Integración neuroendocrina

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Capítulo 67
Integración neuroendocrina
José Antonio Costoya y Víctor Arce
� INTRODUCCIÓN
� LA UNIDAD HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS
� EJES NEUROENDOCRINOS. REGULACIÓN DE LA UNIDAD
HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS
� BIBLIOGRAFÍA
INTRODUCCIÓN
El elevado grado de complejidad estructural y funcio-
nal que alcanzan algunos organismos pluricelulares hace
necesaria la existencia de unos sistemas de control que
coordinen las funciones de los distintos órganos y tejidos.
Estos sistemas de control reciben el nombre de sistemas
extrínsecos, en contraposición con los denominados siste-
mas intrínsecos, que son los que regulan de forma indepen-
diente la actividad de cada órgano. Los dos grandes
sistemas extrínsecos de control de nuestro organismo son 
el sistema nervioso y el sistema endocrino. Ambos sistemas
actúan de forma coordinada, ya que el sistema nervioso
regula la actividad de múltiples órganos endocrinos y, a su
vez, el sistema endocrino modula la actividad del sistema
nervioso. La disciplina que estudia las relaciones entre los
sistemas nervioso y endocrino o, más precisamente, la for-
ma en la que el sistema nervioso regula la actividad del sis-
tema endocrino, es la neuroendocrinología. 
El ejemplo más característico (aunque no el único) de
la interacción existente entre ambos sistemas lo constituye
la denominada unidad hipotálamo-hipófisis. Esta unidad
está constituida por el hipotálamo (una estructura cerebral
que forma parte del sistema límbico) y por la hipófisis, la
antiguamente denominada “glándula maestra” del sistema
endocrino debido a que sus hormonas son las encargadas de
regular la actividad del resto de órganos endocrinos. Bási-
camente, el funcionamiento de la unidad depende de la libe-
ración, por parte del hipotálamo, de una serie de factores
(hormonas) que, a través de un plexo vascular, alcanzan la
hipófisis, estimulando o inhibiendo la secreción de hormo-
nas hipofisarias (Fig. 67.1). Las hormonas hipotalámicas
que regulan la función de la hipófisis reciben el nombre de
hormonas hipofisiotrópicas, y el proceso mediante el cual
estas hormonas son liberadas a la circulación recibe el nom-
bre de neurosecreción. Sin embargo, el funcionamiento de
la unidad es, en realidad, más complejo, debido a la exis-
tencia de una serie de sistemas de retroalimentación y al
hecho de que algunas neuronas hipotalámicas liberan sus
hormonas directamente a la circulación general, alcanzando
por medio de ésta sus órganos diana, o proyectan sus axo-
nes hacia otras áreas del sistema nervioso central (SNC). 
LA UNIDAD HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS
Anatomía y embriología de la hipófisis
La hipófisis es una pequeña glándula ovoide (su peso
medio en el adulto es de unos 600 mg) situada en una
depresión de la cara superior del hueso esfenoides que es
la silla turca o fosa hipofisaria. El término hipófisis (del
griego ���, bajo, y !���", crecer, brotar) hace referencia
a la relación anatómica que existe entre ésta y el hipotála-
mo, del cual parece estar suspendida por medio del tallo
hipofisario. La hipófisis recibe también el nombre de glán-
dula pituitaria (glans pituita excipiens), debido a que anti-
guamente se creía que era el órgano encargado de recoger
el líquido ventricular o pituita. En el ser humano, la hipó-
fisis se divide en dos porciones: una porción glandular o
adenohipófisis y una porción neural o neurohipófisis (Fig.
67.2). La adenohipófisis o lóbulo anterior constituye apro-
ximadamente el 80% del total de la glándula y se divide a
su vez en dos partes, denominadas porción distal (pars dis-
talis) y porción tuberal (pars tuberalis). La neurohipófisis
está constituida por tres porciones: la porción nerviosa
(pars nervosa) o lóbulo posterior, el infundíbulo y la emi-
nencia media, que es el punto de unión entre hipotálamo e
hipófisis. El conjunto del infundíbulo y la porción superior
de la porción tuberal constituye el tallo hipofisario, que es
la unión anatómica entre la hipófisis y el hipotálamo. En
algunas especies se puede distinguir una tercera porción
dentro de la adenohipófisis, denominada porción interme-
dia (pars intermedia) o lóbulo intermedio. Sin embargo, en
el ser humano, la pars intermedia es una estructura rudi-
mentaria que, al menos durante el período de vida posna-
tal, carece de importancia funcional. 
Embriológicamente, la hipófisis se forma a partir de
dos esbozos, uno de los cuales originará la adenohipófisis
y otro la neurohipófisis. La adenohipófisis se desarrolla a
partir de una evaginación ectodérmica del estomodeo,
denominada bolsa de Rathke o bolsa adenohipofisaria, que
es visible en embriones de 4 semanas. Posteriormente, la
bolsa crece hacia el infundíbulo, a la vez que las células
que la conectan con la cavidad bucal involucionan hasta
formar el denominado canal estomodeoadenohipofisario,
que finalmente desaparece. El esbozo que originará la neu-
rohipófisis se origina a partir de un engrosamiento del sue-
lo del diencéfalo.
Anatomía y embriología del hipotálamo
El hipotálamo es uno de los componentes subcortica-
les del sistema límbico. Se encuentra situado en la porción
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Hipotálamo
Factores hipofisotróficos
Hipófisis
Hormonas hipofisarias
Órganos diana
Figura 67.1. Estructura general de los ejes neuroendocrinos.
más inferior del diencéfalo, justo por debajo del tálamo,
formando el suelo y parte de las paredes laterales del ter-
cer ventrículo. Es una de las estructuras cerebrales más
conservada a lo largo de la evolución y, pese a su pequeño
tamaño (representa menos del 1% de la masa encefálica),
resulta imprescindible para el mantenimiento de la home-
ostasis, de forma que su destrucción es incompatible con
la vida. La gran importancia del hipotálamo se debe a que
regula la mayoría de las funciones endocrinas y vegetati-
vas del organismo, además de participar en el control de
múltiples aspectos de la conducta emocional. 
Las neuronas hipotalámicas se agrupan formando una
serie de núcleos. Estos núcleos se encuentran distribuidos
en cuatro áreas que, en sentido anteroposterior son: 1) el
área preóptica o hipotálamo anterior, 2) el área supraópti-
ca, situada por encima del quiasma óptico, 3) el hipotála-
mo medio o infundíbulo tubárico y 4) la región mamilar o
hipotálamo posterior, que es la región situada adyacente al
mesencéfalo. De todas ellas, la región supraóptica y el
hipotálamo medio son las que contienen la mayor parte de
los núcleos implicados en el control de la secreción de
hormonas adenohipofisarias. En el área supraóptica se
localizan los núcleos supraóptico, supraquiasmático, hipo-
talámico anterior y paraventricular, mientras que en el
hipotálamo medio se encuentran los núcleos dorsomedial,
ventromedial y arqueado o arcuato (Fig. 67.3). En la
superficie ventral del hipotálamo medio se localiza el
tuber cinereum, en cuya zona central se encuentra la emi-
nencia media, que forma ya parte de la neurohipófisis. En
la eminencia media se distinguen 3 regiones: la lámina
ependimal, la zona interna y la zona externa. La lámi-
na ependimal es la porción de la eminencia media que está
en contacto con el suelo del tercer ventrículo. En la zona
externa es donde se concentra la mayor parte de los termi-
nales nerviosos de las neuronas hipotalámicas que regulan
la función adenohipofisaria, por lo que es en esta zona
donde se liberan las hormonas hipofisiotrópicas. Debido a
esto, la eminencia media presenta una rica red de capilares
que forman el denominado plexo portal primario (véase
más adelante). Por último, la zona interna de la eminencia
media está formada por axones procedentes de neuronas
magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricu-
lar que se dirigen a la neurohipófisis. 
Embriológicamente, el hipotálamo se origina a partir
de las placas alares que forman las paredes laterales del
diencéfalo fetal. La porción inferior de dichas placas for-
mará el hipotálamo, mientras que a partir de la porción
superior se originará el tálamo. 
Conexiones hipotálamo-hipófisis. 
El sistema portalhipotálamo-hipofisario
La adenohipófisis está conectada con el hipotálamo
por medio de un complejo sistema vascular denominado
sistema portal hipotálamo-hipofisario. En este sistema, el
flujo de sangre es de hipotálamo a hipófisis, lo que permi-
te que los factores liberados en la eminencia media lleguen
con facilidad a las células adenohipofisarias. La vasculari-
zación del sistema procede de la arteria hipofisaria supe-
rior, rama de la arteria carótida interna, que da origen a una
compleja red de capilares que se distribuyen por la emi-
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Eminencia media
Infundíbulo
Porción tuberal
Porción nerviosa
Porción intermediaPorción distal
Adenohipófisis
Neurohipófisis
Lóbulo anterior
Lóbulo posterior
Porción distal
Porción intermedia
Porción tuberal 
Porción nerviosa
Tallo hipofisario
Eminencia media
Infundíbulo
Figura 67.2. Anatomía de la hipófisis.
Tercer ventrículo
Paraventricular
Hipotalámo 
lateral
Vía óptica
Supraóptico
Arcuato
Ventromedial
Dorsomedial
Periventricular
Figura 67.3. Representación esquemática de una sección coro-
nal del hipotálamo que muestra la distribución de los núcleos
implicados en el control de la secreción de hormonas adenohi-
pofisarias.
nencia media, formando el denominado plexo primario
(Fig. 67.4). La función de este plexo es proporcionar una
amplia superficie de contacto entre los terminales nervio-
sos de la eminencia media para que puedan liberar las
hormonas hipofisiotrópicas a la sangre. Los capilares de
este plexo primario confluyen hasta formar los vasos por-
tales largos que recorren el tallo hipofisario en sentido des-
cendente. Al llegar a la parte inferior del tallo hipofisario,
los vasos largos se ramifican, dando origen a una segunda
red de capilares, el plexo secundario, que se distribuye por
toda la adenohipófisis. El plexo secundario permite que los
factores hipotalámicos alcancen fácilmente las células de
la adenohipófisis, y sirve también para recoger las hormo-
nas producidas por éstas y llevarlas, a través de las venas
hipofisarias anteriores, a la circulación general. 
A diferencia de lo que ocurre con la adenohipófisis, no
existe una conexión vascular directa entre la neurohipófisis
y el hipotálamo. La neurohipófisis recibe su vasculariza-
ción de las arterias hipofisarias inferiores, que dan origen
también a un plexo capilar denominado plexo infundibular.
Las hormonas secretadas en la neurohipófisis son liberadas
a este plexo, pasando seguidamente a las venas hipofisarias
posteriores para su distribución a los tejidos. Además de
proporcionar la vascularización de la neurohipófisis, las
arterias hipofisarias inferiores son el origen de los denomi-
nados vasos portales cortos, que alcanzan la porción infe-
rior de la adenohipófisis y contribuyen a formar el plexo
secundario. De esta forma, se establece una conexión vas-
cular entre adenohipófisis y neurohipófisis. 
Desde el punto de vista funcional, las conexiones
hipotálamo-neurohipófisis son fundamentalmente de tipo
nervioso. De hecho, como mencionamos anteriormente, la
neurohipófisis está constituida por los axones de neuronas
cuyos somas se localizan en el hipotálamo, por lo que,
aunque anatómicamente la neurohipófisis está separada
del hipotálamo, funcionalmente ha de considerarse como
parte de éste. En la Tabla 67.1 se resumen las conexiones
que existen entre los distintos componentes de la unidad
hipotálamo-hipófisis.
Hormonas adenohipofisarias
La adenohipófisis secreta 6 hormonas peptídicas con
un papel fisiológico claramente establecido, junto con un
gran número de factores que intervienen en la regulación
de la función adenohipofisaria actuando de forma autocri-
na/paracrina. Cada una de las hormonas adenohipofisarias
se produce de forma preferente en un determinado tipo
celular, lo que nos permite distinguir 5 tipos principales de
células en la adenohipófisis: tirotropas, corticotropas,
somatotropas, lactotropas y gonadotropas. Sin embargo,
esta correspondencia no siempre es exacta, y son fre-
cuentes los casos en los que una célula produce dos o más
hormonas diferentes. Las principales hormonas adenohi-
pofisarias son las siguientes (Tabla 67.2):
Hormona estimulante de la tiroides, hormona tirotro-
pa o tirotropina (TSH) (véase el Capítulo 72). Es una hor-
mona glucoproteica sintetizada principalmente en las
células tirotropas. Está constituida por 2 subunidades (� y
	), cada una de las cuales está codificada por un gen dife-
rente, lo que implica que están sometidas a mecanismos de
regulación independientes. En condiciones normales, las
cadenas � se sintetizan en exceso con relación a las cade-
nas 	, por lo que la síntesis de estas últimas es el factor
limitante en la producción de TSH. Ambas subunidades
están glucosiladas, y su acoplamiento se produce en el
retículo endoplásmico rugoso (RER) y en el aparato de
Golgi. Las principales funciones de la TSH son estimular
la síntesis y la liberación de hormonas tiroideas y estimu-
lar el crecimiento de la glándula tiroides.
Hormona foliculoestimulante (FSH) (véanse los Capí-
tulos 79 y 80). Es una de los dos gonadotropinas produci-
das en la adenohipófisis (células gonadotropas). Al igual
que ocurría con la TSH, es una hormona glucoproteica
constituida por una subunidad � y una subunidad 	. La
subunidad � de la FSH es idéntica a la de la hormona lutei-
nizante y la TSH, estando todas ellas codificadas por el
mismo gen. Por el contrario, las cadenas 	 de estas hor-
monas presentan un bajo grado de homología, están codi-
ficadas por genes diferentes, y son las que les confieren su
especificidad biológica. Las acciones fisiológicas de la
FSH son distintas en las mujeres y en los hombres. En las
mujeres, su principal efecto es estimular el crecimiento
folicular y la síntesis de estrógenos. En los varones esti-
mula la formación de espermatozoides. 
Hormona luteinizante (LH) (véanse los Capítulos 79 y
80): Es la otra gonadotropina hipofisaria. Está formada por
una cadena � (común) y una cadena 	 (específica). En las
mujeres, el principal efecto de la LH es estimular la ovu-
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Plexo 
primario
Plexo infundibular
Venas 
hipofisarias 
posteriores
Vasos portales
cortos
Arteria hipofisaria 
inferior
Plexo secundario
Venas hipofisarias 
anteriores 
Vasos portales 
largos
Arteria hipofisaria 
superior
Figura 67.4. Vascularización de la hipófisis.
Tabla 67.1. Tipos de conexiones entre los diferentes 
elementos de la unidad hipotálamo-hipófisis
Hipotálamo-adenohipófisis Humoral
Hipotálamo-neurohipófisis Nerviosa
Adenohipófisis-neurohipófisis Humoral
lación y la formación del cuero lúteo, además de estimular
la síntesis de estrógenos y progesterona por éste. En los
varones, la LH estimula la síntesis de testosterona por las
células de Leydig. Las gonadotropinas hipofisarias se
encuentran relacionadas estructuralmente con otra hormo-
na producida en la placenta: la gonadotropina coriónica
(hCG). La hCG está formada también por una cadena � y
una cadena 	. La cadena � no es idéntica a la de la LH y
la FSH, pero tiene un elevado grado de homología. La
cadena 	 presenta un bajo grado de homología. 
Hormona corticoestimulante, hormona adrenocortico-
tropa o corticotropina (ACTH) (véase el Capítulo 73). La
ACTH pertenece a una familia de péptidos hipofisarios
que se caracterizan por derivar de un precursor común, la
proopiomelanocortina (POMC). La POMC es una proteí-
na de 239 aminoácidos que, una vez sintetizada, es some-
tida a un procesamiento proteolítico (Fig. 67.5). La rotura
de la molécula de POMC depende de la acción de una
serie de enzimas convertidoras o convertasas cuya expre-
sión varía de un tipo celular a otro. Por este motivo, los
productos derivados de la POMC en la adenohipófisis son
diferentes a los originados en otros tejidos en los que se
expresa el gen (cerebro, hígado, riñón o placenta). Los
principales productos de la POMC en las células adenohi-
pofisarias son la ACTH, lahormona estimulante de los
melanocitos (MSH), la lipotropina (LPH) y la 	-endorfina.
La MSH regula la dispersión de la melanina en la piel de
algunos vertebrados inferiores, pero este efecto carece de
importancia en el ser humano (la �-MSH que se origina
por el procesamiento de la POMC en el hipotálamo sí tie-
ne un papel importante en la regulación de la ingesta).
Tampoco parece importante el efecto de la LPH en nuestra
especie, pese a su capacidad de movilizar lípidos en otros
vertebrados. Por tanto, el único producto de la POMC en
la adenohipófisis cuya importancia fisiológica está clara-
mente establecida es la ACTH. La ACTH actúa sobre la
glándula suprarrenal, estimulando la síntesis hormonal
(fundamentalmente de glucocorticoides) y el desarrollo de
la corteza suprarrenal. 
Hormona de crecimiento (GH) (véase el Capítulo 69).
Recibe también el nombre de somatotropina u hormona
somatotropa. Es una proteína de cadena única, producida
por las células somatotropas, y es la hormona adenohipo-
fisaria más abundante. En condiciones normales, la hipófi-
sis humana contiene entre 5 y 10 mg de GH, lo que supone
un 10% del peso de la glándula. Su principal acción es
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Tabla 67.2. Principales hormonas adenohipofisarias
Principal 
Abreviatura Nombre Tipo celular órgano diana Principales acciones
TSH (thyroid- Hormona estimulante tirotropas tiroides Estimula la síntesis y liberación de 
stimulating de la tiroides, tirotropina hormonas tiroideas
hormone) Estimula el crecimiento tiroideo
FSH (follicle- Hormona foliculoestimulante gonadotropas gónadas Estimula el crecimiento folicular ovárico
stimulating Estimula la síntesis de estrógenos
hormone Estimula la espermatogénesis
LH (luteinizing Hormona luteinizante gonadotropas gónadas Estimula la ovulación y la formación 
hormone) del cuerpo lúteo
Estimula la síntesis de estrógenos 
y progesterona
Estimula la síntesis de testosterona
ACTH (adreno- Hormona adrenocorticotropa, corticotropas suprarrenal Estimula la síntesis de esteroides adrenales
corticotropic corticotropina Estimula el desarrollo de la corteza adrenal
hormone)
GH (growth Hormona de crecimiento, somatotropas Regula el metabolismo
hormone) somatotropina Estimula el crecimiento corporal
PRL (prolactin) Prolactina lactotropas mama Estimula la producción de leche
Estimula el desarrollo de la mama
Péptido señal
Pre-POMC
POMC
	-LPH
	-LPH
	-LPH
 -LPH 	-endorfina
 -MSH
N-POC JP ACTH
ACTHPro-
MSH
Pro-ACTH
Figura 67.5. Procesamiento proteolítico de la pre-proopiomela-
nocortina (pre-POMC) en la adenohipófisis humana. De todos
los péptidos originados, la ACTH es el único que tiene un papel
fisiológico claramente establecido. JP, péptido de unión (joining
peptide); LPH, lipotropina; MSH, hormona estimulante de
melanocitos; N-POC, proopiomelanocortina aminoterminal.
estimular el crecimiento corporal aunque, a diferencia del
resto de hormonas adenohipofisarias, la GH carece de un
órgano diana definido, de modo que el crecimiento corpo-
ral es, en gran medida, resultado de sus múltiples e impor-
tantes acciones sobre el metabolismo. La GH forma parte
de una familia de hormonas en la que se incluyen la GH-
V (GH-variante), la somatomamotropina coriónica (hCS)
y la pseudosomatomamotropina coriónica (hCS-L). Todas
ellas se expresan de forma casi exclusiva en la placenta y,
aunque su función no se conoce con exactitud, se cree que
podrían regular el crecimiento fetal. 
Prolactina (PRL) (véase el Capítulo 70). Es sinteti-
zada principalmente por las células lactotropas. Es una
proteína de cadena sencilla que está relacionada estructu-
ralmente con la GH. El principal órgano diana de la PRL
es la glándula mamaria, y estimula la producción de leche
y el desarrollo de la glándula. Sin embargo, la PRL es una
hormona pleiotrópica, entre cuyas acciones se encuentran
la estimulación del crecimiento, fundamentalmente duran-
te el período fetal, la regulación de la secreción de GnRH
y la regulación de la respuesta inmunitaria. Por último, la
PRL regula la conducta reproductiva en algunas especies
de aves y de mamíferos.
Hormonas neurohipofisarias 
(véase el Capítulo 68)
La hipófisis posterior está constituida principalmente
por los axones no mielinizados de neuronas cuyos somas se
localizan en los núcleos supraóptico y paraventricular del
hipotálamo. La mayor parte de estas neuronas presentan
somas de gran tamaño, por lo que reciben el nombre de
neuronas magnocelulares. Un segundo grupo de neuronas,
localizadas únicamente en el núcleo paraventricular, pre-
senta somas de menor tamaño, por lo que estas neuronas
reciben el nombre de neuronas parvocelulares. Los axones
de las neuronas magnocelulares constituyen el tracto hipo-
tálamo-hipofisario que atraviesa la eminencia media, con-
forma el infundíbulo y termina en la porción nerviosa,
donde se localizan sus botones terminales (Fig. 67.6). Jun-
to con estos axones, la neurohipófisis está formada por
pituicitos (células de soporte de origen glial) y abundantes
capilares fenestrados que se encuentran en contacto con los
botones terminales y permiten que las neurohormonas libe-
radas por estos últimos pasen fácilmente a la circulación.
En el caso de las neuronas parvocelulares, sus axones for-
man también parte del haz hipotálamo-hipofisario, pero no
alcanzan el lóbulo posterior, sino que terminan en la emi-
nencia media. Como veremos más adelante, estas neuronas
participan en la regulación de la secreción de ACTH.
La neurohipófisis produce y segrega dos hormonas: la
hormona antidiurética (ADH) y la oxitocina (OT). La mayor
parte de las neuronas del núcleo supraóptico sintetiza ADH,
mientras que la mayoría de las neuronas del núcleo para-
ventricular sintetiza OT. La ADH y la OT son dos hormonas
con una estructura muy similar debido a que proceden de un
precursor ancestral común. La principal acción de la ADH
es aumentar la reabsorción de agua en los túbulos renales.
Además, la ADH regula la secreción de ACTH, produce
vasoconstricción (a lo que debe su otro nombre: arginina-
vasopresina, AVP) y actúa como neurotransmisor en diver-
sas áreas cerebrales. Por su parte, la OT favorece la eyección
de leche y estimula la contractilidad uterina.
Hormonas hipofisiotrópicas hipotalámicas
Las hormonas hipotalámicas responsables de la regu-
lación de la síntesis y la secreción de hormonas hipofisa-
rias reciben el nombre de hormonas hipofisiotrópicas.
Todas ellas son péptidos, con excepción de la dopamina
(DA), que es una bioamina. Las 7 principales hormonas
hipofisiotrópicas son la hormona liberadora de corticotro-
pina (CRH), la hormona liberadora de tirotropina (TRH),
la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), la hor-
mona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), la
somatostatina (SS), la hormona antidiurética (ADH) y la
DA. Las principales características de estas hormonas
están indicadas en la Tabla 67.3. Es importante destacar
que ninguna de ellas es producida de forma exclusiva en el
hipotálamo, pudiéndose encontrar en otras áreas del SNC
e incluso fuera de éste. Por este motivo, las acciones de las
hormonas hipofisiotrópicas no se limitan a la regulación
de la síntesis y liberación de hormonas adenohipofisarias.
Hormona liberadora de tirotropina (TRH) 
(véase el Capítulo 72)
La TRH fue la primera hormona hipotalámica carac-
terizada. Fue descubierta en el año 1977, de forma simul-
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Neurona magnocelulares
Núcleo
preóptico
Núcleo
paraventricular
Neuronas
parvocelulares
Tracto
hipotálamo-hipofisario
Figura 67.6. Neurohipófisis.
tánea por los grupos de Roger Guillemin y de Andrew
Schally, que recibieron el premio Nobel por este hecho. En
el ser humano, el gen que codifica la TRH se localiza en el
cromosoma 3, consta de 3 exones y codifica una proteína
de 242 aminoácidos (la prepro-TRH). Una vez sintetizada,
la prepro-TRH experimenta una serie de modificaciones
hasta dar lugar a la TRH madura, constituida únicamente
por3 aminoácidos (piroGlu-His-Pro-NH2). Cada molécu-
la de prepro-TRH contiene en su secuencia 6 moléculas de
TRH, junto con una serie de péptidos de conexión de fun-
ción desconocida (Fig. 67.7). 
Las neuronas hipotalámicas productoras de TRH se
localizan principalmente en el núcleo paraventricular, des-
de donde proyectan sus axones hacia la eminencia media.
El principal efecto de la TRH es estimular la síntesis y 
la liberación de TSH en la adenohipófisis, para lo cual la
TRH incrementa la síntesis de cadenas � y de cadenas 	-
TSH. Además, la TRH estimula la glucosilación de ambas
cadenas, necesaria para que la TSH adquiera su máxima
actividad biológica. Todas estas acciones son ejercidas tras
unirse a receptores específicos localizados en la membra-
na plasmática de las células tirotropas. Hasta el momento
830 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O
Tabla 67.3. Factores hipofisiotrópicos hipotalámicos
Abreviatura Nombre Localización Principales acciones
TRH (thyrotropin- Hormona liberadora Núcleo paraventricular Estimula la síntesis y liberación de TSH
releasing hormone) de tirotropina Estimula la síntesis y liberación de PRL
GnRH (gonadotropin- Hormona liberadora Núcleo arcuato Estimula la síntesis y liberación de FSH y LH
releasing hormone) de FSH y LH
GHRH (growth Hormona liberadora Núcleo arcuato Estimula la síntesis y liberación de GH
hormone-releasing de hormona de 
hormone) crecimiento
SS (somatostatin); Somatostatina Hipotálamo arcuato Inhibe la liberación de GH
SRIF (somatotropin 
release-inhibiting 
factor)
CRH (corticotropin- Hormona liberadora Núcleo paraventricular Estimula la síntesis de POMC y la liberación 
releasing factor) de corticotropina de péptidos derivados
DA (dopamine); Dopamina; factor Núcleo paraventricular Inhibe la liberación de PRL
PIF (prolactin- inhibidor de prolactina
inhibiting factor)
ADH (antidiuretic Hormona antidiurética; Núcleo paraventricular Estimula la liberación de ACTH
hormone); arginina-vasopresina Retiene agua en el riñón
AVP (arginine Aumenta la presión arterial
vasopressine)
5‘
Exón 1
Intrón A
Exón 2 Intrón B Exón 3
3‘
5‘ UTR 3‘ UTR Poli A
Péptido señal
(Glu-His-Pro-Gly-Lys/Arg-Lys)
Glu-His-Pro-Gly
Glu-His-Pro-NH2
Figura 67.7. Organización del gen de la TRH. 5’UTR, región 5’ no traducida; 3’UTR, región 3’ no traducida.
se han identificado dos receptores de TRH en la hipófisis
(TRHR-1 y TRHR-2), ambos acoplados a proteínas Gq.
La TRH es también capaz de actuar sobre las células lac-
totropas, estimulando la secreción de PRL. Sin embargo,
parece poco probable que este efecto tenga importancia en
la regulación fisiológica de la secreción de esta hormona. 
Además del hipotálamo, la TRH es producida en múl-
tiples áreas del SNC e incluso fuera de éste. Aunque la
importancia de la TRH producida fuera del hipotálamo no
está establecida, su amplia distribución sugiere que de-
sempeña múltiples papeles como neurotransmisor/neuro-
modulador, además de participar en la regulación de la
maduración del SNC. 
Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)
(véanse los Capítulos 79 y 80)
La GnRH es la hormona hipotalámica encargada de
regular la secreción de las dos gonadotropinas hipofisarias.
Antiguamente, esta hormona se denominaba LH-RH, ya
que se pensaba que su función era estimular únicamente la
síntesis y liberación de LH, y que debía de existir una “FSH-
RH”, que haría lo propio sobre la síntesis y liberación de
FSH. Sin embargo, este posible factor estimulador de la
liberación de FSH no ha podido ser identificado, por lo que
hoy en día se acepta que la GnRH es la responsable de la
regulación de la secreción de ambas gonadotropinas. La
GnRH es un decapéptido de cadena sencilla que se origina
a partir de un precursor de 92 aminoácidos (la preproGnRH)
(Fig. 67.8). Este precursor contiene en su secuencia un pép-
tido de 56 aminoácidos denominado GAP (GnRH-associa-
ted peptide, péptido asociado a GnRH), que se libera junto
con la GnRH madura. La función del GAP es desconocida,
aunque se sospecha que puede regular la síntesis de hormo-
nas adenohipofisarias. La GnRH está codificada por un gen
(denominado GnRH-I) que, en el ser humano, se localiza en
el cromosoma 8 y consta de 4 exones. 
Las neuronas productoras de GnRH se encuentran
dispersas por todo el hipotálamo, aunque son más abun-
dantes en el núcleo arcuato y en el hipotálamo anterior. La
mayor parte de estas neuronas proyectan sobre la eminen-
cia media, donde liberan la GnRH que alcanza la hipófisis
para estimular la síntesis y la secreción de gonadotropinas.
Sin embargo, algunas neuronas productoras de GnRH no
proyectan sobre la eminencia media, sino que extienden
sus axones a otras regiones hipotalámicas e incluso fuera
del hipotálamo. Se cree que estas neuronas participan en 
la regulación de cambios conductuales relacionados con la
conducta reproductiva.
Existe un segundo gen (denominado GnRH-II) que
codifica una proteína que difiere de la GnRH hipotalámi-
ca únicamente en los 3 primeros aminoácidos. Este gen no
se expresa en el hipotálamo (lo hace principalmente en el
tronco del encéfalo), y la GnRH que codifica actúa como
neurotransmisor, pero no participa en el control de la
secreción de gonadotropinas. En el ser humano, el gen
GnRH-II se localiza en el cromosoma 20.
La GnRH se une a receptores específicos pertenecien-
tes a la familia de receptores acoplados a proteínas Gq, que
se localizan principalmente en las células gonadotropas.
En el ser humano existen dos receptores de GnRH, deno-
minados GnRHR y GnRHR2. Las principales acciones de
la GnRH sobre la adenohipófisis son estimular la síntesis
de cadenas �, estimular la síntesis de cadenas 	 de LH y
FSH y estimular la liberación de LH y FSH. Además, la
GnRH es capaz de regular la síntesis de sus receptores lo
que, como veremos más adelante, constituye un importan-
te mecanismo de regulación de su actividad. 
Para que la GnRH pueda llevar a cabo sus efectos es
necesario que sea liberada de forma pulsátil. La liberación
pulsátil de GnRH depende de la actividad intrínseca de las
neuronas productoras de la hormona, constituyendo lo que
se conoce como generador hipotalámico de pulsos. Los
cambios en la pulsatilidad (frecuencia y amplitud) del
generador serán uno de los factores que determinen la rela-
ción LH/FSH liberada por la hipófisis. Cuando la GnRH
estimula de forma continuada la adenohipófisis, se obtiene
inicialmente una potenciación de su efecto, seguida de una
pérdida de acción debida a un proceso de desensibilización
originado por la pérdida de receptores en las células diana
(down regulation). Esta característica se ha aprovechado
farmacológicamente para inhibir la secreción de gonado-
tropinas.
Hormona liberadora de corticotropina (CRH)
(véase el Capítulo 73)
La CRH fue purificada y caracterizada en el año 1981
por el grupo de Willy Vale, a partir de hipotálamos ovinos.
En el ser humano, la CRH madura es un péptido de 41
aminoácidos que se origina por procesamiento proteolítico
de un precursor de 196 aminoácidos, codificado por un
gen que contiene 2 exones y se localiza en el cromosoma
8 (Fig. 67.9). Las neuronas productoras de CRH se
encuentran distribuidas por múltiples áreas del SNC, pero
son especialmente abundantes en el núcleo paraventricular
del hipotálamo, desde donde proyectan hasta la eminencia
media. 
I N T E G R A C I Ó N N E U R O E N D O C R I N A 831
Exón 1
5‘
Exón 2
Intrón A Intrón B
Exón 3 Exón 4
Intrón C
5‘ UTR 3‘ UTR
Poli A
Péptido señal
GnRH
GAP
3‘
Figura 67.8. Organización del gen de la GnRH. GAP, péptido
asociado a GnRH; 5’UTR, región 5’ no traducida; 3’UTR, región
3’ no traducida.
Sobre la hipófisis, la CRH estimula la transcripción
del gen de la POMC y aumenta la liberación de péptidos
derivados de ésta, entre los que se encuentra la ACTH, el
único péptido derivado de la POMC cuya importancia
fisiológica ha sido claramente establecida. Aproximada-
mente la mitad de las neuronas productoras de CRH sinte-
tizan también ADH. Esta ADH es liberada conjuntamentecon la CRH en la eminencia media, potenciando su efecto.
La CRH ejerce sus acciones tras unirse a receptores
específicos localizados en la superficie de las células cor-
ticotropas. Se han identificado hasta el momento dos
receptores de CRH, denominados CRH-R1 y CRH-R2. El
CRH-R1 es la forma expresada mayoritariamente en la
hipófisis y, por tanto, la que presenta una mayor importan-
cia en el control de la síntesis y la liberación de ACTH.
Este receptor pertenece a la familia de receptores acopla-
dos a proteínas Gs. El receptor CRH-R2 presenta 3 isofor-
mas (CRH-R2�, CRH-R2	, CRH-R2
), originadas por
una procesamiento alternativo de RNA, pero ninguna de
ellas se detecta en la hipófisis. 
Además de sus acciones sobre la hipófisis, la CRH
actúa en múltiples áreas del SNC regulando diversos
aspectos de la reacción de respuesta al estrés. En este
sentido, la CRH sería (junto con las urocortinas, una
familia de 3 péptidos con un elevado grado de homología
con la CRH) uno de los principales reguladores de dicha
respuesta. Así, la CRH tiene un importante efecto anore-
xigénico, aumenta la ansiedad, la frecuencia cardíaca y la
presión arterial y modula la actividad del sistema inmu-
nitario.
Hormona liberadora de hormona de crecimiento
(GHRH) (véase el Capítulo 69)
El aislamiento y la posterior caracterización de la
GHRH se realizó en el año 1982, de forma simultánea e
independiente por los grupos de Jean Rivier y Roger Gui-
llemin, a partir de sendos tumores pancreáticos causantes
de acromegalia. En el ser humano, la GHRH está codifica-
da por un gen localizado en el cromosoma 20, que da ori-
gen a un precursor de 109 aminoácidos (Fig. 67.10). El
procesamiento proteolítico de este precursor dará lugar a
las dos principales formas moleculares de GHRH de 40 y
44 aminoácidos. Ambas variantes de GHRH pueden
encontrarse en el hipotálamo humano y presentan la mis-
ma actividad biológica. 
Las neuronas hipotalámicas productoras de GHRH se
localizan principalmente en el núcleo arcuato, desde don-
de proyectan sus axones a la eminencia media. Las princi-
pales acciones de la GHRH hipotalámica son estimular la
síntesis y la liberación de GH y la proliferación de las
células somatotropas. Todos estos efectos están mediados
por la unión de la GHRH a sus receptores específicos loca-
lizados en la membrana celular de las células somatotro-
pas. Los receptores de GHRH pertenecen a la familia de
receptores acoplados a proteínas Gs.
Se ha descrito la existencia de síntesis de GHRH en
diversos tejidos extrahipotalámicos, aunque no se conocen
otras acciones de esta hormona. Recientemente se ha pro-
puesto que la GHRH podría estar implicada en la regula-
ción del ritmo sueño-vigilia y en el control de la ingesta,
pero la importancia fisiológica de estas acciones no se ha
establecido. 
832 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O
Exón 1
5‘
Exón 2
Intrón
5‘ UTR 3‘ UTR
Poli A
Péptido señal
3‘
CRH
Figura 67.9. Organización del gen de la CRH. 5’UTR, región
5’ no traducida; 3’UTR, región 3’ no traducida.
5‘
Exón 1
Intrón A
Exón 2
Intrón B
Exón 3
3‘
5‘ UTR 3‘ UTR
Poli A
Péptido señal
GHRH
Exón 4 Exón 5
Intrón C Intrón D
Figura 67.10. Organización del gen de la GHRH. 5’UTR, región 5’ no traducida; 3’UTR, región 3’ no traducida.
Somatostatina (SS) (véanse los Capítulos 69 y 75)
La SS, también denominada SRIF (somatotropin-rele-
ase inhibiting factor, factor inhibidor de la liberación de
somatotropina) fue aislada en el año 1973 por el grupo 
de Paul Brazeau, a partir de extractos de hipotálamo de
oveja. Aunque el nombre hace referencia a su capacidad 
de inhibir la secreción de GH, la SS ejerce otras muchas
acciones, tanto sobre la hipófisis como sobre otros tejidos.
De hecho, la SS es un péptido ampliamente distribuido por
el organismo, siendo sus principales localizaciones el
SNC, el tracto gastrointestinal y el páncreas. 
En el ser humano, el gen que codifica la somatostati-
na se localiza en el cromosoma 3, consta de 2 exones y da
origen a un precursor de 116 aminoácidos (Fig. 67.11). El
procesamiento proteolítico de este precursor dará lugar a
las dos formas maduras de la hormona, de 14 (SS-14) y 28
(SS-28) aminoácidos. Ambas formas moleculares tienen
una actividad biológica similar, aunque su distribución es
diferente. La SS-14 es más abundante en el cerebro
(incluido el hipotálamo), mientras que la SS-28 es más
abundante en el tracto gastrointestinal y páncreas. 
Las neuronas somatostatinérgicas implicadas en el
control de la secreción de GH se localizan principalmente
en los núcleos preóptico, periventricular y paraventricular,
desde donde proyectan sus axones hasta la eminencia
media. La principal acción de la SS sobre la hipófisis es
inhibir la secreción de GH. Sin embargo, la SS no inhibe
la transcripción del gen de la GH, ni la proliferación de las
células somatotropas, por lo que no antagoniza completa-
mente los efectos de la GHRH. Además, la SS es también
capaz de inhibir la secreción de TSH, aunque las concen-
traciones de SS necesarias para alcanzar este efecto son
mucho mayores que las necesarias para inhibir la secre-
ción de GH. Todos estos efectos son ejercidos tras unirse a
receptores específicos localizados en la membrana de las
células diana. Se han identificado 6 receptores de SS
(SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4 y SSTR5).
Todos ellos están codificados por genes diferentes, excep-
to en el caso de los receptores SSTR-2a y SSTR-2b, que se
originan por un procesamiento alternativo del RNA. Todos
los receptores de SS están acoplados a proteínas G, aunque
no todos al mismo tipo. Todos los SSTR se expresan en la
hipófisis, siendo los más importantes el SSTR2 y el
SSTR5.
Dopamina (DA)
La DA es el principal factor hipotalámico responsable
de la regulación de la secreción de PRL. A diferencia de lo
que ocurre con el resto de las hormonas adenohipofisarias,
la PRL se encuentra sometida a una inhibición tónica y,
aunque existen diversos factores hipotalámicos capaces de
estimular su liberación, todavía no ha podido demostrarse
que exista un PRF o factor liberador de PRL con impor-
tancia fisiológica. Las neuronas dopaminérgicas encarga-
das de la regulación de la secreción de PRL se localizan
principalmente en el núcleo arcuato del hipotálamo, desde
donde proyectan sus axones a la eminencia media, consti-
tuyendo el denominado sistema tuberoinfundibular. Exis-
ten, además, neuronas dopaminérgicas localizadas en los
núcleos arcuato y periventricular cuyos axones recorren el
tallo hipofisario y llegan hasta el lóbulo posterior. La DA
liberada por estas neuronas alcanza el lóbulo anterior por
medio de los vasos portales cortos. La DA es también
capaz de inhibir la secreción de TSH, pero se trata de un
efecto que carece de importancia fisiológica.
Los efectos de la DA dependen de la estimulación de
receptores D2 localizados en la membrana de las células
lactotropas y que se encuentran acoplados a proteínas Gi.
La DA inhibe tanto la transcripción del gen de la PRL
como la liberación de PRL por las células lactotropas. 
Hormona antidiurética (ADH) 
(véase el Capítulo 68)
Como ya señalamos anteriormente, los axones de las
neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular no
alcanzan el lóbulo posterior de la hipófisis, sino que ter-
minan en la eminencia media. Muchas de estas neuronas
coexpresan CRH y ADH, y ambas hormonas son liberadas
conjuntamente a la circulación portal. La ADH estimula la
liberación de ACTH, actuando sinérgicamente con la
CRH. La ADH es un nonapéptido sintetizado a partir de un
precursor que contiene en su secuencia otros dos péptidos
(la neurofisina II y el denominado glucopéptido N-termi-
nal) que son liberados junto con la ADH madura (Fig.
67.12). El gen de la ADH se localiza en el cromosoma 20
y consta de 3 exones.
Se han descrito 3 receptores de ADH, denominados
V1, V2 y V3. Los receptores V1 se localizan fundamental-
mente en la pared vascular y median las acciones vaso-
constrictoras de la ADH. Los receptores V2 están
presentesen los túbulos renales y son los responsables de
sus acciones antidiuréticas. Finalmente, los receptores V3
(denominados también V1b) son los responsables de las
acciones de la ADH sobre la adenohipófisis. Todos ellos
pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas
I N T E G R A C I Ó N N E U R O E N D O C R I N A 833
5‘
Exón 1 Intrón Exón 2
3‘
5‘ UTR 3‘ UTR
Poli A
Péptido señal
SS-14
SS-28
Figura 67.11. Organización del gen de la SS. 5’UTR, región 5’
no traducida; 3’UTR, región 3’ no traducida.
G. En el caso de los receptores V1 y V3, la proteína G aso-
ciada es Gq, mientras que en el caso de los V2, es la Gs.
EJES NEUROENDOCRINOS. 
REGULACIÓN DE LA UNIDAD
HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS
Excepto en el caso de la PRL (que está sujeta a una
inhibición crónica), la síntesis y la secreción de las hormo-
nas adenohipofisarias dependen principalmente de la libe-
ración de sus respectivos factores tróficos hipotalámicos,
de forma que, en ausencia de estos factores, los niveles cir-
culantes de hormonas adenohipofisarias descienden de 
forma drástica. Una vez liberadas, las hormonas adenohi-
pofisarias actuarán sobre sus órganos diana, estimulando la
producción de una serie de hormonas periféricas, estable-
ciendo así un eje neuroendocrino con tres niveles (hipotá-
lamo-hipófisis-órgano diana). Estas hormonas periféricas
producirán una serie de efectos biológicos, entre los que se
encuentran actuar sobre el hipotálamo y la hipófisis, inhi-
biendo la secreción de factores hipotalámicos y de hormo-
nas hipofisarias y, en consecuencia, su propia secreción.
Además, algunas hormonas adenohipofisarias actúan sobre
el hipotálamo, inhibiendo la liberación de sus factores esti-
muladores. Es decir, dentro de cada eje se establece una
serie de circuitos de retroalimentación (feedback) negativa,
que desempeñan un papel fundamental en su regulación
(Fig. 67.13). Estos circuitos de retroalimentación pueden
ser de 4 tipos: ultracorto, corto, largo y ultralargo. Los 
circuitos ultralargo y largo dependen de la acción de las
hormonas periféricas sobre el hipotálamo y la hipófisis,
respectivamente. El circuito corto es el ejercido por las hor-
monas hipofisarias sobre el hipotálamo, mientras que el cir-
cuito ultracorto depende de la capacidad de cada una de las
hormonas del eje de inhibir su propia secreción. De todos
modos, es importante tener en cuenta que se trata de un
esquema general de regulación, que presenta variaciones 
de unos ejes a otros, que serán analizadas en el siguiente
apartado.
Regulación de la secreción de hormonas 
adenohipofisarias
Regulación de la secreción de TSH (véase el 
Capítulo 72)
El principal factor estimulador de la síntesis y la
secreción de TSH es la TRH hipotalámica, mientras que
las señales inhibitorias dependen del feedback negativo
ejercido por las hormonas tiroideas (Fig. 67.14). Las hor-
monas tiroideas inhiben la secreción de TSH actuando
directamente sobre la hipófisis y, en menor medida, de for-
ma indirecta, a través de la inhibición de la secreción de
TRH. Por este motivo, cuando existe una alteración en la
glándula tiroides que ocasiona una disminución de los
niveles de hormonas tiroideas, se produce un incremento
de la secreción de TSH y de TRH. La secreción de TSH es
también inhibida por la SS y la DA hipotalámicas, aunque
sus efectos son discretos y su importancia fisiológica es
incierta. Ambos factores actúan directamente sobre las
células tirotropas inhibiendo la secreción y, en el caso de
la DA, probablemente también la síntesis de TSH. 
Regulación de la secreción de gonadotropinas
(véanse los Capítulos 79 y 80)
La GnRH es la hormona hipofisiotrópica responsable
de la estimulación de la síntesis y la secreción de LH y de
834 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O
5‘
Exón 1
Intrón A
Exón 2
Intrón B
Exón 3
3‘
Poli A
Péptido
señal
ADH
NF
Glucopéptido 
N-terminal
Figura 67.12. Organización del gen de la ADH. NF, neurofisina.
Hipotálamo
Factores hipotalámicos
Hormonas adenohipofisarias
Hipófisis
Hormonas
adenohipofisarias
Órgano diana
Hormonas periféricas
Figura 67.13. Mecanismos generales de regulación de la secre-
ción de hormonas adenohipofisarias. No se muestran los ejes
ultracortos. 
FSH. Sin embargo, para que este efecto se produzca es
necesario que la GnRH sea liberada a la circulación portal
de forma pulsátil, ya que la presencia de forma continua de
niveles elevados de GnRH termina por producir una dis-
minución de los niveles de gonadotropinas. La liberación
pulsátil de GnRH parece depender de la capacidad de las
neuronas productoras de dicho factor de descargar sincro-
nizadamente, constituyendo lo que se conoce como gene-
rador hipotalámico de pulsos. Además, el patrón de
secreción pulsátil es también uno de los factores responsa-
bles de la regulación diferencial de FSH y LH, y resulta
fundamental a la hora de regular la glucosilación y, en con-
secuencia, la actividad biológica de las gonadotropinas. 
La inhibición de la secreción de gonadotropinas
depende de la existencia de un sistema de retrocontrol
negativo ejercido por hormonas gonadales, tanto de carác-
ter esteroideo como proteicas (Fig. 67.15). Dentro de las
primeras se encuentran la testosterona en el varón y el
estradiol y la progesterona en la mujer. Las dos primeras
son capaces de inhibir la secreción de GnRH actuando
directamente sobre la hipófisis, y a través de la inhibición
de la liberación de GnRH hipotalámica. En el caso de la
progesterona, sus acciones se ejercen únicamente sobre el
hipotálamo. Es importante tener en cuenta que las neuro-
nas productoras de GnRH carecen de receptores de hor-
monas esteroideas. Por lo tanto, el efecto inhibitorio de
estas hormonas sobre la secreción de GnRH ha de ejercer-
se por medio de la estimulación de otros sistemas neuro-
nales que serán los responsables de la inhibición de las
neuronas productoras de GnRH. Aunque estos sistemas no
se conocen todavía con exactitud, existen datos que indi-
can la implicación de neuronas productoras de noradrena-
lina, serotonina, ácido gamma aminobutírico (GABA), 	-
endorfina y neuropéptido Y (NPY).
Las hormonas proteicas gonadales que participan en
los circuitos de regulación de la secreción de gonadotropi-
nas son las inhibinas. Las inhibinas pertenecen a la super-
familia de TGF-	 y se forman por la unión, mediante
puentes disulfuro, de una subunidad �, glucosilada, y una
subunidad 	, no glucosilada (Fig. 67.16). Esta subunidad
	 puede ser de dos tipos (	A o 	B), dando lugar a las inhi-
binas A y B. Las inhibinas actúan únicamente sobre la
hipófisis, inhibiendo la secreción de FSH, tanto en varones
como en mujeres, pero no modifican la secreción de LH,
proporcionando un mecanismo adicional para la regula-
ción diferencial de ambas gonadotropinas. 
La unión de dos cadenas 	 da lugar a la formación de
activinas, que reciben este nombre por su capacidad de
estimular la secreción de FSH. Sin embargo, aunque las
gónadas producen activinas y éstas pueden ser detectadas
en la circulación, la mayor parte de las activinas circulan-
tes están unidas a proteínas transportadoras que las inacti-
van. Por lo tanto, en condiciones fisiológicas las activinas
gonadales no intervienen en la regulación de la secreción
de gonadotropinas. Los efectos de la activina sobre la
secreción de FSH dependen de la acción paracrina de la
activina producida en la hipófisis.
Regulación de la secreción de ACTH 
(véase el Capítulo 73)
El principal estímulo para la secreción de ACTH es
la CRH producida por las neuronas parvocelulares del
núcleo paraventricular y liberada en la eminencia media
I N T E G R A C I Ó N N E U R O E N D O C R I N A 835
Hipotálamo
TRH
Hipófisis
TSH
T3
T4
Tiroides
Figura 67.14. Regulación de la secreción de TSH.
Hipotálamo
GnRH
Hipófisis
Testosterona
Inhibinas Inhibinas
LH
FSH
Estradiol
Progesterona
Ovario
Testículo
Figura 67.15. Regulación de la secreción de gonadotropinas.
(Fig. 67.17). La ADH, coliberada con la CRH, desempe-
ña tambiénun importante papel, aumentando la respues-
ta a esta última. Las señales inhibitorias para la secreción
de ACTH dependen de los glucocorticoides (principal-
mente el cortisol) producidos en la corteza suprarrenal.
Los glucocorticoides actúan tanto sobre la hipófisis como
sobre el hipotálamo. En el primer caso, inhiben la trans-
cripción del gen de la POMC y la liberación de ACTH.
Sobre el hipotálamo, los glucocorticoides actúan inhi-
biendo la síntesis y la liberación de CRH y de ADH. 
La secreción de ACTH se caracteriza por presentar un
marcado ritmo circadiano, alcanzándose los niveles máxi-
mos de secreción en el ser humano a primeras horas de la
mañana (en torno a las 06:00). Este ritmo circadiano está
claramente influenciado por el patrón luz-oscuridad y
parece depender de diferencias en la sensibilidad de la
CRH a la acción inhibitoria de los glucocorticoides. A pri-
meras horas de la mañana la sensibilidad de la CRH a los
glucocorticoides es mínima, por lo que los niveles de
secreción de CRH aumentan, lo que ocasiona una respues-
ta de ACTH y cortisol. A lo largo del día, la sensibilidad
de la CRH a los glucocorticoides va aumentando, con lo
que la secreción de CRH disminuye progresivamente has-
ta alcanzar su mínimo. La secreción de ACTH es estimu-
lada también de forma importante en respuesta al estrés,
tanto físico como psíquico, a través de un aumento de la
secreción de CRH. 
Regulación de la secreción de GH 
(véase el Capítulo 69)
A diferencia de lo que ocurre con el resto de hormonas
adenohipofisarias, la GH está regulada por una neurohor-
mona hipotalámica de carácter estimulador (la GHRH) y
otra de carácter inhibidor (la SS; Fig. 67.18). La GHRH
estimula la síntesis y la liberación de GH, mientras que la
SS inhibe su liberación, pero no ejerce ningún efecto sobre
la síntesis. Existe, además, un sistema de feedback ejercido
por la propia GH y por el IGF-1 (insulin-like growth factor
1, factor de crecimiento tipo insulina 1). La GH inhibe su
propia secreción actuando sobre el hipotálamo, concreta-
mente estimulando la liberación de SS. En el caso del IGF-
1, su efecto es doble: actúa sobre la hipófisis, inhibiendo
directamente la secreción de GH, y sobre el hipotálamo,
836 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O
Subunidades
�
�
�
	A
	A
	A
	A
	A	B
	B
	B
	B
	BInhibinas
Inhibina B
Inhibina A
ss
ss
ss
ss
ss
ss
ss
ss
ss
ss
Secreción FSH
Secreción FSH
Acción endocrina
Síntesis cadenas 	FSH
Acción paracrina
Activina AB
Activina A
Activina B
Activinas
Figura 67.16. Estructura de inhibinas y activinas.
Hipotálamo
CRH
ADH
Hipófisis
Cortisol
Suprarrenal
ACTH
Figura 67.17. Regulación de la secreción de ACTH.
estimulando la secreción de SS. Aunque el IGF-1 es pro-
ducido en múltiples tejidos, tan sólo es el IGF-1 hepático el
que desempeña un papel importante en la regulación de la
secreción de GH. Esto ha podido comprobarse en ratones
knockout (ratones con inactivación génica selectiva) en los
que tras eliminar de forma selectiva la expresión del gen de
IGF-1 en hepatocitos se produce un importante aumento de
los niveles circulantes de GH.
Recientemente se ha descrito un nuevo péptido libera-
dor de GH denominado Ghrelina, un péptido de 28 amino-
ácidos que es liberado por las células oxínticas de la
mucosa gástrica. La Ghrelina es capaz de estimular la sín-
tesis y la secreción de GH actuando directamente sobre la
hipófisis, a través de receptores específicos acoplados a Gs,
localizados en la membrana de las células somatotropas.
Además, la Ghrelina puede actuar sobre el hipotálamo,
estimulando la liberación de GHRH. Sin embargo, todavía
no existen datos que demuestren la importancia de esta hor-
mona en la regulación fisiológica de la secreción de GH y,
de hecho, los ratones knockout de Ghrelina no presentan
ninguna alteración del crecimiento ni ninguna diferencia en
su fenotipo con relación a los ratones normales. 
La secreción de GH está también influenciada por
múltiples neurotransmisores, neuropéptidos, hormonas
periféricas y señales metabólicas, aunque la mayor parte
de ellos actúa de forma indirecta, modulando la liberación
de GHRH y/o de SS. Dentro de los neurotransmisores, los
más importantes son la noradrenalina, la acetilcolina, la
dopamina y el óxido nítrico. Dentro de las hormonas peri-
féricas, las más importantes son el ya mencionado IGF-1
hepático, los glucocorticoides, las hormonas tiroideas, la
leptina y los esteroides sexuales. Estos últimos parecen ser
los responsables de la existencia de un patrón dimórfico de
secreción de GH. Por último, dentro de las señales meta-
bólicas implicadas en el control de la secreción de GH, las
más importantes son la glucosa, los ácidos grasos libres
(FFA, free fatty acids) y algunos aminoácidos circulantes
(Tabla 67.4). 
I N T E G R A C I Ó N N E U R O E N D O C R I N A 837
Hipotálamo
Hipófisis
Otros
tejidos
diana
GHRH SS
GH
GH
Hígado
IGF-1
Estómago
Ghrelina
Figura 67.18. Regulación de la secreción de GH.
Tabla 67.4. Factores que regulan la secreción de GH
Neurotransmisores Hormonas periféricas Señales metabólicas
Noradrenalina IFG-1 hepático Glucosa
Acetilcolina Esteroides sexuales FFA
Dopamina Glucocorticoides Aminoácidos
Oxido nítrico Hormonas tiroideas
Leptina
Regulación de la secreción de PRL 
(véase el Capítulo 70)
La PRL es la única hormona hipofisaria que está suje-
ta a un control inhibitorio tónico, de forma que si se desco-
necta la hipófisis del hipotálamo se produce un marcado
aumento de sus niveles circulantes. El principal estímulo
para la secreción de PRL es la succión del pezón, que des-
encadena un rápido reflejo nervioso que produce una dis-
minución de la liberación de DA por las neuronas del siste-
ma tuberoinfundibular. Al disminuir la secreción de DA
desaparece el freno que ésta ejerce sobre las células lacto-
tropas, las cuales incrementan la liberación de PRL (Fig.
67.19). Sin embargo, este reflejo tan sólo es operativo en
mujeres lactantes. Cuando se pone en marcha en mujeres
no lactantes o en varones, el incremento de los niveles de
PRL es muy reducido o no se produce, lo que sugiere que
deben de existir otros elementos de control del eje. 
Existen múltiples factores capaces de incrementar la
liberación de PRL actuando directamente sobre las células
lactotropas, entre los que se encuentran la TRH, el péptido
inhibitorio vasoactivo (VIP, vasoactive inhibitory peptide)
y la OT. Sin embargo, su importancia fisiológica es discu-
tible, por lo que no es posible hablar, al menos por el
momento, de la existencia de un factor liberador de PRL
(PRF, prolactin-releasing factor). Las únicas hormonas
capaces de estimular la secreción de PRL y que presentan
importancia fisiológica son los estrógenos, que incremen-
tan la secreción de PRL durante el embarazo debido a que
aumentan el número y el tamaño de las células lactotropas. 
Por último, la propia PRL participa en la regulación de
su secreción ejerciendo un doble efecto inhibitorio: la PRL
actúa sobre la hipófisis inhibiendo su propia secreción y
sobre el hipotálamo, estimulando la liberación de DA. 
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838 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O
Hipotálamo
Hipófisis
Otros
tejidos
diana
DA
PRL
Glándula mamaria
Figura 67.19. Regulación de la secreción de PRL.