Fiebre mediterránea familiar y otras enfermedades autoinamatorias monogénicas

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Fiebre mediterránea familiar y 
otras enfermedades 
autoinflamatorias monogénicas
ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
Las enfermedades autoinflamatorias son trastornos mediados fun-
damentalmente por las células y las moléculas del sistema inmune 
innato, caracterizadas por episodios recurrentes de inflamación estéril 
sistémica asociada a una notable elevación de los reactantes de fase 
aguda. Algunas de estas enfermedades pueden presentar ocasional-
mente fenómenos autoinmunes, inmunodeficiencia, vasculopatía o 
alteraciones metabólicas graves (p. ej., amiloidosis secundaria, síndrome 
de activación macrofágica).
Desde un punto de vista genético, se diferencian las formas heredi-
tarias y las no hereditarias. En las formas hereditarias se ha identificado 
el defecto genético causal, habitualmente en genes involucrados en 
la regulación de la inflamación. El diagnóstico diferencial de estas 
enfermedades hereditarias es difícil por el solapamiento sintomático, 
por la práctica ausencia de marcadores de laboratorio y por tratarse 
de enfermedades minoritarias, con un conocimiento limitado en la 
comunidad médica. Su sospecha se basa en criterios clínicos (edad de 
inicio, duración de los episodios, periodicidad, síntomas más relevantes, 
patrón de herencia), mientras su diagnóstico definitivo precisará, en la 
mayoría de los casos, un estudio genético positivo.
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1076 SECCIÓN VII Reumatología y enfermedades sistémicas
Entre las formas hereditarias, la existencia de periodicidad en la 
recurrencia de los episodios inflamatorios permite diferenciar los sín-
dromes hereditarios de fiebre periódica del resto de las enfermedades 
autoinflamatorias. Los síndromes hereditarios de fiebre periódica inclu-
yen tres entidades diferentes: la fiebre mediterránea familiar (FMF), 
el síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS) y el síndrome 
periódico asociado al receptor I del TNF (TRAPS; tabla 138-1). El 
resto de las enfermedades autoinflamatorias hereditarias incluye un 
número elevado de entidades (más de 30), clínicamente diverso y que 
presentan habitualmente inflamación persistente. En este grupo se 
pueden diferenciar diferentes subgrupos: 1) inflamasomopatías (sín-
dromes periódicos asociados a criopirina, síndrome de artritis piogénica 
estéril, pioderma gangrenoso y acné, síndrome autoinflamatorio ligado 
a NLRC4); 2) interferonopatías monogénicas de tipo I (síndrome 
SAVI, síndrome CANDLE); 3) la deficiencia de adenosina desamina-
sa 2; 4) defectos en la vía de la IL-10; 5) defectos de la vía de NF-kB 
(síndrome de Blau, haploinsuficiencia de A20); 6) actinopatías (sín-
drome de Wiskott-Aldrich, deficiencia de WDR1), y 7) formas mono-
génicas de psoriasis pustular generalizada (deficiencia del antagonista 
del receptor de la IL-36) (fig. 138-1 y tabla 138-2). Si bien son incura-
bles, al no poder revertir el defecto genético causal, son enfermedades 
tratables. Los objetivos del tratamiento deben incluir la reducción del 
número y la gravedad de los episodios inflamatorios y la normalización 
de la respuesta de fase aguda para disminuir el riesgo de amiloidosis 
secundaria. En la actualidad, se dispone de fármacos para muchas de 
estas enfermedades y su elección dependerá de la enfermedad con-
creta. Entre estos fármacos figuran la colquicina, los glucocorticoides, 
los bloqueantes de citocinas inflamatorias (IL-1, TNF, IL-6, IL-18, 
IL-36) y los inhibidores de las proteínas JAK. Asimismo, el trasplante 
alogénico de progenitores hematopoyéticos emerge actualmente como 
una posibilidad terapéutica para ciertas enfermedades que asocian 
autoinflamación e inmunodeficiencia.
Fiebre mediterránea familiar
Se trata de la enfermedad autoinflamatoria monogénica más frecuente 
a nivel mundial. Sus características principales son la fiebre, el compo-
nente hereditario y una alta prevalencia en poblaciones mediterráneas 
(judíos, árabes, turcos y armenios). No obstante, ha sido descrita tam-
bién en poblaciones no mediterráneas y, por ello, el factor étnico no 
debe considerarse como un criterio de exclusión para su diagnóstico.
Etiopatogenia
El gen MEFV (del inglés MEditerranean FeVer) es el gen responsable de 
la FMF. Codifica para la proteína pirina/marenostrina y se han identifi-
cado más de 300 variantes diferentes, estando localizadas en el exón 10 
TABLA 138-1
FMF HIDS TRAPS
MIM 249100 260920 142680
Patrón de herencia Autosómico recesivo Autosómico recesivo Autosómico dominante
Gen MEFV MVK TNFRSF1A
Proteína Pirina/marenostrina Mevalonato cinasa Receptor I del TNF
Parámetros temporales
Comienzo Antes de los 20 años (80%) Antes del año (70%) Variable. Inferior a los 10 años
Duración de los episodios 1-3 días 3-7 días Más de 7 días
 Periodicidad 1 episodio/3-4 semanas 1 episodio/4-6 semanas Variable
Manifestaciones clínicas
Fiebre Sí Sí Sí
Digestivas Peritonitis estéril (90%) Dolor abdominal frecuente Dolor abdominal frecuente
Estreñimiento Diarrea Estreñimiento
Dolor abdominal muy frecuente
Musculoesqueléticas Artralgias Artralgias Intensas mialgias migratorias
Mono- u oligoartritis Oligoartritis Artralgias
Monoartritis
Cutáneas Eritema erisipeloide en EEII Exantema maculopapular Exantema maculopapular migratorio
Oculares Poco frecuente Poco frecuente Edema periorbital. Conjuntivitis
Linfadenopatías Poco frecuentes Muy frecuentes
Laterocervicales bilaterales
Ocasionales
Otras Pleuritis ocasionales
Amiloidosis AA Poco frecuente. Variable según mutación 
y etnia
Muy poco frecuente 2%-25%, dependiente de mutación
Laboratorio Leucocitosis. Neutrofilia IgD sérica > 100 UI/mL Leucocitosis. Neutrofilia
Trombocitosis
Tratamiento Colquicina Bloqueantes de IL-1 Glucocorticoides
Bloqueantes de IL-1 Bloqueantes de TNF
Bloqueantes de IL-1
FMF: fiebre mediterránea familiar; HIDS: síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica; IL-1: interleucina 1; MIM: Mendelian inheritance in man; TNF: factor de necrosis tumoral; 
TRAPS: síndrome periódico asociado al receptor del TNF.
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1077 CAPÍTULO 138 Fiebre mediterránea familiar y otras enfermedades autoinflamatorias monogénicas 
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 Clasificación de las enfermedades autoinflamatorias en función de las vías fisiopatológicas. AGS: síndrome de Aicardi-Goutières; 
APLAID: autoinflammation and PLC-γ2-associated antibody deficiency and immune dysregulation; ARPC1B: actin-related protein complex-1B; 
CANDLE: chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature; CAPS: síndromes periódicos asociados a la 
criopirina; DADA2: deficiencia de adenosina desaminasa 2; DIRA: deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina 1; DITRA: deficiencia 
del antagonista del receptor de la interleucina 36; FMF: fiebre mediterránea familiar; HIDS: síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica; PAPA: sín-
drome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné; PLAID: PLC-γ2-associated antibody deficiency and immune dysregulation; 
PRAAS: proteasome-associated autoinflammatory syndrome; SAVI: STING-associated vasculopathy with onset in infancy; TRAPS: síndrome 
periódico asociado al receptor I del TNF.
la mayoría de las variantes patogénicas. Entre ellas destacan las variantes 
p.M680I, p. M694V, p.M694I y p.V726A, denominadas mutaciones
fundadoras por su alta frecuencia en las poblaciones mediterráneas con
elevada prevalenciade la enfermedad. Recientemente se ha demostrado
que estas mutaciones son de tipo ganancia de función, generando
un inflamasoma de pirina hiperproductor de IL-1β y que existe el
fenómeno de gene dosage, que explicaría las diferencias fenotípicas
observadas entre portadores de mutaciones monoalélicas y bialélicas.
Cuadro clínico
La enfermedad comienza habitualmente en la edad pediátrica (50% 
en la primera década; 80% antes de los 20 años). Los episodios infla-
matorios son breves (24-72 h) y recurren cada 3-4 semanas, estando 
separados por intervalos asintomáticos. Sin embargo, la duración de los 
episodios y la sintomatología pueden variar de un episodio a otro en el 
mismo paciente y también entre pacientes diferentes. Sus principales 
manifestaciones son:
Fiebre. Presente en casi todos los pacientes, se instaura de forma 
brusca, pudiendo alcanzar los 39-40 °C. Puede precederse o acom-
pañarse de escalofríos y fatiga.
Manifestaciones digestivas. Presentes en un porcentaje muy alto 
de pacientes (91%). Son secundarias a una peritonitis aséptica, 
manifestándose como dolor abdominal de intensidad variable, 
desde un leve malestar hasta un abdomen agudo, lo que comporta 
que algunos pacientes tengan que ser sometidos a cirugía abdominal. 
Asimismo, son frecuentes las náuseas, los vómitos y el estreñi-
miento.
Dolor torácico. Se debe a pleuritis y/o pericarditis estéril. La pleu-
ritis aparece en el 50% de los pacientes, es de inicio brusco y 
se acompaña de pequeños derrames pleurales. La pericarditis es 
menos frecuente, pudiendo acompañarse de pequeñas efusiones 
pericárdicas.
Manifestaciones articulares. Se deben a una sinovitis estéril, que se 
manifiesta como poliartralgias o artritis, habitualmente monoarti-
culares y afectando a grandes articulaciones.
Manifestaciones cutáneas. Son muy diversas, siendo la más típica el 
eritema erisipeloide localizado en la parte anterior de la pierna y el 
dorso del pie.
Con menor frecuencia, se observan otras manifestaciones como 
orquitis aguda estéril, mialgias, esplenomegalia, linfadenopatías o 
meningitis aséptica.
Durante los episodios inflamatorios se detecta leucocitosis, neu-
trofilia, trombocitosis y cierto grado de anemia, junto con elevación de 
la VSG y de los reactantes de fase aguda (proteína C reactiva, proteína 
sérica del amiloide). Durante los intervalos asintomáticos, estos pará-
metros bioquímicos pueden ser normales o discretamente elevados.
La amiloidosis secundaria (tipo AA) es su complicación más grave, que 
aparece tras años (10-15) de procesos inflamatorios mal controlados. Su 
principal factor de riesgo es una concentración plasmática persistentemente 
elevada de la proteína SAA. Actualmente, esta complicación aparece en un 
porcentaje muy pequeño de pacientes debido en gran parte al tratamiento 
con colquicina. Si bien es una amiloidosis sistémica, sus primeras manifes-
taciones suelen ser renales, en forma de proteinuria que evoluciona a 
insuficiencia renal crónica y que puede llegar a requerir diálisis y trasplante.
Diagnóstico
El diagnóstico de FMF se ha establecido habitualmente por criterios 
clínicos que incluyen manifestaciones clínicas, antecedentes familiares 
y respuesta a la colquicina. Pero presenta dificultades por tratarse de 
una enfermedad minoritaria, por ser habitual la ausencia de familia-
res afectos y por presentar manifestaciones también observadas en 
otras enfermedades (apendicitis aguda, colecistitis aguda, pancreatitis 
aguda, brote ulceroso agudo, porfiria aguda intermitente y procesos 
ginecológicos agudos, otros síndromes hereditarios de fiebre periódica). 
Actualmente, un análisis positivo del gen MEFV permite obtener el 
diagnóstico definitivo de la enfermedad.
Pronóstico y tratamiento
Los objetivos del tratamiento deben ser prevenir la recurrencia de 
los episodios agudos (respuesta completa), disminuir su frecuencia e 
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TABLA 138-2
CAPS
Sd. Blau Sd. PAPA DIRA DITRA DADA2 SAVIFCAS Sd. Muckle-Wells Sd. CINCA
MIM 120100 191900 607115 186580/609464 604416 612852 614204 615688 615934
Patrón de herencia AD AD AD AD AD AR AR AR AD
Gen NLRP3 NLRP3 NLRP3 NOD2 CD2BP1 IL1RN IL36RN CECR1 TMEM173
Proteína Criopirina Criopirina Criopirina Nod2 Pstpip1 IL-1Ra IL-36Ra Adenosina desaminasa 2 STING
Parámetros temporales
Comienzo Nacimiento Antes 
de los 5 años
Edad neonatal Antes 
de los 4 años
Infancia Nacimiento Habitualmente 
1.a década
Antes de los 5 años (80%) Infancia
 Duración 
de los episodios
12-24 h 3-7 días Persistente Persistente Variable Persistente Variable Variable Persistente
Periodicidad Dependiente de la 
exposición al frío
1 episodio/ 
4-6 semanas
Persistente Persistente Variable Persistente Variable Variable Persistente
Manifestaciones clínicas
Fiebre Febrícula Sí Sí Sí (50%) Ocasional No No Sí Sí
Digestivas Molestias 
abdominales
Dolor abdominal
Estreñimiento
Dolor abdominal Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes; 
colangitis 
ocasionales
Hepatoesplenomegalia; 
elevación de las 
transaminasas hepáticas
Poco frecuentes
 Musculo 
esqueléticas
Artromialgias Artromialgias
Artritis recurrente
Artritis recurrente
Artropatía
Contracturas
Poliartritis 
crónica
Tendosinovitis
Monoartritis 
piogénica estéril
Lesiones 
osteolíticas 
multifocales
Artromialgias; 
oligoartritis 
ocasionales
Artromialgias; miositis 
ocasionales
Artromialgias; miositis 
ocasionales
Cutáneas Exantema 
urticariforme
Exantema 
urticariforme
Exantema 
urticariforme
Exantema 
maculopapular
Pioderma 
gangrenoso
Acné quístico
Pustulosis Episodios recurrentes 
de exantema pustular 
generalizado
Livedo racemosa; exantema 
urticarial
Placas violáceas acrales; 
lesiones ulcerativas; 
necrosis de los dedos; 
perforación del tabique nasal
Oculares Conjuntivitis Conjuntivitis Papiledema
Conjuntivitis 
Uveítis
Uveítis Ocasionales Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes
Linfadenopatías Poco frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Ocasionales Poco frecuentes Ocasionales Ocasionales Ocasionales
Otras Meningitis crónica 
aséptica
Sordera 
neurosensorial
Meningitis crónica 
aséptica
Neuropatías 
craneales
Distrés 
respiratorio
Aneurismas arteriales; infartos 
cerebrales recurrentes; 
infartos lacunares; infartos 
de los órganos abdominales; 
hipogammaglobulinemia; fallo 
medular
Fibrosis pulmonar 
intersticial; infiltrados 
linfoides pulmonares
Amiloidosis AA Poco frecuente Frecuente 
(25%-35%)
Muy poco 
frecuente
Muy poco 
frecuente
No descrita No descrita No descrita No descrita No descrita
Tratamiento Bloqueantes IL-1 Bloqueantes IL-1 Bloqueantes IL-1 Glucocorticoides
Bloqueantes TNF
Bloqueantes TNF
Bloqueantes 
IL-1
Anakinra Glucocorticoides
Acitretino
Anakinra
Bloqueantes TNF
IVIG
Alo-HSCT
Bloqueantes JAK
AD: autosómico dominante; Alo-HSCT: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos; AR: autosómico recesivo; CAPS: síndromes periódicos asociados a la criopirina; CINCA: síndrome crónico, infantil, neurológico, cutáneo y articular; DADA2: deficiencia de adenosina desaminasa 2; 
DIRA: deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina 1; DITRA: deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina 36; EOS: sarcoidosis de inicio precoz; FCAS: síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío; IL-1: interleucina 1; IL-1Ra: antagonista del receptor 
de la interleucina 1; IL-36Ra: antagonista del receptor de la interleucina 36; JAK: Janus Kinase; MIM: Mendelian inheritance in man; PAPA: síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné; SAVI: vasculopatía asociada a STING de inicio infantil; Sd.: síndrome; 
STING: stimulator of interferon genes; TNF: factor de necrosis tumoral; IVIG: inmunoglobulinasintravenosas.
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1079 CAPÍTULO 139 Enfermedad relacionada con IgG4 y otras fibrosis sistémicas
intensidad (respuesta parcial) y normalizar la respuesta de fase aguda 
para reducir el riesgo de amiloidosis secundaria. El tratamiento de 
elección de la FMF es la colquicina (0,5-1 mg/día) por vía oral y 
continuada en el tiempo. Es preciso tener en cuenta que la colquicina 
no es eficaz para el tratamiento de los episodios agudos, que deberá 
basarse habitualmente en AINE. Para aquellos pacientes refractarios a 
la colquicina o que desarrollan efectos secundarios inasumibles, se han 
empleado con éxito los bloqueantes de IL-1.
El pronóstico de la enfermedad está íntimamente ligado al desa-
rrollo de amiloidosis secundaria. En este sentido, es necesario enfatizar 
que la mayor parte de los pacientes no la desarrollará y que aquellos que 
la desarrollen lo harán tras varios años de enfermedad muy mal controlada.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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Manthiram K, Zhou Q, Aksentijevich I, Kastner DL. The monogenic autoin-
flammatory diseases define new pathways in human innate immunity and 
inflammation. Nat Immunol 2017;18:832-42. 
Moghaddas F, Masters SL. Monogenic autoinflammatory diseases: Cytokino-
pathies. Cytokine 2015;74:237–46. 
Stoffels M, Kastner DL. Old Dogs, New Tricks: Monogenic Autoinflammatory 
Disease Unleashed. Annu Rev Genomics Hum Genet 2016;17:245-72. 
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