Genética de las enfermedades complejas

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Genética de las enfermedades 
complejas
HERENCIA MULTIFACTORIAL
El concepto de herencia multifactorial fue introducido a finales del 
siglo XIX por Galton, quien observó la herencia de características como 
la altura, el peso, la conducta, etc., que no se dividen en categorías, 
sino que presentan una gradación, un fenotipo continuo. En 1918, 
Fisher propuso un modelo en el que estas características se deberían 
al efecto aditivo de múltiples loci heredados de forma mendeliana 
y en que cada loci sumaría una pequeña contribución al fenotipo. 
Además de los factores genéticos (herencia poligénica), en el fenotipo 
final intervienen también factores ambientales, por lo que se denomina 
herencia multifactorial. La distribución de la acción del conjunto de 
genes y factores ambientales que influyen en un fenotipo sigue un 
patrón normal, en campana de Gauss.
Algunas enfermedades presentan una gradación continua en deter-
minados caracteres mediante el acúmulo de múltiples factores genéticos 
o ambientales en un mismo individuo. Se habla de predisposición
genético-multifactorial en caso de rasgos comunes, no aparentes clíni-
camente en el nacimiento, como osteoporosis, enfermedad coronaria,
asma, atopia, psoriasis, diabetes, esclerosis múltiple, epilepsia, migraña,
esquizofrenia, trastorno bipolar, cáncer, etc.
Por otra parte, también ciertos defectos congénitos pueden expli-
carse mediante un modelo multifactorial, aunque el fenotipo sea dis-
continuo. En este caso el fenotipo se daría por la presencia de varios 
factores o alelos de predisposición, que en su conjunto superan los 
umbrales que separan afección de no afección. Las cardiopatías con-
génitas, la displasia de cadera, los defectos del tubo neural, la estenosis 
pilórica, la fisura palatina y otras malformaciones congénitas encajan 
en este modelo. Todos estos procesos se consideran enfermedades de 
rasgos complejos.
Análisis de heredabilidad
La heredabilidad de un determinado fenotipo complejo se define 
como el componente de la varianza de dicho fenotipo que se debe a 
la acción de los genes. Los fenotipos complejos suelen presentar una 
mayor incidencia en los familiares de los afectos respecto a la población 
general. Esta mayor incidencia recibe el nombre de agregación familiar. 
Cuando esto sucede, se puede plantear que el fenotipo tenga una carga 
genética, aunque el hecho de que exista agregación familiar no implica 
necesariamente una causa genética, ya que los miembros de la familia 
suelen compartir también causas ambientales como dieta, exposiciones 
ambientales, estatus socioeconómico, actividades, etc.
Variabilidad en los fenotipos complejos
La variación en los fenotipos (F) se debe a la variación en los genotipos 
(G) y a la variación en el ambiente (A). En términos de varianza,
(V): VF = VG + VA. La heredabilidad (h2) de un carácter cuantitativo
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1186 SECCIÓN IX Genética médica
continuo se calcula mediante la relación entre la varianza del carácter 
debida al genotipo respecto a la varianza fenotípica total: h2 = VG/VF.
Estudios en gemelos
Los estudios en gemelos se pueden utilizar para estimar la heredabilidad 
en rasgos cuantitativos, comparando la varianza en una serie de gemelos 
monocigóticos con la de una serie de gemelos dicigóticos. Se considera 
que los gemelos monocigóticos son genéticamente idénticos y, por 
tanto, la varianza entre ellos para un carácter determinado equivaldría 
a la VA. En cambio, los gemelos dicigóticos comparten sólo la mitad 
de su dotación genética, igual que hermanos no gemelos, por lo que la 
varianza sería VA + VG/2 (ya que comparten la mitad del genoma). Aun 
así, hay que considerar que los gemelos monocigóticos pueden diferir 
en la distribución del DNA mitocondrial, en mutaciones somáticas 
y en cambios epigenéticos ocurridos en el transcurso del desarrollo 
embrionario y durante la vida adulta. Por otra parte, las similitudes 
ambientales entre gemelos monocigóticos son mayores que en gemelos 
dicigóticos.
Estudios en hijos adoptados
Los estudios en sujetos adoptados han sido un recurso importante 
para identificar la contribución de factores genéticos y ambientales a 
caracteres determinados. Se utilizan dos enfoques: a) los descendientes 
de individuos afectos que fueron adoptados al nacer en familias no 
afectadas, que compartirían la carga genética, pero no la ambiental, 
con los padres biológicos, o b) individuos adoptados por familias en 
las que se da recurrentemente un fenotipo, en los que se observa si este 
aparece también en los sujetos adoptados, con quienes compartirían la 
carga ambiental y no la genética.
Predisposición genética
En el caso de las enfermedades complejas, las variantes genéticas 
implicadas pueden conferir riesgos aumentados o disminuidos de 
presentar la enfermedad. Hablamos así de variantes de predisposición. 
Por ejemplo, el alelo ε4 del gen APOE presenta una asociación con 
formas esporádicas o familiares de inicio tardío de la enfermedad de 
Alzheimer: presentar una o dos copias de este alelo multiplica por 
4 o por 12, respectivamente, el riesgo de enfermedad de Alzheimer 
comparado con el de individuos no portadores de este alelo. En cambio, 
el alelo ε2 confiere protección.
Análisis de ligamiento genético
Los estudios de ligamiento genético pretenden identificar loci de sus-
ceptibilidad para una característica determinada identificando las 
regiones compartidas entre múltiples afectos de la misma familia. 
Los análisis paramétricos del ligamiento requieren la asunción de un 
determinado modelo de herencia, la frecuencia del alelo asociado 
a enfermedad y la penetrancia, datos generalmente desconocidos en 
enfermedades complejas. En algunos casos de trastornos complejos se 
pueden identificar subgrupos en los que el proceso sigue un patrón 
de herencia mendeliano, como en formas de aparición temprana de 
enfermedad de Alzheimer.
En el estudio de fenotipos complejos se suelen usar los análisis de 
ligamiento no paramétricos, especialmente los análisis de identidad por 
descendencia (IBD, del inglés identity by descent). En estos se observa, 
en todos los emparejamientos posibles de afectos, el número de veces 
que comparten alelos heredados «idénticos por descendencia», es decir, 
procedentes de un antepasado común. Si el dato obtenido es significa-
tivamente superior al esperado por la segregación al azar, se concluye 
que existe ligamiento entre los loci (el marcador y el locus del fenotipo). 
Este tipo de estudios es relativamente fácil de realizar, pero carecerán 
de potencia estadística si las variantes genéticas tienen un efecto débil 
o si hay una gran heterogeneidad.
Análisis de asociación
El estudio de asociación se basa en comparar la incidencia de una 
variante determinada en los individuos afectados con su incidencia 
en un grupo de individuos control adecuado. En contraposición a 
los estudios de ligamiento, que se hacen en familias, los estudios 
de asociación se realizan a nivel de poblaciones. Los estudios de 
asociación pueden identificar variantes directamente implicadas en 
el desarrollo del fenotipo, pero también pueden estar identificando 
variantes en desequilibrio del ligamiento con la variante implicada. 
El desequilibrio del ligamiento se refiere a las asociaciones pobla-
cionales entre alelos que ocurren con más frecuencia de la esperada 
al azar y puede deberse al efecto de migraciones, deriva genética o 
a presiones selectivas a favor de determinadas asociaciones alélicas, 
aunque también puede ser simplemente reflejo de una baja tasa de 
recombinación entre los loci.
Estudios globales del genoma 
y enfermedades complejas
Los estudios de asociación se suelen aplicar simultáneamente a cientos 
de miles de variantes de un solo nucleótido (SNV) distribuidos por 
todo el genoma (genome-wide association studies [GWAS]). La potencia 
de estos estudios para detectar una asociación depende del efecto de 
la variante genética, de su frecuencia y del tamaño de la muestra. Por 
ello,cada vez se analiza un mayor número de individuos, llegando 
hasta más de un millón en algunos estudios. En mayo de 2019, la base 
de datos de resultados de GWAS (GWAS Catalog: www.ebi.ac.uk/
gwas) recogía los resultados de casi 4.000 publicaciones con más de 
130.000 SNV significativamente asociados (P < 5 × 10−8) a más 
de 3.400 fenotipos, entre enfermedades comunes y rasgos complejos. Los 
estudios de GWAS han permitido identificar loci de susceptibilidad en 
muchas enfermedades complejas, aunque las asociaciones detectadas 
suelen mostrar un efecto pequeño en cuanto a susceptibilidad genética 
y, en global, sólo explican una fracción pequeña de la heredabilidad 
de los fenotipos estudiados. Estudios de GWAS con más individuos, 
el análisis de variantes raras y ultrarraras, y los estudios de interacción 
gen-gen y gen-ambiente permitirán explicar mayores proporciones de 
la heredabilidad.
Variantes de número de copia 
y enfermedades complejas
De forma simultánea a los GWAS se han realizado estudios de varian-
tes estructurales del genoma, especialmente variantes de número de 
copia (CNV) para varias enfermedades complejas. El resultado 
de tales investigaciones ha sido la identificación de CNV que contienen 
genes cuya dosis tiene un papel en una mayor o menor predisposición 
para enfermedades como el lupus eritematoso sistémico, la psoriasis, 
el síndrome de Tourette, la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, 
la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la obesidad, 
la pancreatitis crónica y la infección por el HIV-1. A pesar de estas 
identificaciones, las herramientas moleculares para detectar CNV no 
han sido tan potentes como las empleadas para el estudio de SNV. Es 
de esperar que el número de CNV asociadas a enfermedades comunes 
o complejas crezca con estudios de secuenciación de molécula única, 
que permitan definir mejor este tipo de variación.
Secuenciación del genoma 
y enfermedades complejas
El empleo de técnicas de secuenciación de alta capacidad, que exploran 
una selección de regiones candidatas, las regiones codificantes de todo 
el genoma (exomas), el RNA o la totalidad del genoma, ha abierto 
nuevos horizontes en las estrategias de investigación de las enferme-
dades complejas. Las bases de datos ExAC (http://exac.broadinstitute.
org/) y gnomAD (https://gnomad.broadinstitute.org/) cuentan con 
datos de secuenciación del exoma o genoma de más de 120.000 y 
15.000 individuos, respectivamente. Los estudios de secuenciación 
masiva han resultado revolucionarios en el campo de las enfermedades 
raras, pero su aplicación en las enfermedades complejas está siendo 
más lenta. Varias iniciativas internacionales pretenden secuenciar más 
de 100.000 genomas de muestras poblacionales y miles de exomas y 
genomas de enfermedades raras y complejas. Destacan el proyecto 
del Servicio Nacional de Salud en Inglaterra para secuenciar 100.000 
pacientes con enfermedades raras (www.genomicsengland.co.uk) o el 
All of Us Research Program en EE. UU., que propone recoger datos 
clínicos y genéticos de un millón de voluntarios (https://allofus.nih.
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1187 CAPÍTULO 154 Genética de las enfermedades complejas
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gov/). Algunos estudios exploran además el RNA, las modificaciones 
del DNA mediante la metilación u otros cambios, o las regiones del 
genoma que están activas en cada tipo celular. La integración de toda 
esta información genómica redundará en un profundo conocimiento 
sobre las bases genéticas y moleculares de enfermedades comunes y 
rasgos complejos, lo que proporcionará información para la prevención, 
el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades.
Complejo mayor de histocompatibilidad 
y enfermedad
La región del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) se 
ha asociado a múltiples enfermedades autoinmunes, neurológicas e 
infecciosas. De hecho, esta región es responsable de la mayor parte del 
componente de riesgo genético conocido en varias de estas entidades. 
Las enfermedades asociadas al MHC incluyen la esclerosis múltiple, 
la esquizofrenia, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la 
miastenia grave, la artritis reumatoide, la psoriasis, el lupus eritematoso 
sistémico o la enfermedad inflamatoria intestinal, entre otras, como se 
puede ver en la tabla 154-1.
La región del MHC es una región de unas 4 Mb, en el brazo corto 
del cromosoma 6 (6p21.3), en la que se localizan más de 200 genes, 
en su mayoría codificantes para proteínas relacionadas con el sistema 
inmunitario: la presentación de antígenos, el sistema del complemento, 
la regulación de la respuesta inflamatoria y la inmunidad innata y 
adquirida, que se agrupan en tres subregiones. La subregión más teloméri-
ca codifica para las proteínas de tipo I, que corresponden a un componente 
(cadena pesada de 44 kDa, hipervariable) de antígenos de membrana 
ampliamente distribuidos en la superficie de células de muchos tejidos, 
incluyendo los antígenos polialélicos HLA-A, B y C, altamente poli-
mórficos y reconocibles por los linfocitos T citotóxicos. La subregión 
centromérica codifica para las proteínas de tipo II: antígenos de mem-
brana de linfocitos B, macrófagos y células epiteliales. Entre sus genes 
destacan los loci polialélicos DP, DQ y DR, que codifican, cada uno 
de ellos, para una cadena polipeptídica α (34 kDa) y una β (29 kDa), 
identificables inmunológicamente. La región central codifica para las 
proteínas de tipo III, que corresponden a ciertos factores del comple-
mento, citocinas y otros genes con función no inmune o desconocida.
El MHC se caracteriza, además, por la existencia de un extenso 
desequilibrio del ligamiento, con haplotipos altamente conservados 
a lo largo de varios millones de pares de bases. Esto ha facilitado 
la detección de asociación entre genes y enfermedad, pero paradó-
jicamente hace que la identificación de los verdaderos loci de sus-
ceptibilidad genética (a diferencia de los marcadores genéticos) sea más 
difícil. Los estudios de secuenciación masiva de la región ayudarán a 
identificar los verdaderos genes de susceptibilidad para las distintas 
enfermedades asociadas al MHC. Para diversas enfermedades, se 
han descrito situaciones en las que determinados alelos presentan 
una frecuencia en individuos afectos significativamente distinta a 
la frecuencia correspondiente a individuos de la población general. 
La asociación se explica por una de las dos siguientes hipótesis: 
a) un efecto inmunológico directo debido a la peculiar estructura del
antígeno, o b) un desequilibrio de ligamiento: la proximidad de los
alelos del MHC con los loci responsables de algunas enfermedades
puede dar lugar a la asociación preferente de determinados alelos
del MHC con alelos nocivos. Este último mecanismo explicaría la
asociación del alelo HLA-A3 con la hemocromatosis, cuyo gen está
ligado al MHC de tipo I. La asociación del MHC a distintas entidades
puede corresponder a cualquiera de las dos hipótesis.
Los alelos del MHC no sirven para diagnosticar una enfermedad 
porque se encuentran también en población sana. Sin embargo, hay 
algunas enfermedades para las que determinados alelos tienen un gran 
valor predictivo: a) la ausencia del alelo B27 en un individuo hace muy 
improbable que esté presente una espondilitis anquilosante (100 veces 
menos probable que cuando se detecta), y b) la asociación entre el alelo 
DR2 y la narcolepsia es tal que todos los individuos con la enferme-
dad lo presentan, mientras que sólo se detecta en el 10%-34% de la 
población general. La ausencia del alelo DR2 en un individuo excluye 
la enfermedad y su presencia la hace improbable:probabilidades del 
0,5% debido a su baja incidencia (0,05%-0,67%).
ENFERMEDADES MEDIADAS 
POR MECANISMOS INMUNOLÓGICOS
Las enfermedades inflamatorias autoinmunes son un ejemplo cla-
ro de enfermedades con un modo de herencia complejo, en el que 
intervienen múltiples factores ambientales y genéticos. Varios de los 
factores genéticos de riesgo son comunes a dos o más enfermedades 
inflamatorias autoinmunes distintas. Este es el caso, por ejemplo, de 
los genes del complejo mayor de histocompatibilidad, asociados a casi 
todas las enfermedades autoinmunes; de PTPN22, que se ha asociado 
ya a 20 fenotipos distintos; de IL23R, que se ha asociado a enferme-
dad inflamatoria del intestino (EII), psoriasis, tiroiditis y espondilitis 
anquilosante, o de CARD9, asociado a EII y espondilitis anquilosante.
Enfermedad inflamatoria del intestino
Las EII comprenden la colitis ulcerosa (CU; Online Mendelian Inhe-
ritance of Man [OMIM] 191390) y la enfermedad de Crohn (EC; 
OMIM 266600). Se han descrito más de 200 loci de riesgo para estas 
TABLA 154-1
*
Enfermedad Asociaciones en el MHC
Psoriasis HLA-C(*0602)
Miastenia grave HLA-C(*0701)
HIV/sida HLA-B, HLA-C
Espondilitis anquilosante HLA-B27
Malaria HLA-B52
Hipersensibilidad al abacavir HLA-B(*5701)
Síndrome del shock 
de dengue
MICB
Sialidosis NEU1
Déficit de complemento C2, C4A, C4B
Hiperplasia suprarrenal 
congénita
CYP21A2
Síndrome de Ehlers-Danlos TNXB
Sarcoidosis BTNL2
Diabetes de tipo 1 HLA-DRB1(*04)-HLA-DQA1(*0301) 
-HLA-DQB1(*0302), 
HLA-DRB1(*03)-HLA-DQA1(*0501)
-HLA-DQB1(*0201)
Artritis reumatoide HLA-DRB1(*0401), HLA-DQA1(*0301)
Lupus eritematoso sistémico HLA-DRB1(*0301)
Esclerosis múltiple HLA-DRB1(*0501)
Pénfigo vulgar HLA-DQB1(*0301)
Lepra HLA-DRB1(*0602)
Narcolepsia HLA-DRB1, HLA-DQA1
Colitis ulcerosa HLA-DRB1(*1101)
Enfermedad de Graves HLA-DRB1(*0301), HLA-DQA1(*0501)
Enfermedad celíaca HLA-DRA1(*0501), HLA-DQB1(*0201)
Déficit selectivo de IgA HLA-DQB1(*0201)
Síndrome del linfocito 
desnudo
TAP1, TAP2, TABP
Epilepsia mioclónica juvenil BRD2
*Listado representativo de algunas enfermedades asociadas al locus de los antígenos 
de histocompatibilidad (HLA).
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1188 SECCIÓN IX Genética médica
enfermedades, muchos de ellos asociados a ambas, aunque con con-
tribuciones distintas. A pesar de que estas enfermedades tienen un claro 
componente genético, este no es suficiente para causar la enfermedad y 
son necesarios factores ambientales para desencadenarla, entre los que 
cada vez cobra más importancia la composición de la microbiota del 
sistema digestivo. De hecho, se considera que estas enfermedades se 
deben a una respuesta inmune inapropiada al microbioma intestinal en 
individuos genéticamente susceptibles. En general, se ha observado que 
los pacientes con EII muestran una disbiosis o pérdida del equilibrio 
microbiano intestinal que suele implicar una reducción de la diversidad 
bacteriana presente.
Por ejemplo, el primer gen asociado a la EC, NOD2, participa en 
la respuesta del sistema inmunitario a la presencia de determinados 
péptidos de origen bacteriano. Otros genes asociados a las EII también 
son importantes en la respuesta a patógenos, como IL23R o SC22A5, 
o en el proceso de autofagia (ATG16L1, IRGM), entre otros. Por otra 
parte, recientemente se ha destacado también la participación de genes 
de integrinas, que se han utilizado como dianas terapéuticas.
Las contribuciones de los distintos genes al riesgo de cada entidad 
son variables. De los 201 loci identificados, 137 serían de riesgo para 
las dos enfermedades (incluyendo IL23R, MST1, NKX2-3, SMAD3, 
CD48, PTGER4, STAT4, CARD9, etc.), 30 estarían asociados sólo 
a CU (CARD11, HLA-DQB1, IRF5, ITGAL, etc.) y 40 sólo a EC 
(NOD2, PTPN22, ATG16L1, HLA-C, LACC1, etc.). Aun así, con la 
excepción de NOD2 y PTPN22, donde la variante de riesgo para una 
enfermedad es protectora para la otra, en la mayoría de los casos las 
variantes muestran una misma dirección del efecto en ambos proce-
sos. NOD2 es, además, el factor de riesgo más importante en la EC, 
siendo el riesgo para un heterocigoto de 2 a 4 veces mayor que el de la 
población general, y en el caso de un homocigoto, unas 20 veces mayor, 
mostrando el efecto aditivo de las variantes. Por otra parte, entre las 
variantes asociadas, la variante R381Q en IL23R es protectora tanto 
para EC como para CU. A pesar del número de variantes asociadas, en 
total sólo explican una pequeña parte de la varianza de la enfermedad 
(el 14% en la EC y menos aún en la CU).
Finalmente, es interesante comentar que la mayoría de los loci 
asociados a las EII se han asociado también a otras enfermedades com-
plejas. Hay genes que se asocian a otras enfermedades inmunitarias, 20 
a la enfermedad celíaca, otros 20 a la diabetes de tipo 1, 14 a la psoriasis 
y 11 a la espondilitis anquilosante. También es destacable el número de 
genes compartidos con inmunodeficiencias primarias y susceptibilidad 
a micobacterias, especialmente a la lepra (siete de los ocho loci de lepra 
conocidos están implicados en las EII).
Lupus eritematoso sistémico
El lupus eritematoso sistémico (LES; OMIM 152700) es el paradigma 
de las enfermedades autoinmunes sistémicas. Se trata de una enfer-
medad compleja caracterizada, en el 95% de los casos, por la presencia 
de anticuerpos antinucleares (ANA). El LES se desarrolla en indivi-
duos con predisposición genética tras estar expuestos a determinados 
estímulos ambientales. Una de las evidencias de la contribución genética 
al LES proviene de los estudios de gemelos, con concordancias del 24%-
56% en gemelos monocigóticos frente al 2%-5% en los heterocigóticos. 
Se estima que la heredabilidad es del 66%.
Se han descrito más de 60 loci asociados a LES en estudios globales 
del genoma. La primera región asociada a LES fue la del antígeno de 
histocompatibilidad (HLA), que se ha identificado consistentemente 
en todos los análisis del genoma como el factor de riesgo genético 
más importante. La contribución del HLA se produce a través de 
varios efectos distintos: son especialmente importantes las variantes 
en la región del HLA de clase II (HLA-DRB1 y HLA-DQA2). Se ha 
observado, además, que el riesgo aumenta en individuos con dos alelos 
de riesgo y es mayor en los individuos heterocigotos para dos alelos de 
riesgo distinto respecto a los homocigotos para un alelo de riesgo.
Las deficiencias de genes del sistema del complemento, en la región 
del HLA de clase III, son una de las causas genéticas de LES. Una 
deficiencia del complejo C1Q, por ejemplo, se asocia a un 93% de 
riesgo de LES, y deficiencias en C4, C1r, C1s y C2 también son factores 
de riesgo establecidos con penetrancias menores (75%, 57%, 32% y 
10%, respectivamente), pero sólo se dan en el 1%-2% de los casos.
Aparte de la región del HLA, se han identificado más de 30 loci 
asociados a LES, todos ellos de efecto pequeño o moderado (odds 
ratio [OR]: 1,1 y 2,3), aunque el riesgo global para LES es más alto 
que en otras enfermedades autoinmunes. Los genes asociados a LES 
participan tanto en la inmunidad innata como en la adquirida. Entre 
genes de inmunidad innata, cabe destacar la vía de señalización de 
NFkB (TNFAIP3, TNIP1, IRAK1/MECP2), la del interferón tipo I 
o el receptor TLR (IRF5, TYK2, IFIH1, TLR7); entre los genes de 
inmunidad adquirida, genes implicados en el funcionamiento y la 
señalización de los linfocitos B (BANK1, IL10, NCF2, PRDM1), los 
linfocitos T (PTPN22, TNFSF4), o ambos (STAT4, AFF1).
Se ha descrito también la asociación de variantes de número de 
copia en dos genes, FCGR3B y C4, aunque es posible que en este 
último se deba a un desequilibrio de ligamiento en la región del HLA. 
En ambos casos,el riesgo de LES se asociaría con la presencia de un 
menor número de copias del gen.
Artritis reumatoide
La artritis reumatoide (AR; OMIM 180300) es una enfermedad 
autoinmune crónica caracterizada por una destrucción progresiva de 
las articulaciones. El componente genético de la AR queda plasmado 
en el aumento del riesgo relativo de los familiares de primer grado 
(OR: 3) y de segundo grado (OR: 2) y en la mayor concordancia en 
gemelos monocigóticos con respecto a los dicigóticos. La heredabilidad 
de la AR se estima en alrededor del 60%.
El factor de riesgo genético más importante para la AR es la región 
HLA, en concreto, la tercera región hipervariable de la cadena DRB1, 
a la que se ha denominado epítopo compartido. Las variantes en el 
HLA pueden representar entre el 11% y el 37% del componente 
de riesgo genético de predisposición a la AR. Aparte del HLA, los 
estudios de GWAS han identificado más de 100 loci de riesgo para 
AR, entre los que se encuentran PTPN22, TNFAIP3, PADI4, TRAF1/
C5, CD40, STAT4, CTLA4, KIF5A y IL2/IL21. En la mayoría de los 
casos no se ha identificado el alelo causante y, generalmente, el efecto 
de las variantes asociadas es pequeño. Los mayores efectos, después 
del HLA, serían la variante R620W en PTPN22 (OR: 1,92) y algunas 
variantes en TNFAIP3 (OR: 1,19-1,4). Algunos de los genes asociados 
a AR también se han identificado en estudios de asociación con otras 
enfermedades autoinmunes, como es el caso de PTPN22, que, además, 
muestra efectos distintos según la enfermedad: es de riesgo en la AR y 
protector frente a la EC.
Las frecuencias de las variantes genéticas asociadas y la intensidad de 
la asociación pueden variar entre poblaciones. Así, la variante R620W 
es frecuente en la población europea, pero prácticamente no existe en la 
asiática. Por otra parte, también se ha observado que el riesgo asociado 
a estas variantes puede verse modificado por factores ambientales; en 
concreto, se han observado efectos epistásicos entre el tabaquismo y el 
efecto de las variantes en HLA-DRB1, PTPN22 y PADI4. Finalmente, 
se ha observado que las variantes están más fuertemente asociadas a 
la patología en los pacientes con anticuerpos anti-CCP (del inglés 
anti-cyclic citrullinated peptide) positivos, lo que podría indicar que 
los pacientes positivos y negativos para anti-CCP son genéticamente 
distintos.
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
Las enfermedades cardiovasculares en general presentan un modo de 
herencia complejo, en el que influyen la presencia de variantes en uno 
o varios genes y su interacción con factores de riesgo ambientales, como 
el sedentarismo, la dieta o el tabaquismo. Aun así, algunos de estos 
trastornos presentan un modo de herencia mendeliana. Este es el caso 
de algunas miocardiopatías y arritmias familiares, y de algunos casos 
de hipercolesterolemia e hipertensión.
Miocardiopatía hipertrófica familiar
La miocardiopatía hipertrófica familiar (OMIM 192600) afecta apro-
ximadamente a 1 de cada 500 personas, sin diferencias importantes 
entre sexos u origen étnico. En aproximadamente un 50%-60% de 
los casos familiares y un 30% de los casos sin historia familiar, se 
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detectan mutaciones en alguno de los más de 20 genes relacionados 
con miocardiopatía hipertrófica. La mayoría de estos genes codifican 
proteínas relacionadas de algún modo con el sarcómero, bien pro-
teínas sarcoméricas propiamente dichas, bien proteínas asociadas. 
La mayor parte de las mutaciones detectadas son variantes raras, 
identificadas en una sola familia. Se reconocen dos genes principales, 
cuyas mutaciones suman casi el 80% de las identificadas en los casos 
familiares: el gen de la proteína C de unión a la miosina (MYBPC3) y 
el de la cadena pesada de la β-miosina cardíaca (MYH7), que fue, de 
hecho, el primer gen de miocardiopatía identificado. Las variantes en 
MYH7 son, en su mayoría, variantes de cambio de sentido en regiones 
críticas de la proteína, lo que afecta a su función. Las mutaciones en 
MYBPC3, en cambio, son mayoritariamente mutaciones sin sentido 
que dan lugar a la ausencia de proteína. Variantes en otros tres genes, 
el gen de la troponina T cardíaca (TNNT2), el de la α-tropomiosi-
na (TPM1) y el de la troponina I cardíaca (TNNI3), causarían en 
conjunto, un 10% más de casos. Las variantes en los genes de la 
α-actina cardíaca (ACTC1), las cadenas ligeras de la miosina (MYL2 
y MYL3) o la proteína LIM muscular (CSRP3) son poco frecuentes, 
pero se han identificado en familias grandes. Finalmente, variantes 
en otros genes, como la troponina C cardíaca (TNNC1), la cadena 
pesada de la α-miosina cardíaca (MYH6) o la caveolina 3 (CAV3), 
son aún más raras, habiéndose detectado sólo en casos aislados o en 
familias pequeñas.
Ciertas mutaciones tienen mejor pronóstico que otras en el mis-
mo gen, incluso llegando a mostrar fenotipos distintos, por ejemplo, 
miocardiopatía dilatada o miocardiopatía hipertrófica (tabla 154-2). 
Las mutaciones causantes de miocardiopatía hipertrófica suelen 
incrementar la sensibilidad al Ca2+ del miofilamento cardíaco, mientras 
que las causantes de miocardiopatía dilatada la reducen. Cabe des-
tacar el caso de la titina (TTN), uno de los genes de mayor tamaño 
en humanos, que presenta mutaciones que truncan la proteína en el 
25% de los casos de miocardiopatía dilatada, pero raramente en la 
miocardiopatía hipertrófica.
Además, la expresión de la miocardiopatía también se ve modificada 
por factores ambientales y genes modificadores. Variantes en otros 
genes pueden modificar el fenotipo de la miocardiopatía, aunque por 
sí mismas no sean suficientes ni necesarias para causarla. Por ejemplo, 
una variante de inserción/deleción en el gen de la enzima conversora de 
angiotensina (ACE) se ha asociado a la magnitud de la hipertrofia del 
ventrículo izquierdo en los pacientes de miocardiopatía hipertrófica. 
Por otra parte, un pequeño porcentaje de los casos presenta más de 
una mutación en los genes identificados, lo que suele estar relacionado 
con una mayor gravedad.
Arritmias primarias familiares
Las arritmias que se presentan de forma aislada —y no de forma secun-
daria a una miocardiopatía u otra afección cardíaca— se denominan 
primarias. En estas, la genética juega un papel importante, aunque 
las variantes en genes conocidos explican diversos porcentajes de los 
casos dependiendo de la entidad. Así, mientras que en el síndrome de 
Brugada o el síndrome de QT corto sólo se conoce la causa genética 
en un 20% de los casos, en el síndrome de QT largo se llega al 75% 
de los casos.
Entre 1995 y 1996 se identificaron los tres genes principales 
causantes del síndrome de QT largo, SCN5A, KCNH2 y KCNQ1, 
que codifican para proteínas de los canales de sodio y de potasio. 
Aunque posteriormente se han identificado hasta 12 genes más, todos 
relacionados con las corrientes iónicas, la mayor parte de los casos se 
explican por mutaciones en SCN5A, KCNH2 o KCNQ1. La mayoría 
de los casos de arritmia hereditaria se heredan de forma autosómica 
dominante, aunque en ciertos casos algún gen puede presentar muta-
ciones en homocigosis y dar lugar a fenotipos distintos, como ocurre 
en el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen, en el que la arritmia (de 
herencia dominante) va acompañada de sordera (de herencia recesiva).
Al igual que en el caso de las miocardiopatías, los genes causantes 
del síndrome de QT largo también se encuentran mutados en otras 
canalopatías. Por ejemplo, mutaciones de pérdida de función de 
SCN5A dan lugar al síndrome de QT largo,y mutaciones de ganan-
cia de función, al síndrome de Brugada; en el caso de KCNH2, las 
mutaciones de pérdida de función provocan el síndrome de QT largo, 
y las de ganancia, el síndrome de QT corto.
Formas comunes de enfermedad 
cardiovascular
La mayor parte de los casos de enfermedad cardiovascular se deben 
a una combinación de factores de riesgo ambientales y genéticos, 
en los que participan un elevado número de variantes comunes y 
raras, la mayor parte de ellas con efectos relativamente pequeños en 
el riesgo total. En este grupo de patologías se incluyen la enferme-
dad arterial coronaria (EAC) y la mayoría de los casos de hipertensión 
arterial e hipercolesterolemia. Es interesante destacar que muchos de 
los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio (IM) tienen una 
historia familiar de enfermedad cardiovascular, que confiere un riesgo 
dos veces mayor entre los familiares, aun después de ajustar por los 
factores de riesgo tradicionales.
La identificación de factores genéticos en las enfermedades cardio-
vasculares complejas no ha sido posible hasta después de completarse 
el proyecto Genoma Humano, pero desde entonces se han identificado 
cientos de regiones cromosómicas asociadas a enfermedades y fenotipos 
cardiovasculares, gracias a los estudios de asociación del genoma com-
pleto. Con el aumento del número de individuos incluidos en estos 
estudios (llegando hasta el millón de personas), también se ha visto 
considerablemente aumentado el número de regiones del genoma 
asociadas a los distintos fenotipos. Así, en un estudio de GWAS para 
tensión arterial en el que se analizaron siete millones de variantes 
en más de 700.000 individuos, se identificaron 535 loci nuevos y se 
replicaron 274 loci conocidos, sumando un total de 901 loci asociados. 
Igualmente, se han identificado hasta 161 loci asociados a la EAC y casi 
400 loci asociados a niveles de lípidos en sangre. A pesar del aumento 
en el número de variantes asociadas, en total estas permiten explicar 
aún una proporción pequeña de la varianza observada (5,7% en el caso 
de la tensión arterial sistólica o un 12% para los niveles de lípidos).
Además, es interesante observar que varios de estos loci muestran 
asociación con más de un fenotipo. Por ejemplo, el gen ADAMTS7 
se asocia a hipertensión y a EAC, mientras que los genes PCSK9, 
ANGPTL4 o APOE se asocian a EAC y metabolismo lipídico. Entre los 
loci asociados a EAC e IM destaca el locus 9p21. La región no contiene 
ningún gen codificante para proteínas, los genes más próximos son 
CDKN2A y CDKN2B, implicados en la apoptosis y la tumorogénesis. 
En cambio, en la región asociada se sitúa el gen de un RNA largo no 
codificante (RNAlnc), ANRIL. Se ha observado que un aumento de 
expresión de ANRIL se correlaciona con la gravedad de la aterosclerosis.
La mayoría de las variantes asociadas en estos loci, con la excepción 
de 9p21, son variantes relativamente poco comunes y muestran efectos 
pequeños (riesgos relativos de entre 1,1 y 1,3), explicando, cada una 
por sí sola, menos de un 1% de la varianza en el riesgo de sufrir la 
enfermedad.
Hipercolesterolemia familiar
La hipercolesterolemia familiar (HF; OMIM 143890) es la excepción 
dentro de los factores de riesgo de enfermedad coronaria. Se trata 
de una enfermedad autosómica dominante que se presenta de dos 
formas, en función de que las variantes se presenten de forma hetero- 
u homocigota. La forma homocigota es más grave y de aparición más 
temprana. La HF es, de hecho, la enfermedad autosómica dominante 
más frecuente (se estima que 1 de cada 250 personas es portadora 
heterocigota). La HF se caracteriza por niveles muy altos de coles-
terol transportado por lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), lo que 
aumenta el riesgo de IM antes de los 60 años. En la hipercolesterolemia 
homocigota se observa la presencia de xantomas cutáneos y tendinosos 
en edades tempranas.
La HF puede deberse a mutaciones en varios genes distintos, pero 
casi el 95% de los casos se deben a mutaciones en gen del receptor de 
LDL (LDLR). En este se han descrito más de 1.600 mutaciones que 
modifican la actividad del receptor y la captación de c-LDL. Los otros 
dos genes principales son el gen de la apolipoproteína B (APOB), que 
reconoce el c-LDL y permite que se una a su receptor, y el gen PCSK9. 
En el caso de APOB, la mayoría de los afectos presentan la variante 
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1190 SECCIÓN IX Genética médica
TABLA 154-2 *
Localización Fenotipos Gen Proteína OMIM
1q43 Miocardiopatía hipertrófica con LVNC 
y sin ella
Miocardiopatía dilatada
ACTN2 α-actinina 2 102573
1q22 Miocardiopatía dilatada
Distrofia muscular del anillo óseo
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
LMNA Lamininas A y C 150330
1p31.1 Miocardiopatía hipertrófica
Miocardiopatía dilatada
NEXN Nexilina 613121
1p32 Hipercolesterolemia familiar
Niveles bajos de c-LDL
PCSK9 Proproteína convertasa de tipo 
subtilisina/kexina
607786
1q32.1 Miocardiopatía hipertrófica
LVNC
Miocardiopatía dilatada
Miocardiopatía restrictiva
TNNT2 Troponina T cardíaca 191045
1p36.11 Hipercolesterolemia familiar LDLRAP1 Proteína adaptadora del receptor LDL 605747
2p24 Hipercolesterolemia familiar APOB Apolipoproteína B 107730
2p21 Síndrome de QT largo CALM2 Calmodulina 2 114182
2p21 Sitosterolemia ABCG5 Subfamilia G de proteínas de casete 
de unión a ATP, miembro 5
605459
2p21 Sitosterolemia ABCG8 Subfamilia G de proteínas de casete 
de unión a ATP, miembro 8
605460
2q31.2 Miocardiopatía hipertrófica
Miocardiopatía dilatada
Distrofia muscular del anillo óseo
Miopatía proximal
TTN Titina 188840
3p21.31 Miocardiopatía hipertrófica MYL3 Cadena ligera reguladora de la miosina β 160790
3p21.1 Miocardiopatía hipertrófica
Miocardiopatía dilatada
TNNC Troponina C 191040
3p25.3 Miocardiopatía hipertrófica
Síndrome de QT largo
Distrofia muscular del anillo óseo
Miopatía distal de Tateyama
CAV3 Caveolina 3 601253
3p22.2 Síndrome de QT largo
Fibrilación ventricular
Síndrome de Brugada
Fibrilación auricular
Miocardiopatía dilatada
SCN5A Nav1.5, subunidad α del canal de sodio 600163
4q26 Miocardiopatía hipertrófica MYOZ2 Miozenina 2 605602
4q25-q26 Arritmia cardíaca
Síndrome de QT largo
ANK2 Anquirina 2 106410
6q22.31 Miocardiopatía hipertrófica
Miocardiopatía dilatada
PLN Fosfolambán 172405
7q21.2 Síndrome de QT largo AKAP9 Proteína de anclaje de la cinasa A 604001
7q36.1 Síndrome de QT largo
Síndrome de QT corto
KCNH2 HERG, subunidad α del canal de potasio 152427
7q36.1 Miocardiopatía hipertrófica
Síndrome de Wolff-Parkinson-White
PRKAG3 Subunidad γ2 de la proteína cinasa 
activada por AMP
602743
10q21.3 Miocardiopatía hipertrófica
Miocardiopatía dilatada
Miocardiopatía restrictiva
MYPN Miopaladina 608517
10q22.2 Miocardiopatía hipertrófica
Miocardiopatía dilatada
VCL Vinculina 193065
10q23.2 Miocardiopatía hipertrófica
LVNC
Miopatía miofibrilar
LDB3 Proteína de unión por dominios LIM 605906
11p15.1 Miocardiopatía hipertrófica CSRP3 Proteína muscular LIM 600824
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1191 CAPÍTULO 154 Genética de las enfermedades complejas
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TABLA 154-2 (cont.)
Localización Fenotipos Gen Proteína OMIM
11p11.2 Miocardiopatía hipertrófica
Miocardiopatía dilatada
LVNC
MYBPC3 Proteína C ligada a la miosina 600958
11p15.5-p15.4 Síndrome de QT largo
Síndrome de QT corto
Síndrome de Jervell y Lange-NielsenFibrilación auricular
KCNQ1 KvLQT1, subunidad del canal de potasio 
Iks
607542
11q23.3 Fibrilación auricular
Síndrome de QT largo
SCN4B Canal de sodio de tipo 4, subunidad β 608256
11q24.3 Síndrome de QT largo KCNJ5 Canal de potasio, subfamilia J, 
miembro 5
600734
12p13.33 Síndrome de Timothy
Síndrome de Brugada
CACNA1C Canal de calcio de tipo L subunidad α1 C 114205
12q24.11 Miocardiopatía hipertrófica MYL2 Cadena ligera esencial de la miosina β 160781
14q11.2 Miocardiopatía hipertrófica
Miocardiopatía dilatada
LVNC
Miopatía distal de Laing
MYH7 Cadena pesada de la miosina β 160760
14q11.2 Miocardiopatía hipertrófica
Miocardiopatía dilatada
Defecto del tabique auricular
MYH6 Cadena pesada de la miosina α 160710
14q32.11 Síndrome de QT largo
Taquicardia ventricular
CALM1 Calmodulina 1 114180
15q14 Miocardiopatía hipertrófica
Miocardiopatía dilatada
Defectos del tabique auricular
LVNC
ACTC1 Actina cardíaca α 102540
15q22.2 Miocardiopatía hipertrófica
Miocardiopatía dilatada
LVNC
TPM1 Tropomiosina α 191010
17q24.3 Síndrome de Andersen
Fibrilación auricular
Síndrome de QT corto
KCNJ2 Kir2.1, subunidad del canal rectificador 
del potasio
600681
17q12 Miocardiopatía hipertrófica
Distrofia muscular del anillo óseo
TCAP Teletonina 604488
19p13.11 Miocardiopatía hipertrófica CALR3 Calreticulina 611414
19p13.2 Hipercolesterolemia familiar LDLR Receptor de lipoproteínas de baja 
densidad
606945
19q13.42 Miocardiopatía hipertrófica
Miocardiopatía dilatada
Miocardiopatía restrictiva
TNNI3 Troponina I cardíaca 191044
20q11.21 Miocardiopatía hipertrófica MYLK2 Cinasa de la cadena ligera de la miosina 606566
20q13.12 Miocardiopatía hipertrófica JPH2 Junctofilina 605267
20q11.21 Síndrome de QT largo SNTA1 Sintrofina α1 601017
21q22.11 Síndrome de QT largo
Fibrilación auricular
KCNE2 MiRP1, subunidad β del canal 
de potasio ISK
603796
21q22.11-q22.12 Síndrome de QT largo
Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen
KCNE1 MINK, subunidad del canal de potasio 603796
LVNC: no compactación del ventrículo izquierdo; OMIM: Online Mendelian Inheritance of Man.
*Se indican en negrita las parejas gen-enfermedad para las que se recomienda el test genético de los pacientes.
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1192 SECCIÓN IX Genética médica
R3500Q, mientras que las variantes de PCSK9 pueden aumentar 
o disminuir los niveles de c-LDL. Mutaciones de ganancia de función
dan lugar a una mayor degradación del receptor de LDL, menor den-
sidad de receptor en la superficie celular y niveles más elevados
de c-LDL, mientras que mutaciones de pérdida de función en PCSK9
dan lugar a niveles más bajos de c-LDL. Además, los niveles de c-LDL
en los portadores de estas variantes dependerán de la variante
concreta, pero también de la presencia de otras variantes del genoma
que modulen estos niveles, es decir, de un componente poligénico.
La hipercolesterolemia homocigota puede darse por homocigosis,
heterocigosis compuesta (ambos alelos del mismo gen presentan
variantes distintas) o incluso por doble heterocigosis (variantes en
heterocigosis en dos genes distintos, uno de ellos generalmente LDLR).
Existe también una forma de hipercolesterolemia recesiva, debida a
mutaciones en ambos alelos del gen LDLRAP1, que codifica para un
adaptador que promueve la internalización del complejo LDLR/
c-LDL. Un fenotipo similar al de la hipercolesterolemia es el producido
por la sitosterolemia, debido a mutaciones recesivas en ABCG5 o
ABCG8 que aumentan la captación de esteroles vegetales y causan
también aumento del c-LDL.
ENFERMEDADES MENTALES
Los estudios epidemiológicos y de heredabilidad en gemelos destacan la 
existencia de un componente genético importante en la predisposición 
a los trastornos psiquiátricos. No sólo hay mayor concordancia en 
gemelos monocigóticos, sino que el riesgo de desarrollar una enfer-
medad psiquiátrica está incrementado si otros miembros en la familia 
padecen la misma u otras enfermedades psiquiátricas. Un estudio 
reciente observa que las enfermedades psiquiátricas comparten una 
buena parte del riesgo debido a variantes genéticas comunes. Esto es 
especialmente evidente entre esquizofrenia, depresión mayor, trastorno 
bipolar, trastorno de ansiedad y déficit de atención/hiperactividad. 
Esta alta correlación genética podría explicarse si una serie de variantes 
genéticas confiriesen riesgo de enfermedad psiquiátrica y otros facto-
res genéticos o ambientales contribuyesen a la presentación clínica con-
creta. También podría estar reflejando solapamiento fenotípico entre 
los distintos trastornos psiquiátricos o deberse a una combinación de 
ambos escenarios. Se debería evaluar si estas correlaciones genéticas 
pueden influenciar la selección y el desarrollo del tratamiento farma-
cológico.
Trastorno obsesivo-compulsivo
El trastorno obsesivo-compulsivo muestra una concordancia en geme-
los monocigóticos del 33%-63%. La heredabilidad del comportamien-
to obsesivo-compulsivo estaría entre el 40% y el 60%. Para identificar 
los loci implicados en el trastorno se han realizado múltiples estudios de 
asociación de genes candidatos, estudios de ligamiento y estudios 
de asociación global del genoma, aunque los tamaños muestrales son 
pequeños comparados con los analizados en otros trastornos com-
plejos. De los estudios de ligamiento genético en familias se obtienen 
algunas regiones sugestivas de contener genes candidatos, como la del 
transportador de glutamato (SLC1A1). Por su parte, los genes más 
próximos a las regiones más significativas asociadas en los estudios 
de GWAS son DLGAP1, un miembro del complejo de densidad 
postsináptica neuronal, FAIM2, PTPRD, que está implicado en el 
crecimiento de las neuritas, GRIK2 y CDH20. Finalmente, estudios 
de secuenciación de exomas apuntan a una posible implicación de 
mutaciones de novo.
Trastornos afectivos
Depresión mayor
La depresión mayor muestra una clara agregación familiar y el riesgo 
de padecer trastornos afectivos en los familiares de pacientes depre-
sivos es muy superior al de la población general. La concordancia 
para la depresión mayor en los gemelos monocigóticos es del 40%. 
Los estudios de GWAS iniciales no dieron resultados significativos. 
Por ello, para ampliar el número de casos, se consideró el fenotipo 
de depresión autorreportada. Considerando este fenotipo, se han 
identificado alrededor de 40 loci asociados a depresión, que incluyen, 
además del MHC, vías de señalización neuronal dependiente de calcio 
(CACNA1E y CACNA2D1), neurotransmisión dopaminérgica (DRD2) 
y glutamatérgica (GRIK3, GRIK5, GRM5) o tráfico presináptico de 
vesículas (PCLO). Finalmente, un estudio reciente implica también 
cambios en la composición del microbioma intestinal de los pacientes 
con depresión.
Trastorno bipolar
El riesgo de los familiares de pacientes con trastorno bipolar es supe-
rior al de los familiares de personas sin este trastorno, y la concor-
dancia para los gemelos monocigóticos es del 62% frente al 8% en 
los dicigóticos.
Los estudios globales del genoma realizados con más de 50.000 
muestras analizadas han identificado unas 30 regiones cromosó-
micas asociadas. Estas regiones comprenden, entre otros, los genes 
ANK3, ODZ4, TRANK1, ADCY2 CACNA1C, SHANK2, GRIN2A y 
POU3F2, aunque serán necesarios más estudios para confirmar si estos 
son efectivamente los genes asociados al trastorno.
Esquizofrenia
Múltiples estudios han demostrado una heredabilidad del 80% para la 
esquizofrenia y los fenotipos relacionados. La concordancia en gemelos 
monocigóticos es del 40%-50% frente al 6%-10% en dicigóticos.
Los estudios de asociación global del genoma han identificado 
alrededor de 150 loci asociados a esquizofrenia, con la mayor asociación 
en el locus del MHC.La mayoría de los loci contienen genes expresa-
dos en el cerebro, incluidos genes implicados en la neurotransmisión 
dopaminérgica y glutamatérgica, y genes con papeles importantes en 
la inmunidad. Se estima que entre un 30% y un 50% de la varianza 
genética de la esquizofrenia se podría explicar mediante las variantes 
comunes analizadas en GWAS.
Se han identificado microdeleciones genómicas que contribuyen al 
desarrollo de la esquizofrenia. Estas regiones también están alteradas 
en otras situaciones clínicas, como los trastornos del espectro autista o 
la discapacidad intelectual. Este es el caso de CNV localizadas en las 
regiones 1q21.1, 2p16.3 (NRXN1), 3q29, 7q36.3 (VIPR2), 15q13.2, 
16p11.2 y 22q11.2. En un estudio de más de 11.000 casos y 16.000 
controles se ha observado un enriquecimiento de CNV para genes 
implicados en la neurotransmisión GABAérgica.
Autismo
Los análisis de segregación estiman un patrón de herencia poligénico 
para el autismo, con una elevada concordancia en gemelos monoci-
góticos (60%-90%) con respecto a dicigóticos (10%-20%), calculán-
dose una heredabilidad del 83%. En el caso del autismo, las variantes 
comunes serían responsables de un 50% del riesgo, aunque con efectos 
pequeños para cada variante. Por otra parte, mutaciones puntuales o 
CNV de novo tienen, individualmente, un efecto importante, pero 
explican menos del 5% del riesgo global.
Se han detectado numerosas anomalías cromosómicas en los 
pacientes con autismo, pero la más común consiste en duplicaciones 
de 15q11-13, la región crítica de los síndromes de Prader-Willi y 
Angelman. Los análisis de mutaciones de novo identifican un exceso de 
mutaciones truncantes en pacientes de autismo y, en concreto, destacan 
las mutaciones en genes de la sinapsis (NGLN3, NGLN4X, NRXN1, 
SHANK3), de proteínas implicadas en la regulación de la cromatina 
(CHD5, CHD8) y de proteínas relacionadas con el síndrome X frágil 
(PTEN, NGLN1). Variantes de novo en regiones reguladoras podrían 
también tener una contribución importante, por lo que es importante 
realizar estudios de secuenciación del genoma en cada paciente con 
autismo y en sus progenitores. Por otra parte, los estudios de GWAS 
han detectado cinco loci asociados de forma significativa al autismo, en 
los cromosomas 1, 7, 8 y 20 (n = 2), y realizando estudios combinando 
autismo y otros fenotipos psiquiátricos se detectan algunos loci más, 
como KMT2E, CADPS, NEGR1 o PTBP2.
Cabe resaltar una posible arquitectura genética distinta entre los 
casos de autismo de alto rendimiento y los de autismo acompañado 
de discapacidad intelectual. Las variantes de novo se observan más 
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1193 CAPÍTULO 155 Genes, herencia y cáncer
frecuentemente entre los casos de autismo acompañado de discapaci-
dad intelectual. En cambio, en el autismo de alto rendimiento se ha 
detectado una mayor contribución de variantes comunes.
Trastorno por déficit de atención 
e hiperactividad
Se estima que el trastorno por déficit de atención e hiperactividad 
(TDAH) afecta al 5% de los niños en edad escolar. A pesar de la alta 
heredabilidad (70%-80%), los primeros loci significativos de sus-
ceptibilidad, con OR alrededor de 1,1, no se publicaron hasta 2019. 
Entre los genes próximos a los loci identificados, los más relevantes 
biológicamente incluyen FOXP2, SORCS3, DUSP6 y SEMA6D. Al 
igual que en otras enfermedades complejas, los loci identificados cap-
turan sólo una pequeña fracción del riesgo debido a variantes genéticas 
comunes.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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