TRASTORNOS NEUROMUSCULARES CONGENITOS

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TRASTORNOS NEUROMUSCULARES CONGENITOS
Conforme el músculo esquelético se somete con mayor frecuencia al estudio cuidadoso, se están descubriendo cada vez anomalías congénitas, del desarrollo y del envejecimiento de este tejido. To- dos estos trastornos son comprensibles en relación con el ciclo de vida de la fibra muscular, y por lo tanto se presentan en conjunto en este capítulo. Estas enfermedades tienen importancia particular en la neurología pediátrica, pues la mayor parte atraen la atención a edad temprana.
Desarrollo y envejecimiento del músculo
El criterio aceptado más a menudo sobre la embriogénesis del múscu- lo consiste en que las fibras musculares se forman originalmente por fusión de los mioblastos poco después de que estos últimos se di- ferencian a partir de las células mesodérmicas. El tejido conjun- tivo muscular se deriva del mesodermo somatopleural. Los mio- blastos, que son posmitósicos, son células mononucleares fusiformes que se fusionan para formar fibras musculares. Des- pués de la fusión ocurren una serie de sucesos de transcripción celular que dan por resultado formación de miofibrillas. Las fibras recién formadas son tubos delgados, nucleados de manera central (llamados apropiadamente miotubos) en los cuales empiezan a pro- ducirse miofilamentos a partir de los polirribosomas. Conforme los miofilamentos se organizan en miofibrillas, los núcleos de la fibra muscular se desplazan en sentido periférico hasta una posi- ción subsarcolémica. Una vez que los núcleos adoptan una posi- ción periférica se forma la miofibra. En la revisión de Franzini- Armstrong y Fishman se habla de las etapas por medio de las cuales los mioblastos se forman entre sí, la manera en que contribuyen cada una de una serie de núcleos fusionados al miotubo, la forma- ción de las fibrillas de actina y miosina y la deferenciación de un
Pequeño residuo de células satélites. No están tan claros los mecanismos de los que dependen el número y la distribución de las fibras en cada músculo. Al parecer los propios mioblastos poseen la información genética encargada de controlar el programa del desarrollo, pero en cualquier especie de- terminada habrá variaciones familiares e individuales amplias, que explican las diferencias francas en el tamaño de los músculos y en la fuerza de su contracción.
Se ha alcanzado probablemente el número de fibras asig- nadas a cada músculo que se establezca al nacer, y que a conti- nuación el crecimiento del músculo dependa principalmente del aumento de tamaño de las fibras. Aunque el sistema nervioso y la musculatura se desarrollan de manera independiente, las fibras musculares siguen creciendo después del nacimiento sólo cuan- do son activas y se encuentran bajo la influencia de los nervios. Las mediciones de los diámetros de las fibras musculares desde el nacimiento hasta la senectud ponen de manifiesto la curva de crecimiento que asciende con rapidez durante los primeros años de la vida posnatal y con menor rapidez durante la adolescencia, con un nivel máximo durante el tercer decenio de la vida. Des- pués de la pubertad el crecimiento del músculo es menor en las mujeres que en los varones, y estas diferencias son mayores en los músculos de los brazos, los hombros, el muslo y pélvicos que en los de la pierna; el crecimiento de los músculos oculares es aproximadamente igual en ambos sexos. En todas las edades el desuso del músculo disminuye el tamaño de las fibras hasta en 30% (a expensas de las miofibrillas), y el empleo excesivo au- menta el tamaño en aproximadamente la misma cantidad (hiper- trofia por trabajo muscular). Normalmente las fibras del tipo I (ricas en la enzima oxidativa) son un poco más pequeñas que las del tipo 2 (ricas en enzima fosforilativa); las proporciones de ambos tipos de fibras varían en los diferentes músculos, según su función natural.
Durante la parte tardía de la vida adulta y la vejez el número de fibras musculares disminuye, y se incrementan las variaciones en el tamaño de éstas. Las variaciones son de dos tipos: atrofia de grupo (acúmulos de 20 a 30 fibras, todas con diámetro reducido en el mismo grado aproximadamente) y atrofia de fibras únicas al azar. Además, hay aumento de tamaño de otras fibras. El ejercicio del músculo del animal joven produce hipertrofia de las fibras del tipo 1 oxidativas elevadas y aumento en la proporción de tipo 2 oxidativas bajas; el músculo que envejece carece de esta capaci- dad: el ejercicio produce sólo aumento en la proporción de fibras del tipo 2 (Silbermann y colaboradores). No se dispone de datos de esta clase en el ser humano, pero la observación clínica informa disminución de la capacidad para reaccionar al ejercicio sostenido intenso con el envejecimiento. Las fibras musculares, al igual que otras células del tipo posmitósico, se ven sujetas a los cambios del envejecimiento (acumulación de lipofuscina, vacuolización auto- fágica, pérdida de enzimas) y a la muerte. La atrofia de grupo, que se encuentra en 90% de los músculos gemelos en los individuos mayores de 60 años de edad, presenta un efecto de desnervación por pérdida de motoneuronas lumbares o de fibras nerviosas peri- féricas.
Alteraciones del ciclo de vida de las fibras musculares
Estas alteraciones no se han podido dilucidar por completo, pero pueden imaginarse las siguientes posibilidades: 1) incapacidad de los mioblastos para diferenciarse en una región determinada (ausen- cia congénita de músculos), 2) hipoplasia congénita (local o univer sal), 3) hiperplasia congénita (local o universal), 4) desarrollo in- trínseco deficiente que da por resultado ciertas desfiguraciones de las fibras (distribución inapropiada de los núcleos, los miofilamen tos y otros organitos, en particular las mitocondrias; esto reduciría concebiblemente la viabilidad, es decir, causaría abiotrofia), y 5) efecto de la desnervación del envejecimiento, como se señaló con anterioridad.
La desnervación por enfermedad espinal o de los nervios a cualquier edad tiene burdamente el mismo efecto: es decir, atrofia de las fibras musculares (primero con distribución al azar, a conti- nuación en grupo) y degeneración ulterior. La necrosis segmentaria a todas las edades excita una reacción regenerativa a partir de las células de sarcolema y satélites en las partes intactas de las fibras. Al parecer, si ésta se produce de manera repetitiva, el potencial regene- rativo se disipará, con muerte final de la fibra, lo que dará por resul- tado despoblación permanente de fibras y debilidad muscular.
Ausencia congénita de músculos
Se sabe que muchos individuos nacen sin ciertos músculos. Esto se relaciona no sólo con ciertos músculos inconstantes y no importan- tes desde el punto de vista funcional, como el palmar largo, pero también con los más constantes e importantes. En los escritos de los investigadores más distinguidos sobre este tema (LeDouble, Bing) los músculos ausentes con mayor frecuencia fueron pectorales, tra- pecios, serrato mayor y cuadríceps crural, pero por lo menos en un caso faltaban otros 27.
La ausencia congénita de un músculo suele relacionarse con anomalías congénitas de los tejidos no musculares vecinos. Por ejem- plo, la ausencia congénita del músculo pectoral se acompaña a me- nudo de aplasia o hipoplasia de la glándula mamaria lo mismo que de sindactilia y microdactilia. La agenesia de un músculo pectoral puede acompañarse también de escoliosis, dedos membranosos y desarrollo deficiente del brazo y la mano ipsolaterales (síndrome de Poland). Otro síndrome poco frecuente consiste en deficiencia con- génita de los músculos abdominales (abdomen en ciruela pasa) acom- pañados de un defecto de uréteres, vejiga y órganos genitales.
En otro grupo de parálisis restringidas las anomalías esencia- les parecen residir en el sistema nervioso (amiotrofias nucleares). Una de las más frecuentes es la ptosis congénita, causada por un defecto de la inervación de los músculos elevadores de los párpa- dos. En varios miembros de una familia, y en ocasiones sólo en un miembro,se ha observado parálisis completa de todos los músculos inervados por los nervios oculomotores, al parecer por hiperplasia de los núcleos del tercer nervio. Se conoce un síndrome de Horner congénito, y puede ser familiar. A menudo la parálisis bilateral de los motores oculares externos se acompaña de parálisis bifacial en el neonato, y se conoce como síndrome de Möbius; ésta suele ser una anomalía no familiar, cuya causa parece ser la hipoplasia o la aplasia nuclear, y que se describe con los trastornos del desarrollo (pág. 885). En estas amiotrofias nucleares familiares los músculos se desarrollan de manera independiente del sistema nervioso, pero carecen de posibilidades de lograr su crecimiento y su función natura- les, y de hecho de sobrevivir, a causa de la falta de inervación. Esta es una clase de hipotrofia de desnervación congénita. Desde luego, un defecto muscular primario puede originar también debilidad bifacial, como en caso de distrofia muscular facioescapulohumeral
Contracturas fibrosas congénitas de los músculos y deformidades articulares
El término contractura fibrosa se refiere a fijación de la postura de una extremidad a causa de falta del desarrollo o destrucción de los músculos, con acortamiento y fibrosis del tejido de sostén y de los ligamentos. Es posible el estudio de un número sorprendente de deformidades observadas en lactantes y niños hasta encontrar acor- tamiento y fibrosis de los músculos. Los más frecuentes son pie zambo congénito (talipes), tortícolis congénita, elevación congénita del omóplato (deformidad de Sprengel) y luxación congénita de las ca- deras. En todos estos trastornos la deformidad postural se produce y conserva ya sea por un músculo debilitado y fibrótico o por uno normal que está contraído y acortado a causa de ausencia de antago- nista que lo contrabalancee. Los traumatismos musculares durante la vida intrauterina o en el momento del nacimiento producen fibro- sis y contractura fibrosa en algunos casos.
En el pie zambo congénito la deformidad puede ser de flexión plantar del pie y el tobillo (pie equino), inversión (pie varo o pie zambo), eversión (pie valgo o aplastado), o dorsiflexión del pie y el tobillo (pie calcáneo). Cerca de 75% de todos los casos son equino- varos. Por lo general están afectados ambos pies. Puede ocurrir inci- dencia múltiple en una sola familia. Se han ofrecido diversas expli- caciones sobre la causa y la patogénesis: malposición fetal, anomalía embrionaria de los huesos del tarso y del metatarso, defecto prima- rio en los nervios o en las células del asta anterior de la médula espinal, o distrofia congénita de los músculos. Ninguna teoría expli- ca todos los casos; los datos patológicos disponibles excluyen a una sola causa y a una sola patogénesis. En algunos casos el pie zambo es la única anomalía congénita reconocible, pero más a menudo se produce como manifestación de artrogriposis generalizada (véase abajo) y es una indicación de afección más generalizada del sistema nervioso central. (Véanse Kakulas y Adams y también Banker para encontrar material bibliográfico pertinente sobre este tema.)
La torticolis congénita, se inicia durante los primeros meses de la vida y, a diferencia de la torticolis distónica de los adultos, se debe al acortamiento del músculo esternocleidomastoideo, que es firme y tenso. La cabeza está inclinada hacia un lado y el occipucio ligeramente girado hacia el lado del músculo afectado. Este trastor- no es no familiar, y suele atribuirse a lesión del músculo esterno- cleodimastoideo al nacer. No está claro si la lesión es puramente mecánica del propio músculo o es isquémica a causa de oclusión arterial o venosa. Origina un tumor esternocleidomastoideo (en rea- lidad un seudotumor) que se manifiesta, durante la exploración, como una tumefacción blanca y fusiforme del vientre muscular. Los datos histológicos son semejantes a los de la contractura de Volkmann, es decir, en sustitución de las fibras musculares por tejido conjuntivo relativamente acelular, de modo que parece más probable el meca nismo isquémico. Artrogriposis multiple congénita. Algunos de los nombres que se han aplicado a la deformidad y rigidez congénitas de las articula- ciones son contracturas congénitas múltiples, rigideces articulares con- génitas múltiples y amioplasia congénita. Se ha estimado que este trastorno, conocido actualmente en general como artrogriposis (en términos generales articulaciones incurvadas) ocurre en uno de cada 3000 recién nacidos vivos. Las enfermedades articulares son resulta- do de falta de movimiento durante el desarrollo fetal y, por tanto, pue- den producirse a causa de cualquier trastorno que inmoviliza al em- brión en desarrollo, ya sea de las células del asta anterior, los nervios periféricos, las placas motrices terminales o los músculos. A menudo se encuentran defectos acompañantes del desarrollo del sistema nervioso y de otras partes del cuerpo, como orejas bajas, nariz ancha y plana, micrognatia y paladar de arco alto; menos a menudo hay cuello corto, cardiopatía congénita, hipoplasia pulmonar y criptorquidia.
De los muchos trastornos subyacentes a la artrogriposis, los más frecuentes con gran ventaja son las enfermedades de la célula del asta anterior (p. ej., enfermedad de Werdnig-Hoffmann, que se describió más adelante). La falla del desarrollo de las células del asta anterior da por resultado pequeñez y paresia desiguales de los músculos de las extremidades. La contracción de los músculos iner- vados de manera relativamente normal que no encuentran oposición establece las deformidades fijas. En la forma miopática menos fre- cuente el sistema nervioso está intacto y la enfermedad es una poli- miopatía o una distrofia muscular congénita. Tiene interés que, en la variedad miopática, las extremidades están fijas en flexión a nivel de las caderas y las rodillas y las piernas en aducción, en contraste con las posturas variables de la forma mielopática (células del asta anterior). Además, este último tipo se combina más a menudo con anomalías múltiples que el tipo miopático. Además de estos dos tipos claramente reconocidos, hay casos ocasionales de artrogripo- sis que se atribuyen a una neuropatía neonatal, a miastenia grave neonatal y al síndrome de Prader-Willi
Como se señalará más adelante, bajo las manifestaciones clí- nicas de la enfermedad de Werdnig-Hoffmann, el lactante con artro- griposis debe valorarse con EMG, que interpretará un electromió- grafo experimentado en busca de desnervación o potenciales miopáticos, y con biopsia muscular para identificar la atrofia de gru- po o una de las polimiopatías características que se describen más adelante en este capítulo. Estas pruebas pueden ser difíciles de in- terpretar en el lactante prematuro y nacido a término y, en muchas circunstancias, es de utilidad retrasar la valoración hasta que han pasado varias semanas del desarrollo subsecuente al nacimiento a término. Si la valoración inicial nada revela, el estudio imagenoló- gico del encéfalo y la identificación de las bandas de la estructura cromosómica de gran resolución (para identificar al síndrome de Prader-Willi) serán de utilidad.
POLIMIOPATIAS CONGENITAS RELATIVAMENTE NO PROGRESIVAS
A partir de 1956, con el relato de Shy y Magee de un paciente cuyas fibras musculares manifestaban una densificación central peculiar del sarcoplasma (“centros”), se han descrito una serie de nuevas enfermedades del músculo. Los miembros más frecuentes y mejor definidos de este grupo son las miopatías nuclear central, por nemá- lina (cuerpos en bastoncillos), centro nuclear y con agregados tubu- lares. Como los nombres lo implican, en cada una de estas enferme- dades hay una anomalía morfológica distintiva que se expresa por sí misma al principio de la vida como retraso del desarrollo motor e hipotonía y debilidad de las extremidades. Se han descrito otros di- versos tipos morfológicos, pero son relativamente raros y algunos tienen especificidad dudosa; estos últimos tipos se mencionarán sólo conbrevedad. En el capítulo de Fardeau y Tomé en la obra Myology se encuentra una descripción detallada. El estudio más a fondo ha revelado que las enfermedades de este grupo no se confinan a la lactancia y el principio de la infancia y que algunas de ellas, en especial las presentes al nacer, no son tan benignas como lo implica- ban las descripciones previas lobbio fotos ab
Cada una de las entidades mencionadas se ha observado a una edad ulterior, incluso en la parte media de la vida adulta; si la enfermedad es leve, a menudo no habrá una manera de decidir si se ha encontrado desde el nacimiento del paciente. La falta de progre- so o el progreso extremadamente lento caracteriza a la mayor parte de las miopatías congénitas, en contraste con el ritmo más rápido de muchas distrofias musculares, la enfermedad de Werdnig-Hoffmann y las otras formas de enfermedad hereditaria o sistema motor de la infancia y la adolescencia. Excepcionalmente se han informado ejemplos de progreso más rápido y, antes del empleo de las técni- cas histoquímicas de microscopia electrónica, estos pacientes so- lían considerarse casos de distrofia muscular. Se ha establecido tam- bién la ocurrencia familiar, de modo que la línea clínica de separación entre las enfermedades de este grupo y algunas de las distrofias mus- culares más lentamente progresivas sigue siendo ambigua. No se cuenta con tratamiento específico para ninguna de las miopatías con- génitas.
Como se mencionó con anterioridad, las lesiones de las mio. Patías congénitas se revelan con mayor claridad tras la aplicación sistemática de coloraciones histoquímicas a cortes por congela- ción y mediante microscopia de fase y electrónica. Algunas de las anomalías se descubren también con las coloraciones ordinarias que se emplean para la microscopia de luz, pero como grupo su identificación ha sido producto de las técnicas histológicas de apa- rición más reciente.
Debe advertirse precaución sobre la especificidad de alguno de los cambios morfológicos y sobre las clasificaciones de las mio- patías congénitas que se basan en ellos. Es peligroso asumir que un cambio en un solo organito o un cambio sutil en el sarcoplasma de una fibra muscular son indicios de confianza para caracterizar a un proceso patológico. De hecho, conforme se efectuaron estudios más cuidadosos de las enfermedades de esta clase acabó poniéndose en duda la especificidad de las lesiones. Los núcleos centrales se en- cuentran en ocasiones en el mismo músculo como cuerpos de nela- mina, y así sucesivamente, y cada una de las lesiones indicadoras se han encontrado como acompañantes de otros trastornos. De todas maneras, la prominencia del cambio morfológico en cualquier caso individual, simultáneamente con ciertos aspectos clínicos caracte rísticos permite el establecimiento del diagnóstico preciso.
Miopatía de núcleos centrales. En la familia original descrita por Shy y Magee, estaban afectados cinco miembros (cuadro varo- nes) de tres generaciones sucesivas, lo que requiere un patrón auto- sómico dominante de herencia. El más joven tenía dos años de edad. El más viejo 65 años. En cada uno de los casos se encontraron debi- lidad e hipotonía (lactante laxo) y retraso general del desarrollo mo- tor, en particular de la bipediación y la marcha, que no se lograron hasta los cuatro o cinco años de edad; el paciente había tenido siem pre dificultades para levantarse de una silla, subir escaleras y correr. La debilidad era mayor en los músculos proximales que en los dista les, aunque estos últimos no escaparon al problema, y los músculos de la cintura escapular estaban afectados en menor grado que los de la cintura pélvica. Estaban indenmes los músculos faciales, bulbares y oculares. Los reflejos tendinosos eran hipoactivos y simétricos. La atrofia muscular no fue un aspecto prominente, aunque había desa- rrollo muscular deficiente en un paciente y, desde entonces, se ha informado este fenómeno en otros. No se encontraron fasciculacio- nes, calambres o miotonía, pero en otras familias se han descrito calambres después del ejercicio. Los electrocardiogramas fueron normales.
La enfermedad es rara, pero conforme se van descubriendo casos adicionales se han reconocido formas más leves de la misma. Con la primera aparición de los síntomas en la vida adulta. Original- mente algunos de estos pacientes se consideraban casos de distrofia de las cinturas escapular y pélvica a causa de la afección despropor- cionada de los músculos proximales. En otras familias, como la in- formada por Paterson y colaboradores, la enfermedad se recono- ció por primera vez durante la parte media de la vida adulta, con una miopatía proximal de evolución rápida. Estos son los dos extremos del estado clínico. En algunos niños han encontrado luxación de las caderas, pies zambos o pies planos y cifoescoliosis. En la mayoría de los casos el progreso de la enfermedad es extremadamente lento, con empeoramiento ligero durante muchos años.
El EMG revela sólo potenciales de unidad motora breves y de amplitud pequeña con un patrón de interferencia normal. La con- centración sérica de CK es normal o sólo está ligeramente elevada, como sucede en todas las miopatías congénitas.
Todo paciente con este tipo de enfermedad es un candidato potencial al desarrollo de hipertermia maligna, por lo que debe lle- var un brazalete o alguna otra identificación que indique su vulnera- bilidad a esta complicación inducida por la anestesia. El fin de la enfermedad del centro nuclear se ha localizado en el cromosoma 19q13.1. en el cual está firmemente envasado con el gen receptor de la rianodina, que es una mutación a la que se atribuye también la causa de la hipertermia maligna (véase el cap. 54).
Desde el punto de vista patológico, la mayoría de las fibras parecen de tamaño normal o están aumentadas, y no hay destrucción focal ni pérdida de fibras. El aspecto único de la enfermedad es la presencia en la porción central de cada fibra muscular de una con- densación amorfa densa de miofibrillas o de material miofibrilar. Esta zona alterada carece de manera característica de mitocondrias y otros organitos, y produce una reacción positiva a la coloración PAS y un color azul oscuro con la coloración tricrómica de Gomori, lo que hace contraste con el color azul verdoso normal de las fibrillas periféricas. Dentro del centro hay falta de fosforilasa y enzimas oxi- dativas. La mayor parte de estos centros se encuentran en las fibras de tipo 1, que predomina. Estos centros abarcan toda la longitud y la fibra muscular, por lo que difieren de los centros múltiples o los minicentros que se observan en las formas oculofaringea y de otros tipos de la distrofia muscular.
Miopatía por nemalina. Este trastorno se expresa también como
Hipotonía y trastorno de la motilidad durante la lactancia y el princi- pio de la infancia, pero a diferencia de la enfermedad central nuclear están extraordinariamente delgados e hipoplásicos los músculos de tronco y extremidades (los proximales en mayor grado que los dis- tales) lo mismo que los músculos faciales, linguales y faringeos. Se han observado diversas formas. Una es congénita, con debilidad generalizada durante el periodo neonatal, que vuelve difíciles la res piración y la alimentación. Las extremidades están flaccidas y arre- fléxicas. Sobreviene neumonía y muerte en plazo de semanas a me- ses. En las formas que permiten la supervivencia la debilidad es menos grave y afecta principalmente a los músculos proximales. Están disminuidos o no existen los reflejos tendinosos. El niño pe- queño con esta enfermedad suele sufrir inanición e infecciones res- piratorias frecuentes, lo que puede acortar su vida. La fuerza muscu- lar mejora con lentitud con el crecimiento, y este último proceso supera de manera evidente el proceso de la enfermedad. El aspecto notablemente delgado, cara estrecha, boca abierta, paladar estrecho y arqueado y cifoscoliosis son fenómenos acompañantes frecuentes de la miopatía por nemalina. Pueden añadirse pie cavo o pie zambo.Algunos de los casos más leves llegan a la edad adulta, época en la cual sobreviene una cardiomiopatía que pone en peligro la vida. A. G. Engel, lo mismo que W. K. Engel y Reznick han observado indi- viduos que al principio pusieron de manifiesto signos de la enfer- medad madura; la debilidad era predominantemente de los múscu- los proximales, y no se encontraban las anomalías dismórficas y esqueléticas de la forma de la infancia. En estos casos el EMG es “miopático” y las enzimas séricas son normales o están ligeramente elevadas.
La miopatía por nemalina parece ser heterogénea desde el punto de vista genético. El patrón de herencia es más a menudo autosómico dominante, con penetrancia variable. En algunas fami- lias se ha sugerido un patrón de herencia autosómico recesivo o uno ligado a X. La localización del gen (en el tipo autosómico dominan- te) en el cromosoma 1q21-23 debe aclarar las incertidumbres sobre la herencia, y quizá explique las relaciones entre las diferentes for- mas de la enfermedad. Hace menos tiempo se reasignó al mismo locus el gen de la alfatropomiosina (TPM3).
El corte de quelación del músculo teñido con coloración tri- crómica de Gomori descubre la característica, que se puede ver bajo el microscopio de luz. Se observan por debajo de la membrana plas- mática de la fibra muscular, miríadas de bastoncillos a manera de bacilos, que están aislados o se encuentran en pequeños acúmulos Están compuestos de material que se parece al de las bandas Z bajo microscopio electrónico, y a menudo tienen unidos filamentos de actina, del mismo modo que lo están también a bandas Z. Las fibras del tipo 1. Que suelen ser predominantes, son de tamaño menor que el normal, como sucede en la enfermedad de núcleo central. Se dice que se encuentra reducido el tamaño de las motoneuronas. No se conoce la causa de la enfermedad, aunque probablemente la debili- dad se relaciona con la pequeñez y la reducción del número de fi- bras musculares y, posiblemente, con la interrupción focal de sus estriaciones cruzadas, en particular de las bandas Z.
Miopatía centronuclear o miotubular. En esta enfermedad fa-
Miliar se ponen de manifiesto hipotonía y debilidad poco después del nacimiento o durante la lactancia o principio de la infancia. En casos raros el diagnóstico no se pone de manifiesto hasta los años de la edad adulta en la forma más leve. Están afectados en cierto grado todos los músculos esqueléticos o estriados. Ptosis y parálisis ocu- lares se combinan con debilidad de los músculos de la masticación. Linguales, faringeos, laringeos y cervicales en la mayoría de los lac tantes que experimentan esta enfermedad, pero no en los adultos. En las extremidades la debilidad distal se conserva al ritmo con la debilidad proximal. Las extremidades se conservan delgadas y se encuentran arrefléxicas durante toda la vida. Se retrasa como conse- cuencia el desarrollo motor, aunque puede ocurrir cierta mejoría con la maduración: más tarde, sin embargo, pueden perderse las funcio- nes motoras que se han adquirido conforme progresa con lentitud la enfermedad. Varios pacientes han puesto de manifiesto signos de anormalidad cerebral, con convulsiones y EEG anormal, pero esto no es por fuerza parte de la enfermedad. El examen EMG con aguja pone de manifiesto el patrón miopático ordinario, lo mismo que ondas agudas positivas y potenciales de fibrilación en algunos casos. La actividad espontánea abundante debe sugerir el diagnóstico de mio- patía centronuclear (Griggs y colaboradores). Heckmatt y colabora dores han clasificado a este trastorno en tres tipos con base en su gravedad, su modo de presentación y su patrón genético: un tipo recesivo ligado a X neonatal grave, un tipo autosómico recesivo menos grave de principio de la lactancia, la parte tardía de la lactan- cia o la infancia, y un tipo aún más leve autosómico dominante de la parte tardía de la infancia y de la edad adulta. Se ha localizado al gen de la forma ligada a X en el cromosoma Xq28, lo que hace posible identificar a las personas portadoras.
Los aspectos patológicos sobresalientes de la enfermedad son pequeñez de los músculos y sus fibras constituyentes y nucleación central. En un grupo de las miopatías centronucleares hay hipotrofia de las fibras del tipo I (Bethlem y colaboradores, Karpati y colabo- radores). Alrededor de la mayor parte de los núcleos de colocación central se encuentra una zona clara, en la cual hay falta de organiza- ción de los elementos contráctiles. A causa de la nucleación central, la enfermedad se ha denominado de manera incorrecta como miopa- tía miotubular, que implica una detención del crecimiento del múscu- lo en la etapa miotubular. Aún no ha podido aclararse la naturaleza del proceso patológico. Las pequeñas fibras nucleadas a nivel cen- tral no se parecen en realidad a los miotubos típicos. Además hay pruebas, según los estudios del microscopio electrónica, de cambios en las partes centrales de las fibras (falta de actividad enzimática en las zonas claras que rodean a los núcleos), lo que da por resultado con toda probabilidad pérdida de fibras. Estos cambios se oponen a la existencia de una anomalía puramente del desarrollo.