecta, en mayor o menor 
medida, a todos los fármacos.
FARMACOLOGÍA Y VARIABILIDAD 
EN LA RESPUESTA A FÁRMACOS
El objetivo último de la farmacología es el de administrar el fármaco 
adecuado en la dosis apropiada para producir el efecto deseado con la 
mínima toxicidad. Sin embargo, existe una enorme variabilidad en 
la respuesta, lo que está influido por factores genéticos y no genéticos, 
como se puede ver en la tabla 157-1. Las influencias genéticas en la 
respuesta a fármacos están mediadas a través de procesos farmacoci-
néticos y farmacodinámicos. La farmacocinética estudia la absorción, 
la distribución, el metabolismo y la excreción de los fármacos a través 
del organismo; en cambio, la farmacodinámica es el estudio de las 
reacciones entre los fármacos y las estructuras moleculares y tisulares 
(p. ej., las interacciones fármaco-receptor). Entre las variaciones gené-
ticas de importancia en la respuesta a fármacos hay polimorfismos en 
receptores, enzimas metabolizadoras, proteínas transportadoras y dianas 
específicas para efectos adversos, como se verá más adelante.
Los genes que codifican dianas tienen muchas veces un efecto 
profundo en la respuesta a fármacos. Un ejemplo es la warfarina, el 
anticoagulante oral más usado en el mundo actualmente. La enzima 
vitamina K epóxido reductasa (VKOR) fue ya reconocida como diana 
para este fármaco hace más de 30 años, aunque más recientemente se 
identificó la diana específica en el complejo subunidad 1 (VKORC1). 
Como veremos más adelante, mutaciones en el gen VKORC1 están 
asociadas con la resistencia a la warfarina.
Otro ejemplo es la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), 
que es una diana para el tratamiento de la hipertensión arterial. Una 
inserción-deleción (indel) en el gen que codifica la ECA produce una 
inhibición de la terapia con consecuencias sobre la progresión de la 
enfermedad.
El desarrollo de nuevas estrategias contra el cáncer en las que molé-
culas específicas interfieren en eventos moleculares responsables del 
fenotipo de los tumores ha revolucionado el tratamiento de un cierto 
número de estas dolencias, y variaciones en las dianas son clave en la 
respuesta. Así, por ejemplo, en la quimioterapia contra el cáncer de 
pulmón de células no pequeñas, la mayoría de los pacientes no res-
ponden al gefitinib, un inhibidor de tirosín-cinasa que actúa sobre el 
receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR). Sin embargo, 
aproximadamente el 10% de los pacientes tienen una rápida respuesta 
que parece deberse a mutaciones somáticas en EGFR, de modo que, 
mediante el análisis de mutaciones en el EGFR, se puede identificar a 
los pacientes con respuesta al gefitinib.
En la actualidad son muy utilizados en el tratamiento de algunos 
tipos de cáncer, y, especialmente, en el cáncer colorrectal, anticuer-
pos monoclonales, como el cetuximab, para bloquear los EGFR. Sin 
embargo, en la vía de señalización hacia el núcleo desencadenada por 
los EGFR participan moléculas intracelulares como KRAS, de modo 
que mutaciones en KRAS hacen que esta vía de señalización pueda estar 
permanentemente activada, por lo que los anticuerpos monoclonales 
frente a EGFR tienen un efecto menor. El análisis de mutaciones en 
KRAS (que aparecen en un 40% de los pacientes) es esencial para 
decidir el tratamiento.
POLIMORFISMOS EN PROTEÍNAS 
TRANSPORTADORAS Y ENZIMAS 
METABOLIZADORAS
Son muchas las enzimas metabolizadoras de fase I, fase II y fase III (o 
transportadoras) que tienen que ver con la farmacocinética del fármaco 
y que exhiben polimorfismos que condicionan la respuesta. Entre 
ellas, la enzima de fase I más estudiada es el citocromo P450 (CYP), 
que actúa en el metabolismo de aproximadamente el 25%-30% de 
los fármacos (incluida la práctica totalidad de los antidepresivos, los 
antipsicóticos, los anticonvulsivantes y los anticoagulantes). Los CYP 
son una superfamilia de enzimas evolutivamente muy conservadas, 
presentes tanto en animales como en bacterias y plantas. En animales, 
los CYP se encuentran asociados a la membrana mitocondrial interna 
y a las membranas del retículo endoplasmático liso (microsomas). 
En humanos, los CYP se expresan en numerosos tejidos, pero son 
los presentes en el hígado los más estudiados, debido a que en este 
órgano tiene lugar una parte importante del metabolismo de sustancias 
exógenas, entre las que figuran los fármacos.
Según la nomenclatura estandarizada, la superfamilia de CYP se 
divide en familias, cuyos miembros deben compartir más del 40% 
de sus aminoácidos. Cada familia queda identificada mediante un 
número tras la palabra CYP. En la actualidad hay 708 familias des-
critas, de las cuales 101 pertenecen a animales. Cada familia se divide 
en subfamilias, que se identifican mediante una letra mayúscula. Las 
enzimas pertenecientes a la misma subfamilia deben tener al menos 
un 55% de sus aminoácidos en común.
La nomenclatura de los CYP está estandarizada por el Human Cyto-
chrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Committee, que actualmente 
ha volcado sus datos dentro del repositorio del Pharmacogene Varia-
tion (PharmVar) Consortium que recoge la designación de los alelos 
y la interpretación de los resultados de las pruebas farmacogenéticas. 
Utilizando esta nomenclatura, los alelos se identifican mediante un 
asterisco seguido de un número (p. ej., CYP2D6*2).
Los CYP hepáticos más estudiados por su relevancia en el metabolis-
mo y aclaramiento de los fármacos son los de las subfamilias 1A, 2D, 2C y 
3A, que son responsables del 90% de los fármacos metabolizados por CYP.
TABLA 157-1
Factores Efectos
Factores genéticos Variables principales: 
estables y hereditarias
Dianas terapéuticas Eficacia (farmacodinámica)
Enzimas metabolizadoras Metabolismo 
(farmacocinética)
Proteínas transportadoras Toxicidad (farmacodinámica 
y farmacocinética)
Dianas de reacciones adversas Eficacia y toxicidad
Factores ambientales La mayor parte transitorios
Sustancias químicas
Otros fármacos
Tabaco, alcohol y 
constituyentes de la dieta
Eficacia, farmacocinética 
y toxicidad
Factores fisiológicos La mayor parte transitorios
Edad, sexo, situación de 
la enfermedad, embarazo, 
ejercicio, ritmo circadiano, etc.
Eficacia, farmacocinética 
y toxicidad
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1221 CAPÍTULO 157 Farmacogenética
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Los CYP son enzimas de baja especificidad, ya que la mayoría 
actúa sobre múltiples sustratos y en numerosas reacciones. Cumplen 
numerosas funciones en el organismo, principalmente como detoxi-
ficadores de sustancias exógenas (venenos, pesticidas, fármacos), en la 
degradación de sustancias endógenas derivadas del metabolismo (como 
vitaminas, hormonas, etc.), pero también en la bioactivación de ciertos 
compuestos que son inactivos en su forma habitual y son transformados 
a su principio activo (p. ej., ciertos profármacos).
Muchas de las sustancias exógenas son liposolubles, con lo cual 
pueden atravesar las membranas e interferir en los procesos normales de 
las células, provocando reacciones farmacológicas o toxicológicas, según 
la naturaleza de la sustancia. La función de los CYP y de otras enzimas 
de fase I es oxidar estos compuestos, haciéndolos menos lipófilos y 
convirtiéndolos en derivados electrofílicos; de ese modo, afectana las 
concentraciones sanguíneas del principio activo.
Si la oxidación ocurriese muy rápidamente el fármaco no causaría 
efecto, ya que su degradación se vería acelerada y el compuesto terapéu-
tico permanecería muy poco tiempo en la sangre. Por el contrario, si el 
CYP encargado de la oxidación de dicho fármaco tuviese una actividad 
menor de lo normal, el fármaco permanecería demasiado tiempo en el 
sistema sin ser eliminado, lo cual haría que se acumulase hasta alcanzar 
niveles tóxicos que podrían producir reacciones adversas graves.
Posteriormente estos derivados electrofílicos, resultantes de las 
enzimas de fase I, serán convertidos mediante otras enzimas de fase 
II (acetiltransferasas, glucotransferasas, etc.) a derivados hidrofílicos 
para su excreción. Las enzimas de fase III, o transportadoras, serán 
las encargadas del transporte de estos y posibilitarán su absorción, su 
distribución y su posterior excreción.
El hecho de que los CYP metabolicen un número importante 
de fármacos, pero actúen también sobre otros muchos compuestos, 
puede provocar consecuencias sobre el metabolismo de un fármaco. 
Así, por ejemplo, el zumo de pomelo, que inhibe las isoenzimas 
CYP3A y CYP1A2, puede interferir en fármacos metabolizados 
por estos CYP, y lo mismo ocurre con otros factores de la dieta. Del 
mismo modo, la administración de varios fármacos simultáneamente 
puede producir efectos concomitantes de cara a una competencia 
por los mismos CYP.
La particularidad de los CYP es que se puede predecir la actividad 
metabólica de un individuo según la combinación de los dos alelos 
que presente, partiendo del conocimiento de cómo influyen los poli-
morfismos que determinan los alelos en la actividad de la enzima. 
Así, los individuos se pueden clasificar en metabolizadores eficientes 
(de actividad normal), intermedios (con actividad ligeramente redu-
cida), deficientes o metabolizadores pobres (con actividad reducida) 
y metabolizadores ultrarrápidos (con actividad aumentada). Así, por 
ejemplo, en el caso de los metabolizadores pobres, la aparición de 
efectos secundarios para la misma dosis será más frecuente, mientras 
que en el caso de los metabolizadores ultrarrápidos, el fármaco apenas 
tendrá efectividad en dosis normales.
CYP1A2
El CYP1A2 representa aproximadamente el 15% de los CYP hepáticos. 
Se ha visto que factores externos modifican de forma importante su 
actividad, ya que muchos de sus inductores e inhibidores son sus-
tancias de uso habitual como, por ejemplo, la cafeína y el tabaco, 
pero también medicamentos muy utilizados, como el omeprazol, la 
rifampicina, el ritonavir o la carbamazepina, y antidepresivos como la 
fluoxetina y la fluvoxamina o los antidepresivos tricíclicos. El CYP1A2 
es el responsable de la mayor parte del metabolismo de la clozapina y 
de la olanzapina.
El gen CYP1A2 está situado en el brazo largo del cromosoma 15 
(15q24.1) y posee siete exones, el primero de los cuales no es codifi-
cante. Al igual que ocurre con el resto de los CYP, el CYP1A2 posee 21 
alelos, presentando el alelo *1 21 subtipos. Entre ellos destaca el *1F, 
que se correlaciona con una mayor actividad metabólica. Los alelos 
*1C, *1K, *3, *4, *6, *7, *8, *11, *15 y *16 poseen, por el contrario,
una actividad enzimática por debajo de lo normal, con lo cual se espera
que los pacientes que muestren estos alelos en homocigosis se com-
porten como metabolizadores pobres, mostrando efectos secundarios
en dosis estándar.
CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19
El gen CYP2D6 codifica para la enzima metabolizadora de fármacos 
más documentada y polimórfica, encontrándose una correlación entre 
el genotipo y la actividad metabólica de la enzima. Si bien no participa 
en el metabolismo de tantos fármacos como el CYP3A, sí metaboliza 
un gran número de ellos de gran importancia: analgésicos opioides, 
antiarrítmicos, β-bloqueantes, numerosos antidepresivos (amitriptilina, 
citalopram, fluoxetina o fluvoxamina) y varios antipsicóticos (ris-
peridona y aripiprazol, fundamentalmente).
El CYP2D6 está situado en el brazo largo del cromosoma 22 
(22q13.1) y posee nueve exones. Es un gen altamente polimórfico y, 
en la actualidad, hay descritos más de 130 alelos, algunos de los cuales 
poseen múltiples subtipos, como ocurre con CYP2D6*2. Existen más 
de 20 alelos que codifican para actividades enzimáticas reducidas, entre 
los que se encuentran especialmente *3, *4, *5, *6 como los alelos más 
analizados en poblaciones humanas. También hay alelos que codifican 
para la no función de la enzima, entre los que destaca el *41.
Los polimorfismos y los haplotipos de CYP2D6 varían considera-
blemente entre poblaciones humanas, lo que podría explicar algunas 
diferencias poblacionales en la respuesta a fármacos metabolizados por 
esta enzima. Se estima que el porcentaje de metabolizadores pobres en 
poblaciones europeas se encuentra entre el 5% y el 12%, siendo en España 
alrededor del 7%. Sin embargo, el porcentaje de metabolizadores ultra-
rrápidos es más alto en España —en torno a un 5%— que en otras partes 
de Europa, pero más bajo que en algunas regiones africanas, donde puede 
alcanzar frecuencias del 25%. Hay publicados estudios que calculan el 
incremento o la disminución de la dosis para diversos fármacos antipsicó-
ticos y antidepresivos de acuerdo con el genotipo CYP2D6, y se ha sugeri-
do que el análisis de este gen podría ser coste-efectivo en la identificación 
de pacientes con efectos secundarios a antipsicóticos. Pero la utilidad del 
CYP2D6 no se limita a psiquiatría, sino que se ha demostrado que su 
análisis podría haber evitado serias consecuencias por tratamientos con 
codeína en metabolizadores ultrarrápidos. Los fármacos más importantes 
metabolizados por CYP2D6 se pueden ver en la tabla 157-2.
El CYP2C19 está situado en 10q24 y es también altamente poli-
mórfico; en la actualidad existen 35 haplotipos, de los cuales el *2 
presenta un total de nueve subtipos. Los haplotipos *2, *3, *4 repre-
sentan actividades enzimáticas reducidas, mientras que el haplotipo 
*17 codifica una actividad enzimática incrementada. Presenta diferen-
cias interpoblacionales relativamente marcadas. Los metabolizadores
pobres representan el 2%-5% de los caucásicos y el 13%-23% de los
asiáticos, alcanzando valores del 38%-79% en las islas de la Polinesia
y la Micronesia. El CYP2C19 está implicado en el metabolismo de
muchos fármacos de interés, como inhibidores de la bomba de protones
(omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, etc.), muy utilizados en gas-
troenterología, antidepresivos (clomipramina, citalopram, sertralina,
etc.) y antiplaquetarios (clopidogrel), entre otros.
Dentro de esta subfamilia, el CYP2C9 es también altamente poli-
mórfico con más de 60 variantes polimórficas descritas actualmente. Este 
gen presenta varios alelos que codifican para función reducida del enzima 
entre los que destacan el *2 y el *3. Al igual que los genes anteriormente 
descritos, presenta una gran relevancia en farmacogenética por estar 
implicado en el metabolismo de anticoagulantes en el hígado (warfarina), 
como se verá más adelante, y de ciertos antiinflamatorios, entre otros.
CYP3A4 y CYP3A5
La familia 3A del complejo de los citocromos P450 está implicada 
en el metabolismo de un gran porcentaje de medicamentos, desde 
inmunodepresores hasta bloqueantes de los canales de calcio. Cataliza 
reacciones de oxidación, peroxidación y reducción. Además, está impli-
cada en el metabolismo de sustratos endógenos como los estrógenos. 
Como ocurre en otros CYP, esta familia presenta variabilidad tanto 
poblacional como interindividual en cuanto a la expresión.
Los genes CYP3A4 y CYP3A5 se encuentran en tándem en el brazo 
largo del cromosoma 7, en la región 7q21-q22.1. La familia CYP3A es 
la responsable del metabolismo de dos antipsicóticos atípicos frecuente-
mente utilizados en el tratamiento de las psicosis (especialmente en esqui-
zofrenia), la quetiapina y la ziprasidona, así como en otros antipsicóticos 
típicos como el haloperidolo la clorpromazina, o anticonvulsivos como 
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1222 SECCIÓN IX Genética médica
la carbamazepina. En ambos se han descrito variantes (no frecuentes) 
que implican un metabolismo más rápido o más lento de los fármacos 
sobre los que actúan. En el CYP3A4 destacan dos alelos, el *22, asocia-
do a una función reducida del enzima, y el *20, que codifica para un 
enzima no funcional, presentando este último un efecto fundador en 
población española conforme a otras poblaciones y llegando a alcanzar 
un porcentaje del 1,2% a nivel nacional, siendo más alto en regiones 
como Castilla y León y la Comunidad Valenciana, de un 3,8% y un 3%, 
respectivamente. Quizás la principal importancia de esta familia estriba 
en que existe un gran porcentaje de fármacos que actúan inhibiendo o 
induciendo una actividad distinta de estas enzimas. Además de los CYP, 
se han descrito polimorfismos en otras enzimas metabolizadoras de fase I 
y fase II, así como en proteínas transportadoras, que veremos en algunas 
de las aplicaciones que se describen a continuación.
APLICACIONES DE LA FARMACOGENÉTICA
Farmacogenética en psiquiatría
En psiquiatría la farmacogenética posee una gran importancia no 
sólo por las resistencias al tratamiento en antipsicóticos, sino también 
por la posible predicción de efectos adversos de antidepresivos y anti-
psicóticos, para los cuales es una causa frecuente de interrupción del 
tratamiento.
No sólo el polimorfismo de los CYP que metabolizan la gran 
mayoría de los fármacos en psiquiatría es, como acabamos de ver, 
importante; también se conocen polimorfismos en receptores para 
antipsicóticos y antidepresivos que explican parte de la respuesta 
al tratamiento (p. ej., polimorfismos en receptores de dopamina y 
receptores 5-HT).
A pesar de que la farmacogenética es el área con más estudios cientí-
ficos y que cuenta con los primeros biomarcadores y chips diagnósticos 
aprobados por las agencias reguladoras de medicamentos, su aplicación 
es todavía limitada. Ello se debe a diversos factores, entre los que se 
encuentran la falta de estudios de coste-eficacia que contemplen las 
realidades del sistema de salud en donde se pretende implementar (la 
mayoría de los estudios de coste-eficacia se hacen en EE. UU. con las 
correspondientes diferencias en los sistemas sanitarios, precios, acceso 
a test, etc.), las dificultades de traslación a la práctica clínica (falta de 
tradición, desconocimiento de lo que se puede hacer y ausencia de flu-
jos establecidos de análisis rápidos) y, en algunos casos, el hecho de 
que muchos polimorfismos asociados con respuesta son exploratorios 
y se encuentran todavía en fase de validación.
TABLA 157-2
Food and Drug Administration European Medicines Agency *
Fármaco
Área 
terapéutica FDA EMA
Dronedarona Cardiología — Informativo
Metoprolol Cardiología Informativo —
Propafenona Cardiología Justificable —
Propranolol Cardiología Informativo Informativo
Quinidina Cardiología Recomendado Justificable
Ranolazina Cardiología — Justificable
Timolol Cardiología — Informativo
Paracetamol Analgesia/
anestesiología
Justificable —
Codeína Analgesia/
anestesiología
Justificable —
Dextrometorfano Analgesia/
anestesiología
Recomendado Justificable
Tramadol Analgesia/
anestesiología
Justificable —
Eliglustat Enfermedades 
genéticas
Obligatorio Obligatorio
Terbinafina Enfermedades 
infecciosas
Informativo —
Tetrabenazina Neurología Obligatorio —
Tamoxifeno Oncología Justificable —
Darifenazina Urología Justificable Justificable
Tolterodina Urología Justificable —
Arformoterol EPOC Informativo —
Tiotropio EPOC Informativo —
Cevimelina Otras Justificable —
Fesoterodina Otras Justificable Justificable
Quinina Otras Justificable —
Fármaco
Área 
terapéutica FDA EMA
Amitriptilina Psiquiatría Justificable —
Aripiprazol Psiquiatría Justificable Justificable
Atomoxetina Psiquiatría Justificable —
Citalopram Psiquiatría Justificable —
Clomipramina Psiquiatría Justificable —
Clozapina Psiquiatría Justificable —
Desipramina Psiquiatría Justificable —
Doxepina Psiquiatría Justificable —
Fluvoxamina Psiquiatría Informativo —
Fluoxetina Psiquiatría Informativo —
Galantamina Psiquiatría Informativo —
Iloperidona Psiquiatría Justificable —
Imipramina Psiquiatría Justificable —
Modafinilo Psiquiatría Justificable —
Nefazodona Psiquiatría Informativo —
Nortriptilina Psiquiatría Justificable —
Olanzapina Psiquiatría Informativo Informativo
Paroxetina Psiquiatría Informativo —
Perfenazina Psiquiatría Justificable —
Pimozida Psiquiatría Obligatorio —
Protriptilina Psiquiatría Justificable —
Risperidona Psiquiatría Informativo —
Tioridazina Psiquiatría Justificable —
Trimipramina Psiquiatría Justificable —
Venlafaxina Psiquiatría Justificable —
Vortioxetina Psiquiatría Justificable Justificable
Carvedilol Cardiología Justificable —
*En la tabla se indica el área terapéutica, así como el nivel de recomendación establecido por ambas agencias.
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
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1223 CAPÍTULO 157 Farmacogenética
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Farmacogenética y cáncer
Sin duda, es en el ámbito de la terapia del cáncer donde la investigación 
y la aplicación práctica de la farmacogenética están siendo más notables 
(tabla 157-3). Muchos de los nuevos quimioterápicos están indicados 
en subgrupos particulares o en entidades clínicas concretas que se 
diagnostican con herramientas moleculares, lo que puede considerarse 
una aplicación de la farmacogenética en un sentido amplio. Es el 
caso, por ejemplo, de los inhibidores de la BRC-ABL-cinasa, como el 
imatinib, para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica t(9; 22)
(q34; q11), en la que, además, ya se han descrito variantes genéticas 
de resistencia contra las que se están diseñando fármacos específicos. 
Otros ejemplos los constituyen la tretinoína, diseñada para su uso en 
la leucemia promielocítica aguda (t15; 17), o la lenalidomida, que está 
indicada para el tratamiento de pacientes con síndromes mielodis-
plásicos asociados a la deleción del 5q.
Quizás el ejemplo más claro de aplicación de la farmacogenética a 
la práctica diaria sea el análisis de la expresión de Her2 para el trata-
miento con trastuzumab. Solamente del 20% al 25% de los pacientes 
con cáncer de mama sobreexpresan Her2 y sólo en ellos está indicado 
este tratamiento, por lo que es preciso su análisis (para lo que existen 
productos comerciales autorizados por la FDA) antes de administrarlo. 
Otros ejemplos que ya hemos visto son el análisis de mutaciones en 
KRAS en la terapia con anticuerpos monoclonales contra el EGFR y 
el análisis de expresión del EGFR en personas que reciben tratamiento 
por inhibidores de tirosín-cinasa del EGFR, como el erlotinib.
En otros quimioterápicos, las agencias reguladoras han acordado 
cambios en la ficha técnica para aconsejar análisis farmacogenéticos 
antes de su uso. Esto ocurre con la 6-mercaptopurina, el irinotecán, los 
derivados del fluorouracilo (5-FU) y, más recientemente, el tamoxifeno.
La tiopurín-metiltransferasa (TPMT) convierte la 6-mercapto-
purina en un metabolito activo denominado metilmercaptopurina. El 
90% de los individuos son metabolizadores normales, pero existen un 
10% de metabolizadores pobres en los que la toxicidad es alta. El 0,3% 
de los homocigotos para estas variantestienen un elevadísimo riesgo 
de mielosupresión. En la ficha técnica del producto se recomienda el 
uso de la farmacogenética para guiar la dosis. La azatioprina, también 
metabolizada por la TPMT, se encuentra en la misma situación. Lo 
mismo ocurre con el irinotecán; los individuos homocigotos para el 
alelo UGT1A1*28 tienen un riesgo muy elevado de neutropenia, 
por lo que se considera apropiada una reducción de la dosis inicial 
en esos casos.
La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD) cataliza la 
inactivación de 5-FU a dehidrofluoruracilo en el hígado; de este modo, 
una actividad reducida de DPYD puede dar lugar a un incremento 
de la semivida plasmática de 5-FU y, por tanto, de su toxicidad. En 
torno al 5% de los individuos son portadores heterocigotos de variantes 
alélicas de DPYD asociadas con actividad reducida (alelos *2 y *13) en 
los que se recomienda una reducción de la dosis inicial. Recientemente 
ha salido publicado un estudio multicéntrico prospectivo en Holanda, 
involucrando a 17 centros hospitalarios, en el que se analizaron cua-
tro polimorfismos presentes en el gen DPYD (alelos *2, *13, hapB3 
y rs67376798) en pacientes con cáncer colorrectal y en tratamiento 
con terapia anticancerígena basada en fluoropirimidinas (capecitabina 
o 5-FU y tratamientos concomitantes). En los pacientes se evaluó la 
incidencia de toxicidad entre portadores de variantes en el gen DPYD 
con pacientes sin variación en el gen y, además, se realizó un análisis de 
costes teniendo en cuenta la información aportada por el análisis 
farmacogenético de DPYD. Los autores concluyeron que el estudio 
genotípico prospectivo de DPYD fue factible en la práctica clínica 
rutinaria y que las reducciones de dosis basadas en el genotipo de 
DPYD mejoraron la seguridad del paciente con el tratamiento con 
fluoropirimidina.
En cuanto al tamoxifeno, este es convertido por el CYP2D6 en 
endoxifeno, su metabolito activo. Los metabolizadores pobres del 
CYP2D6 no se beneficiarán de su efecto en dosis habituales. Al mis-
mo tiempo, se sabe que los inhibidores selectivos de la recaptación de 
serotonina (ISRS), muy frecuentemente administrados a este tipo de 
pacientes, pueden inhibir el metabolismo del tamoxifeno bloqueando 
la acción del CYP2D6. Esto ha llevado a la FDA a incluir estos datos 
en la ficha técnica.
Aunque todavía no está incluido en la ficha técnica, hay varios 
fármacos en proceso de validación como biomarcadores relacionados 
con respuesta o efectos secundarios a quimioterápicos. Tal es el caso del 
gefitinib, utilizado en el tratamiento de cánceres de pulmón de células 
no pequeñas. Un SNP funcional en el gen ABCG2 está asociado con 
toxicidad, de forma que las personas con actividad reducida de ABCG2 
tienen un riesgo elevado de padecer diarreas graves. En cambio, para 
gefitinib sí está incluido en ficha técnica el análisis de CYP2D6, donde 
se recomienda específicamente monitorizar a pacientes metabolizadores 
lentos para detectar posibles reacciones adversas.
Se podrían dar muchos más ejemplos de variación ligada a respuesta 
a quimioterápicos que no sólo incluyen variantes estructurales, sino 
también variaciones epigenéticas y de micro-RNA, que se tienen cada 
vez más en cuenta al investigar las reacciones adversas a fármacos o su 
falta de actividad.
Otros ejemplos de aplicación práctica 
de la farmacogenética
CYP2C9/VKORC1 (warfarina)
Otros biomarcadores validados para los que se aconseja analizar en 
la ficha técnica del medicamento son CYP2C9 y VKORC1 en el tra-
tamiento con warfarina. Esta es metabolizada en el hígado por el 
TABLA 157-3
Food and Drug Administration
Biomarcador Fármaco
Biomarcador con efectos farmacocinéticos
CYP2D6 Tamoxifeno
DPYD Capecitabina, fluorouracilo
G-6-PD Rasburicasa, dabrafenib
TPMT Mercaptopurina, tioguanina, cisplatino
UGT1A1 Irinotecán, nilotinib, pazopanib
Biomarcador con efectos farmacodinámicos
ALK Crizotinib, ceritinib
BCR-ABL Imatinib, bosutinib, dasatinib, nilotinib
BRAF Trametinib, vemurafenib, dabrafenib
EGFR Cetuximab, erlotinib, gefitinib, panitumumab, 
afatinib
ESR1 Tamoxifeno, anastrozol, everolimus, 
exemestano, letrozol, fulvestrant
FIP1L1/PDGFRA Imatinib
Her2/neu Lapatinib, trastuzumab, pertuzumab, 
everolimus, lapatinib
KRAS Cetuximab, panitumumab
MS4A1 Ibritumomab, tiuxetano, ofatumumab, 
tositumomab, rituximab
PML/RARA Tretinoína, trióxido de arsénico
ALK: cinasa de linfoma anaplásico; BCR-ABL: breakpoint cluster region/Abelson; 
BRAF: v-raf homólogo B1 del oncogén vírico del sarcoma murino; DPYD: dihidropirimidina 
deshidrogenasa; EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; 
ESR1: receptor de estrógenos 1; FIP1L1/PDGFRA: factor interacting with PAPOLA 
y CPSF1/factor de crecimiento derivado de las plaquetas; G-6-PD: glucosa-6-fosfato 
deshidrogenasa; Her2: receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano; 
KRAS: homólogo del oncogén vírico Kirsten 2 del sarcoma de rata; MS4A1: membrana- 
spanning 4-dominio, subfamilia A, miembro 1; PML/RARA: leucemia promielocítica/
receptor de ácido retinoico α; TPMT: tiopurina-metiltransferasa; UGT1A1: uridina 
difosfato glucuroniltransferasa.
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1224 SECCIÓN IX Genética médica
CYP2C9 y variantes de este gen (CYP2C9*2 y CYP2C9*3) están 
asociadas con una respuesta anticoagulante exagerada, con efectos 
adversos graves, ya que los heterocigotos para estas variantes requieren 
unas dosis entre un 60% y un 75% más bajas que los homocigotos 
normales. Las frecuencias alélicas del CYP2C9 varían mucho entre 
poblaciones; en Europa, la frecuencia del CYP2C9*2 es del 12%, y la 
del CYP2C9*3, del 7%, mientras que en la población española son de 
alrededor del 15% y del 8%, respectivamente.
Las variantes en el gen VKORC1 son responsables de una cuarta 
parte de las diferencias de respuesta a la warfarina. Sus variantes 
alélicas y haplotípicas son conocidas y, como en el caso anterior, se 
ha determinado la dosis que habría que administrar para lograr el 
mismo efecto en las diferentes variantes. La FDA considera altamente 
recomendable analizar ambos polimorfismos antes de administrar 
warfarina.
HLA-B*5701 (abacavir)
La hipersensibilidad al antirretroviral abacavir ocurre en aproxima-
damente el 5% de los pacientes, con síntomas que aparecen en las 
primeras 2 semanas, produciéndose una afección multiorgánica que 
puede ser grave y que obliga a la interrupción del tratamiento. El alelo 
HLA-B*5701 está presente en el 95% de estos casos, en comparación 
con un 1,5% de los controles, y en combinación haplotípica con un 
SNP no sinónimo de Hsp70-Hom puede predecir un número aún 
mayor de casos.
La frecuencia del alelo HLA-B*5701 varía considerablemente entre 
poblaciones, con frecuencias de alrededor del 8% en el Reino Unido, 
entre el 5% y el 7% en Europa y poblaciones europeas en América y 
Australia, del 1%-2% en el Mediterráneo y algo superiores al 10% en 
el sur de Asia.
TÉCNICAS DE ANÁLISIS
La aplicación de la farmacogenética en la clínica era totalmente impen-
sable hace unos años, debido a que el nivel de conocimiento no era 
suficiente y a que las técnicas disponibles en aquellos momentos no 
lo permitían. Un test farmacogenético debe estar sustentado en un 
conocimiento amplio y profundo tanto del tratamiento y su mecanis-
mo de acción-eliminación como de los mecanismos moleculares que 
determinan la variabilidad en la respuesta al mismo. A la revolución 
en el conocimiento se suma el hecho de que ya disponemos de las 
técnicas necesarias para efectuar este tipo de pruebas con fiabilidad, 
alta sensibilidad y especificidad, que permiten realizar un análisis poco 
costoso en un período de tiempo tal que no supone un retraso excesivo 
para el iniciodel tratamiento. Entre técnicas de análisis destaca el uso 
de microarrays, métodos basados en minisecuenciación analizados con 
formato electroforético (SNaPshot®), con espectrometría de masas 
(MALDITOF-MS) o con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) 
en tiempo real (OpenArray®).
FUTURO DE LA FARMACOGENÉTICA: PAPEL 
DE LAS AGENCIAS REGULADORAS
A pesar de la gran información acumulada, la farmacogenética es un 
campo que está todavía en sus inicios y es una realidad sólo para un 
número reducido de fármacos. La FDA y la EMA han identificado 
varias decenas de biomarcadores validados y desarrollado un nivel 
de recomendación apropiado para cada fármaco, en función de las 
evidencias previas. De este modo, se clasifican los biomarcadores 
como obligatorios, recomendables, justificables e informativos. Toda 
esta información científica está organizada y accesible a través de la 
página del Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Database 
(PharmGKB) donde es posible consultar las fichas técnicas de los 
medicamentos (www.pharmgkb.org/search/labelList.action), así como 
recomendaciones de dosis propuestas por ambas agencias. Igualmente, 
esta página permite consultar de forma sencilla los farmacogenes más 
importantes (https://www.pharmgkb.org/vips).
Se conocen centenares de biomarcadores que posiblemente influyan 
en la respuesta (llamados biomarcadores exploratorios), pero en pocos 
casos se ha acumulado una evidencia suficiente, y tanto la búsqueda de 
nuevos biomarcadores como la necesidad de estudios para validar los 
existentes abren un campo excitante de investigación para los próximos 
años, en los que poco a poco se debe producir una incorporación 
definitiva de la farmacogenética a la práctica clínica. Del mismo modo, 
las implicaciones económicas de la farmacogenética en el sentido de 
su coste-eficacia se han estudiado poco y son muy necesarios estudios 
al respecto.
La traslación de la investigación a la clínica es otro de los pro-
blemas. Incluso en aquellos casos en los que el uso clínico es obligado o 
altamente recomendable, la implantación no es completa. Una encuesta 
reciente (European Pharmacogenetics Task Force) muestra que sólo el 
12% de los médicos usan de forma continuada el test TPMT en pacien-
tes con leucemia linfática aguda (que mide la actividad metabólica 
para predecir toxicidad). El uso clínico del test Her2 (en pacientes con 
cáncer de mama antes del tratamiento con herceptina, para predecir 
su efectividad) tampoco es completo (sólo un 84% de los encuestados 
lo usan de forma constante en su praxis), a pesar del impulso de la 
industria en este ámbito.
En la actualidad, no existe un marco regulador que imponga una 
homogeneidad para los test y parece obvio que un marco legal adecua-
do podría promover el desarrollo de la farmacogenética. Para responder 
a esta necesidad, la EMA y la FDA han comenzado a desarrollar nuevas 
capacidades relacionadas con la concesión de licencias para la Unión 
Europea, EE. UU. y otros mercados. Por ejemplo, la EMA estableció en 
2002 un grupo de expertos en farmacogenética (el primero creado por 
una agencia); este grupo incluye a expertos legislativos y de la academia, 
y proporciona recomendaciones en todas las materias relacionadas 
directa o indirectamente con la farmacogenética. Estas iniciativas en 
ambas agencias parecen haber sido incentivadas por las cuestiones 
planteadas por la industria. Los acuerdos alcanzados recientemente 
por las agencias reguladoras EMA y FDA prometen dar un nuevo 
impulso a este campo, ya que han diseñado una estructura conjunta 
para validar las evidencias científicas en el sector, que serán trasladadas 
con más eficacia a las fichas técnicas de los medicamentos. Se han 
establecido consorcios para coordinar la investigación y la traslación a 
la práctica clínica, como el Consorcio Japonés de Farmacogenómica 
(iniciado en 2003) y la Pharmacogenetics Research Network (de los 
National Institutes of Health estadounidenses), creado en 2000, que 
están proporcionado un gran empuje a la transferencia tecnológica en 
farmacogenética. Asimismo, el Clinical Pharmacogenetics Implemen-
tation Consortium (CPIC) fue creado con la finalidad de abordar la 
barrera de la implementación clínica de las pruebas farmacogenéticas a 
través de la creación, revisión y publicación de guías de práctica clínica 
gen-fármaco basadas en la evidencia y que están disponibles de forma 
gratuita en su propia página web o en la página del Pharmacogenetics 
and Pharmacogenomics Knowledge Database. Esfuerzos similares se 
están comenzando a desarrollar en Europa. A nivel de consorcios, 
el Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG), desde 2005, 
trabaja para desarrollar recomendaciones (dosis) terapéuticas basadas en 
farmacogenética. A nivel de organizaciones, cabe mencionar por ejem-
plo la European Society of Pharmacogenomics and Personalized Therapy 
(ESPT), destacando en España la creación de la Sociedad Española 
de Farmacogenética y Farmacogenómica (SEFF) como un marco de 
coordinación de los esfuerzos científicos en este sector.
Del mismo modo, cabe destacar, la propuesta que se está haciendo 
a nivel europeo de proyectos de farmacogenética que pretenden diseñar 
e implementar estrategias para la traslación de dicha disciplina a la 
práctica clínica.
Por otro lado, y, en aras de una mayor estandarización de las pruebas 
de farmacogenética, la SEFF lanzó en el año 2018 el primer Proficiency 
Testing en farmacogenética destinado a todos los laboratorios que hacen 
pruebas de farmacogenética de manera rutinaria. La idea de este ejerci-
cio intercomparativo es servir de control de calidad externo para testar 
la fiabilidad de las pruebas de farmacogenética, con la finalidad última 
de estandarizar y emitir recomendaciones en cuanto a cómo informar 
los resultados obtenidos de una manera sencilla y útil para el clínico.
Igualmente, el European Molecular Genetics Quality Network 
(EMQN), un organismo que se dedica a promover la calidad en 
las pruebas genéticas estableciendo, armonizando y difundiendo las 
mejores prácticas, lanza en este año 2019 el primer ejercicio piloto de 
farmacogenética. Los controles de calidad promovidos por EMQN son 
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1225 CAPÍTULO 158 Tratamiento de enfermedades genéticas y modelos de enfermedad
rigurosamente puntuados y son altamente exigentes, lo que permite 
que las diferentes pruebas genéticas se vayan estandarizando y homo-
geneizando tanto a nivel de las variantes que se deben analizar por gen 
como de la manera en que se deben informar los resultados obtenidos.
Ambos son dos grandes pasos de cara a la estandarización y pos-
terior implementación de la farmacogenética en la práctica clínica.
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