Cap 17 -Psicología Fisiológica

Psicología

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SIN SIGLA

Norma Estela

23/9/2023

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Psicología Fisiológica
Capítulo 17: Mecanismos neurales del aprendizaje y la memoria.

Pienso a veces, al revisar la evidencia sobre la localización del rastro de memoria, que la
conclusión necesaria es que el aprendizaje es simplemente imposible.
Karl S. Lashley (1950, p. 477).
En la pasada generación, la comprensión de las bases biológicas para el aprendizaje y la memoria
ha experimentado una revolución. Ahora parece posible identificar los circuitos y redes que
participan en el aprendizaje y la memoria, localizar las zonas de almacenamiento de memoria y
analizar los mecanismos celulares y moleculares de la memoria. Las raíces de esta nueva
comprensión están en avances realizados por diversas disciplinas diferentes: psicología,
neurociencia conductual, análisis de sistemas y ciencia cognitiva y neurobiología.
Richard F. Thompson (1968, p. 941).

INTRODUCCIÓN
Entre estas dos afirmaciones, realizadas por dos destacados investigadores separados por
una generación, se ha producido un giro impresionante. Este capítulo presenta algunos de
los principales avances que han marcado esta revolución. Trata sobre todo de cómo se
produce el aprendizaje y la formación de memoria —los mecanismos neurales detallados—
mientras que el último capítulo se centra en dónde se produce el aprendizaje y la memoria
en el sistema nervioso. La exposición revisa tres temas principales:
1. ¿Cuáles son los mecanismos biológicos básicos para el almacenamiento a largo
plazo de recuerdos en el sistema nervioso? ¿Hasta qué punto son usados los mismos
mecanismos por las diferentes especies?
2. ¿Cuáles son los mecanismos de almacenamiento de diferentes duraciones (corto-
plazo y medio-plazo en contraste con largo-plazo)? ¿Qué estadios existen en la formación
de memoria a largo plazo?
3. ¿Qué mecanismos modulan (facilitan o inhiben) el aprendizaje y la formación de
memoria? (Algunos sistemas neurales, hormonales y de neurotransmisión, que no
desempeñan un papel directo en el almacenamiento de aprendizaje y memoria, han sido
implicados en la modulación de estos procesos.)

Primeros hallazgos de cambios cerebrales debidos al entrenamiento y la experiencia
Una serie de estudios iniciados a finales de los años cincuenta estableció que tanto el
entrenamiento como la experiencia formal en entornos variados conducían a cambios
valorables en la neuroquímica y neuroanatomía del cerebro de los roedores (Renner y
Rosenzweig, 1987; Rosenzweig, 1984). La investigación se había iniciado para establecer
si las diferencias individuales en la habilidad de resolver problemas en ratas podían
correlacionar con una medida cerebral, el nivel de actividad de la enzima
acetilcolinesterasa (AChE) en la corteza cerebral. Se obtuvieron correlaciones positivas
entre las dos medidas, pero apareció un inesperado hallazgo: la mera experiencia de ser
entrenado y explorado causaba cambios en el nivel de actividad de la AChE en la corteza
cerebral. Además, cuanto más difícil hubiera sido el test conductual usado con un grupo
determinado, mayores tendían a ser los niveles corticales de AChE (Rosenzweig, Krech y
Bennett, 1961). Estos hallazgos sorprendieron a los investigadores, que habían supuesto
que el nivel de enzima sería una característica fija de cada animal; sin embargo, ¡los tests
conductuales habían alterado la característica cerebral que se pretendía medir! Como la
posibilidad de un cambio cerebral debido a la experiencia parecía aún más interesante que
el trabajo correlacional, se redirigió rápidamente el estudio hacia la investigación de las
respuestas cerebrales a la experiencia diferencial.
En vez de aportar experiencia diferencial a las ratas a partir de resolución de problemas,
procedimiento lento y costoso, los investigadores decidieron alojar a los animales en
diferentes entornos distintos, que proporcionarían oportunidades diferenciales para el
aprendizaje informal (Figura 17-1). Se asignaron al azar animales del mismo sexo a
diversos entornos de laboratorio, siendo los siguientes los más usados:
1. La condición típica (CT) con tres animales en una jaula estándar de laboratorio
provista de comida y agua. Es la condición en la que suelen estar los animales en los
laboratorios conductuales y biológicos

Figura 17-1 Entornos de laboratorio que proporcionan oportunidades diferenciales para el
aprendizaje informal, (a) Entorno estándar de colonia, con 3 ratas por jaula, (b) Entorno
empobrecido con una rata aislada, (c) Entorno de laboratorio enriquecido, con 10-12 ratas
por jaula y gran variedad de objetos estímulo. (De M. R. Rosenzweig, E. L. Bennett y M. C.
Diamond, «Cambios cerebrales en respuesta a la experiencia». Copyright © 1972 por
Scientific American, Inc. Reservados todos los derechos.)
2. Una jaula mayor conteniendo grupos de 10 a 12
animales y gran variedad de objetos estímulo, que se
cambiaban diariamente. Esta condición se denominó
condición enriquecida (CE) porque proporcionaba mayores
oportunidades para el aprendizaje informal que la condición
típica (CT).
3. Jaulas de condición típica con un solo animal. Esta
condición se denominó condición empobrecida o condición
aislada (CA).
En los experimentos iniciales las ratas fueron asignadas a las
diferentes condiciones al ser destetadas (a los 25 días
después del nacimiento), y mantenidas en ellas durante 80
días. En experimentos posteriores se varió tanto la edad de
asignación como el período de experiencia diferencial.
Al final del período de experiencia diferencial, se diseccionó
cada cerebro en muestras estándar para realizar análisis
químicos (Figura 17-2). En los experimentos iniciales, los
animales en la condición enriquecida (CE) fabricaron más
AChE cortical que sus congéneres en la condición aislada
(CA). Además, experimentos de control mostraron que este
efecto no podía atribuirse a la mayor manipulación o actividad
locomotora de los animales en la condición CE (Rosenzweig,
Krech y Bennett, 1961). Se valoró la actividad enzimática
dividiendo la actividad total por el peso de cada muestra de
tejido cortical —AChE/peso—. El análisis de los datos reveló
que los grupos experimentales diferían en la actividad
enzimática total, y además en el peso de las muestras
corticales: los animales CE presentaban un mayor peso de
corteza cerebral que sus congéneres en CA (Rosenzweig et
al., 1962). Este resultado fue una auténtica sorpresa, porque
desde principios de siglo se consideraba el peso cerebral como
una característica muy estable del organismo, y no sujeta a
influencias ambientales.
Experimentos posteriores mostraron que las diferencias en peso cerebral eran
extremadamente fiables, aunque pequeñas en términos de porcentaje. Además no estaban
uniformemente distribuidas a través de la corteza cerebral. Generalmente eran mayores en
la corteza occipital y menores en la corteza somestésica adyacente. El resto del encéfalo,
a excepción de la corteza cerebral, tendía a mostrar un efecto mínimo.
Las diferencias en peso cortical entre grupos fueron relacionadas con diferencias en el
grosor cortical; es decir, los animales expuestos al entorno de CE desarrollaban cortezas
cerebrales algo más gruesas que su congéneres en otras condiciones (Diamond, 1976;
Diamond, Krech y Rosenweig, 1964). Se realizaron mediciones neuroanatómicas más
sofisticadas, como numero de espinas dendríticas, medidas de ramificación dendrítica y
medida del tamaño de los contactos sinápticos. Las tres medidas se realizaron en células
piramidales de la corteza occipital. Todas ellas mostraron efectos significativos de la
experiencia diferencial, como veremos en las secciones siguientes.

Efectos de la experiencia en las sinapsis
La idea de que el aprendizaje y la memoria podrían estar mediados por la formación de
contactos sinápticos nuevos ha presentado oscilaciones.Fue propuesta hace un siglo y
apoyada por investigadores tan eminentes como Ramón y Cajal (1894) y Sherrington
(1897). Pero luego se desvaneció, ya que no se produjo una evidencia concreta en su
apoyo. En 1965, Eccles (el neurofisiólogo que compartió el Premio Nobel en 1963)
permanecía firme en la creencia de que el aprendizaje y el almacenamiento de memoria
implican «desarrollo de sinapsis mayores y mejores que ya existían, no aparición de
conexiones nuevas». No fue hasta los años setenta cuando los experimentos con ratas de
laboratorio asignadas a entornos enriquecidos o empobrecidos produjeron evidencias que
comprobaban esta hipótesis.
En los Capítulos 2 y 3 se presentaron las espinas dendríticas
como un aspecto tardío del desarrollo neuronal y susceptible
de afectarse por la experiencia. Cuando se contaron las
espinas dendríticas en los experimentos CE-CA, el número
de espinas por unidad de longitud de la dendrita fue
considerablemente mayor en los animales CE que en los CA
(Globus et al., 1973). Este efecto no se obtenía de modo
uniforme sobre el árbol dendrítico; era más pronunciado en
las dendritas básales, como muestra la Tabla 17-1. Los
diferentes aspectos del árbol dendrítico reciben inputs de
diferentes fuentes, y se ha visto que las dendritas básales
reciben sobre todo inputs de las neuronas adyacentes de la
misma región. Parece por tanto que la experiencia
enriquecida conduce al desarrollo de un mayor número de
contactos sinápticos y de redes intracorticales más ricas y
complejas.
Siguiendo la línea de estos experimentos, William
Greenough colocó también ratas de laboratorio en entornos CT, CE y CA buscando
cambios anatómicos. Greenough cuantificó las ramificaciones dendríticas con el método
presentado en la Figura 17-3. Los animales CE desarrollaron ramificaciones dendríticas
significativamente mayores que los animales CA (Greenough y Volkmar, 1973; Volkmar y
Greenough, 1972). Los animales CT presentaban valores intermedios, tendiendo a estar
más próximos a los valores de CA que a los de CE. La condición enriquecida no hacía que
las células prolongasen más sus dendritas, sino que tendiesen a llenar con ramificaciones
todo su volumen Estos resultados, junto con los de cómputo de espinas dendríticas,
indican que los animales consiguen equiparse con circuitos de procesamiento de la
información más elaborados a partir de la experiencia enriquecida. Se realizaron entonces
mediciones más exactas del número de neuronas y de sinapsis, con técnicas más precisas
(Turner y Greenough, 1985). Los resultados mostraron que en las capas I a IV de la
corteza occipital, las ratas CE presentaban unas 9.400 sinapsis por neurona frente a las
7.600 de las ratas CA —una diferencia superior al 20% (p < 0,02). El valor para las ratas
CT era intermedio, pero más próximo al nivel CA. Estos resultados apoyan intensamente la
idea de que el aprendizaje y la memoria a largo plazo suponen formación de contactos
sinápticos nuevos.
También se han constatado modificaciones en el tamaño de los contactos sinápticos como
resultado de experiencia diferencial. El tamaño medio del engrosamiento postsináptico
(Figura 17-4) es significativamente mayor en las ratas CE que en sus congéneres CA
(Diamond et al., 1975; Greenough y West. 1972). El aumento en el tamaño y número de
los contactos sinápticos probablemente incrementa la probabilidad de transmisión sinóptica
en los circuitos implicados.
Veremos ahora algunas razones para este incremento en el peso y grosor de la corteza
cerebral. El mayor número de ramificaciones dendríticas es probablemente el factor
principal, ya que en las células piramidales corticales las dendritas suponen un 95% del
volumen celular. Tanto el soma celular como el núcleo de estas neuronas son
significativamente mayores en los

animales CE (Diamond, et al., 1975); probablemente se requieren un soma celular y un
núcleo mayores para soportar el mayor árbol dendrítico y su más activo metabolismo.
También parece haber un incremento en el número de células gliales en los animales CE,
tal vez para proporcionar aporte metabólico a unas neuronas más activas (Diamond et al.,
1966; Szeligo y Leblond, 1977).
Existen buenas razones para creer que los cambios cerebrales causados por la
experiencia en diferentes entornos reflejan las distintas cantidades de aprendizaje que se
producen en ellos. Experimentos posteriores empleando entrenamiento formal frente a
procedimientos de control mostraron pronto que el entrenamiento formal producía efectos
similares a los de la experiencia enriquecida informal en los pesos corticales y en la
química cerebral (Bennett, 1976; Bennett et al., 1979) y en la ramificación dendrítica
(Chang y Greenough, 1982; Greenough, 1976).
El hallazgo de que la experiencia puede inducir cambios valorables en el cerebro, incluso
en animales adultos, fue uno de los factores que condujo a un número creciente de
investigadores a intentar establecer con mayor detalle cómo reacciona el sistema nervioso
ante el entrenamiento, y como puede almacenarse en él la información nueva. Otro factor
fue el mayor conocimiento sobre el desarrollo del sistema nervioso, y la idea probada
desde hacía tiempo de que los cambios que acompañan al aprendizaje pueden ser
similares a los que se producen durante el desarrollo. El aumento en las capacidades
técnicas para examinar células nerviosas —electrofisiológica, neuroanatómica y
neuroquímicamente— también favoreció esta tendencia. Un último factor fue el creciente
interés en la conducta y el sistema nervioso de especies invertebradas. Ciertos
invertebrados se han convertido en «sistemas modelo»
especialmente interesantes para el estudio de los mecanismos
neurales del aprendizaje y la memoria, como veremos más
adelante. Pero primero consideraremos brevemente cómo
puede ser almacenada en el sistema nervioso la información
nueva.

Figura 17-4 Medida del tamaño de los contactos sinápticos. Los
contactos pueden ser medidos en micrografías electrónicas en base a la
longitud de la región engrosada (mostrada en marrón) de la membrana
postsináptica. Nótese que los botones terminales contienen numerosas
pequeñas vesículas sinápticas y algunas mitocondrías grandes.

Posible mecanismo del almacenamiento de la memoria
¿Cómo se modifican los circuitos neurales durante el aprendizaje? ¿Qué tipo de
modificaciones persisten para proporcionar la base de la memoria? Desde el tiempo en
que se descubrieron las uniones sinápticas a finales del siglo pasado, numerosos
investigadores han sugerido que los cambios sinápticos pueden ser el mecanismo del
almacenamiento de la memoria. A medida que se ha incrementado el conocimiento de la
anatomía y química sinápticas, la hipótesis se han hecho más numerosas y precisas. Se
han propuesto tanto cambios en las sinapsis existentes como cambios en el número de
sinapsis; la Figura 17-5 presenta algunas de estas hipótesis. Consideraremos cada una de
ellas en los apartados siguientes.

Cambios fisiológicos en la sinápsis
Muchos cambios fisiológicos durante el aprendizaje pueden alterar la respuesta pre o
postsináptica, o posiblemente ambas. Una posibilidad es que se incremente el número de
moléculas de transmisor liberadas por los impulsos nerviosos, alterando asi la respuesta
de la célula postsináptica; esta idea se representa en la Figura 17-5a. Un cambio en la
liberación de transmisor puede ser causado por modificaciones químicas en los botones
terminales. También puede provenir de la influencia de terminales sobre los botones
sinápticos como muestra la Figura 17-5b; pueden alterar la polarización de los botones. La
responsividad o sensibilidad de las terminaciones postsinápticas también puede
modificarse, por ejemplo, por un incremento en el número de moléculas receptoras, de
modo que la misma cantidad de transmisor liberadoiniciará un efecto mayor. Esta
situación se indica en la Figura 17-5.

Cambios estructurales
Los cambios estructurales en las sinapsis existentes también pueden proporcionar
mecanismos de memoria. En la mayoría de zonas corporales, el uso produce cambios
estructurales; estos cambios se conocen bien en el caso de

músculos y huesos. De una manera similar, el área de contacto sinóptico puede
incrementarse o disminuir en función del entrenamiento (ver Figura 17-5d).
No hemos de limitarnos a las sinapsis existentes al hipotetizar cambios inducidos por la
experiencia. El entrenamiento puede producir un incremento en el número de terminales de
las vías usadas, como muestra la Figura 17-5e, o puede hacer que una vía más usada
tome posesión de terminaciones ocupadas inicialmente por un competidor menos activo
(ver Figura 17-51).

Limitaciones de los modelos sinápticos de memoria
Nuestro tratamiento de modelos sinópticos a partir de este punto debe ser moderado por
tres consideraciones.
Primero, las sinapsis aisladas son diminutas subunidades de los sistemas neurales. La
mayoría de conductas de los vertebrados dependen de la acción cooperativa de miles o
millones de neuronas (cada una con decenas de miles de inputs sinápticos) y no de
decisiones de una «célula rectora».
Segundo, puede que no sea posible hallar correlaciones conductuales examinando
respuestas de unidades celulares, al menos para algunas funciones; sólo grupos o
conjuntos de neuronas pueden aportar correlaciones con algunas conductas (John, 1978).
En el Capítulo 5 empleamos la analogía de diseños con pancartas por un grupo de
seguidores de un equipo de fútbol, donde la observación de una o algunas pancartas no
puede revelar el patrón realizado por cientos de ellas. La misma conclusión se desprende
de muchos campos sensoriales. Esta posibilidad debe ser también tenida en cuenta al
considerar muchos de los intentos de seguir el rastro del aprendizaje y la memoria a partir
de los mecanismos sinápticos. Es cierto que la conducta de un conjunto depende de la
actividad de las unidades, pero no es enteramente reducible a ella.
Tercero, sólo hemos mencionado incrementos en efectos sinápticos a partir del
entrenamiento. También pueden producirse cambios en la dirección opuesta a partir del
aprendizaje y la memoria, estableciendo y rompiendo contactos con otros circuitos.
Eliminando contactos no se puede construir un circuito, pero si modificar un circuito ya
existente. Por lo tanto, la lista de modos de incrementar la actividad o el número de
sinapsis ha de considerarse sólo una expresión abreviada de «aumentar o disminuir».

¿Formación de memorias en neuronas aisladas?
La idea de que los cambios en las uniones sinópticas entre neuronas proporcionan la base
de la memoria es ampliamente aceptada. Pero algunos investigadores han realizado una
sugerencia heterodoxa de que los cambios en neuronas pueden explicar al menos parte de
la capacidad de memoria del sistema nervioso. Entre estos investigadores están E. N.
Sokolov y sus colaboradores en la Universidad de Moscú (Sinz, Grechenko y Sokolov,
1983), que han trabajado con células nerviosas de caracol aisladas. Estas células pueden
ser estimuladas por sustancias químicas aplicadas a diversas zonas del cuerpo celular o
por descargas eléctricas. Se ha constatado que si una cantidad infraumbral de acetilcolina
(ACh) es seguida regularmente por una descarga eléctrica supraumbral, el estímulo
químico se hace capaz de evocar un potencial de acción. Este cambio muestra las
características típicas del condicionamiento clásico. Ocurre solo si un estímulo
incondicionado (la descarga eléctrica) sigue al estímulo condicionado (ACh) en 120
milisegundos y no se produce si el estímulo condicionado (EC) y el incondicionado (El) se
presentan en orden inverso, de forma no contingente o por separado. Por lo tanto, ni la
habituación ni la sensibilización pueden explicar los resultados y parece haberse producido
aprendizaje condicionado. El condicionamiento se extingue a los pocos minutos, y la
extinción puede ser precipitada elicitando ensayos que no son reforzados por el EI.
Después de la extinción la respuesta puede ser recondicionada más rápidamente que al
principio.
Los investigadores sugieren que el condicionamiento produce un mayor número de sitios
activos en la membrana, pero podría ser que el cambio se produjera en la sensibilidad de
los sitios ya existentes. El descubrimiento de la posibilidad de condicionar neuronas
aisladas demuestra, según estos investigadores, que el modelo sináptico del rastro de
memoria no es el único posible.
Puede ser así, pero se requieren informes más completos de los laboratorios de Moscú e
intentos de confirmación de otros laboratorios para evaluar la nueva hipótesis de que las
capacidades de procesamiento de la información de las neuronas incluyen la formación de
recuerdos.
Otro investigador que halla evidencia de que los cambios cruciales en el aprendizaje se
producen en la membrana celular es Alkon (1985, 1988) cuya investigación revisamos en
la página 735.

Mecanismos de habituación y sensibilización en sistemas simples
Las primeras formas de aprendizaje que se investigaron a nivel celular fueron habituación y
sensibilización. Estas son probablemente las formas de aprendizaje más simples y
ubicuas, como mencionamos en el Capítulo 16. Aunque son relativamente simples, son
muy importantes en la vida cotidiana. Al analizar estas dos formas de aprendizaje a nivel
celular los investigadores han intentado resolver tres cuestiones:
1. ¿Se distribuyen difusamente los cambios cruciales a través de todo el circuito
conductual o están limitados a sitios específicos del circuito?
2. ¿Los mecanismos pueden ser especificados en términos moleculares y anatómicos?
3. ¿Cómo se relacionan los sitios y mecanismos de habituación a corto plazo (que
duran de minutos a horas) con los de habituación a largo plazo (que duran días o
semanas)?
Además, recientemente se han preguntado si los mecanismos del aprendizaje asociativo
pueden derivarse de los del aprendizaje no asociativo.
Habituación, como ya dijimos, significa volverse insensible a estímulos que no tienen una
especial significación o consecuencia para la conducta habitual. Los mecanismos de la
habituación han sido estudiados en mamíferos intactos, en preparaciones espinales de
mamíferos y en sistemas invertebrados más simples. Las preparaciones con invertebrados
se están usando ampliamente en la actualidad porque ofrecen ciertas ventajas:
1. El número de células nerviosas en un ganglio es relativamente pequeño en
comparación con un mamífero, aunque el número llega a 1.000 en el ganglio de un
invertebrado.
2. En la anatomía del ganglio de un invertebrado, los cuerpos celulares forman el
exterior y los procesos dendriticos están en el interior. Esta disposición difiere de la de los
mamíferos y facilita la identificación y registro de las células de los invertebrados.
3. Numerosas células en los ganglios de los invertebrados pueden ser reconocidas a
causa de sus formas y tamaños, y porque la estructura celular del ganglio es uniforme en
todos los individuos de la especie (Figura 17-6). Es posible, por lo tanto, identificar algunas
células y establecer sus conexiones sensoriales y motoras. Por lo tanto, cuando se aísla un
ganglio en un invertebrado concreto, ya se conocen las conexiones básicas de la mayoría
de cuerpos celulares más grandes. Investigaciones recientes han mostrado también que
las células grandes identificables difieren entre sí en los neurotransmisores que contienen,
así como en sus conexiones.

Mecanismos de habituación en Aplysia
Cuando se ha establecido un circuito de respuesta completo, es posible investigar el sitio o
sitios en que se produce la habituación. La Figura 17-7 muestrael diagrama de un circuito
neural de un invertebrado en el que se ha estudiado la habituación. Se trata de un gran
gasterópodo, la babosa marina Aplysia. Este circuito muestra neuronas del ganglio
abdominal, representado en la Figura 17-6.
Eric Kandel y sus colaboradores han realizado un amplio programa de experimentación
sobre los procesos sinápticos de habituación en Aplysia (Kandel, 1976, 1979; Kandel et al.,
1986). La Figura 17-8 muestra algunas características de las conductas de la Aplysia al
deslizarse por el suelo marino en zonas poco profundas. La Aplysia tiene una branquia
dorsal, protegida sólo por un ligero pliegue del manto, y un sifón para absorber agua y
hacerla circular por la branquia. Cuando algo toca el manto o el sifón, el animal retrae su
branquia de modo que sea mucho más pequeña y menos vulnerable. Este reflejo de
retracción de la branquia es controlado por el ganglio abdominal representado en la Figura
17-6. A menudo se realiza con propósitos experimentales una preparación que consta del
sifón, el manto, la branquia y los nervios sensoriales y motores que conectan estas
estructuras al ganglio abdominal. Fijando estas estructuras en una posición determinada,
los experimentadores pueden estimular el sifón o la cubierta con chorros de agua
calibrados con precisión en momentos determinados y registrar adecuadamente la
intensidad del reflejo de retirada de la branquia.

El reflejo de retracción de la branquia se habitúa fácilmente con estimulación repetida;
además, esta habituación tiene todas las características halladas en la habituación de los
seres humanos y de otros animales. La Aplysia presenta sensibilización y habituación;
cuando se le presenta un estímulo doloroso en la cabeza, el reflejo de retracción de la
branquia aumenta considerablemente. La estrecha correspondencia entre las
características de la habituación y sensibilización en la Aplysia y estas conductas en
mamíferos justifica nuestra profundización en los mecanismos neurales de estas conductas
en la Aplysia, aunque no estemos particularmente interesados en la babosa marina por sí
misma.
Lugar y mecanismo de la habituación a corto plazo
Se ha logrado establecer el lugar de habituación para la respuesta de retirada de la
branquia, avanzándose considerablemente en el establecimiento de los mecanismos
neuroquímicos de la habituación. Para conseguir este objetivo, Kandel y sus colaboradores
analizaron diversos lugares posibles de modificación de la actividad. Como en los
mamíferos, se estableció que la habituación no era causada por adaptación del receptor,
por fatiga de los músculos o depresión de las uniones entre motoneuronas y músculos.
Volviendo al ganglio, los experimentadores encontraron que los registros intracelulares de
las neuronas motoras presentaban disminución en las tasas de descarga durante la
habituación. La disminución en la tasa de descarga podía reflejar un incremento en la
resistencia al input (sensibilidad disminuida) de la neurona motora, o un cambio en el input
sinóptico a la neurona motora. Se estableció que el umbral de la neurona motora para la
iniciación de un potencial permanecía constante, de modo que el cambio durante la
habituación no podía atribuirse a alteración en la resistencia de la membrana postsináptica.
Se advirtió que los potenciales excitatorios postsinápticos
(PEPS) disminuían progresivamente durante la estimulación
sensorial repetida, y esta disminución podía explicar la
reducción en la tasa de descarga de la neurona motora
durante la habituación. Tras un período de descanso sin
estimulación, se recobra la amplitud de los PEPS. La
depresión de los PEPS causada por la estimulación repetida
de una parte del campo receptivo (como el sifón) no provoca
una disminución de los PEPS producidos por estimulación de
otra parte del campo sensorial (por ejemplo, el pliegue del
manto) de modo que la depresión está estrictamente
localizada. La contribución de las interneuronas a los PEPS
de las células motoras era pequeña respecto a la vía
monosináptica, de modo que el efecto podía localizarse
principalmente en las uniones monosinápticas
sensoriomotoras.
Se estableció que
la depresión de
los PEPS estaba
causada por una
disminución en el
Figura 17-8 Algunas conductas de la Aplysia. (a) Locomoción, (b) Postura habitual
con el sifón extendido y la branquia dorsal. Generalmente en una vista lateral sólo es
visible el extremo del sifón, pero aquí se muestran todo el sifón y la branquia como si
el animal fuese transparente, (c) Retracción del sifón y de la branquia en respuesta a
un ligero contacto, (d) Retracción de la cabeza y liberación de tinta en respuesta a
un estímulo intenso. (De Bases celulares de la conducta: Una introducción a la
neurobiología conductual por Eric R. Kandel, W. H. Freeman y Company.
Copyright © 1976.)

número de cuantos de transmisor sináptico liberados por cada impulso sensorial; el tamaño
de los cuantos individuales permanecía constante. Esta característica fue determinada
estudiando la variabilidad en los PEPS, que se gradúa en unidades cuánticas, es decir,
unidades de tamaño fijo. El cambio en la cantidad de transmisor liberado tras la llegada de
un impulso nervioso es, como se recordará, uno de los mecanismos hipotéticos de la
memoria (ver Figura 17-5a).
En este circuito neural, por tanto, se localizó con precisión la modificación provocada por la
habituación: se produce especialmente en las terminales presinápticas del nervio motor.
Así, aunque la anatomía del circuito esté determinada y fijada, puede variar el efecto de las
sinapsis sensoriomotoras.
La depresión en la liberación de transmisor en las sinapsis implica, al menos en parte, una
disminución en el número de iones de calcio (Ca2+) que entran en las terminales de las
neuronas sensoriales con cada potencial de acción. La estimulación repetida de la neurona
sensorial produce la inactivación prolongada de los canales por los que entra el Ca2 + en
la neurona; esto se representa en la Figura 17-9b por un canal Ca2+ adicional cerrado. La
afluencia de Ca2+ ayuda a determinar cuántas vesículas se unen a los lugares de
liberación y, por tanto, cuánto transmisor se libera en cada potencial de acción. Una
disminución en la afluencia de Car+ provoca una disminución en la liberación de transmisor
y, por tanto, disminución de los potenciales excitatorios postsinápticos (Klein, Shapiro y
Kandel, 1980).

Habituación a largo plazo
La habituación a largo plazo en Aplysia implica un cambio en la anatomía y en la
neuroquímica de las sinapsis de la neurona sensorial. Estos terminales presinápticos
tienen zonas activas, es decir, regiones de la membrana desde las que puede liberarse
transmisor sináptico. Estas zonas activas pueden cuantificarse de tres maneras: (a) en
Aplysia no habituadas, sólo la mitad de los terminales de esta parte del ganglio tienen
zonas activas; las zonas activas observadas diferían (b) en área y también (c) en el
número de vesículas sinápticas agrupadas en la zona activa. Cuanto mayor sea el valor de
estas medidas, mayor es la capacidad del animal de transmitir señales neurales en esta
parte del sistema nervioso. Bailey y Chen (1983) examinaron los terminales de neuronas
sensoriales en Aplysia habituadas y control; encontraron que
los animales habituados eran significativamente inferiores en
las tres medidas a los animales control (Figura 17-10). En este
estudio se estimuló también a algunos animales para inducir
sensibilización a largo plazo; las zonas activas de las sinapsis
en las Aplysia sensibilizadas eran significativamente mayores
que las de los controles en las tres medidas. En otro estudio,
Bailey y Chen (1984) encontraron que los animales
habituados a largo plazo tenían menos terminales sensoriales
presinápticos en el ganglio que los controles. El hecho de que
tantoel número como el tamaño de las uniones sinápticas
varíen en Aplysia con el entrenamiento es similar a los
hallazgos realizados previamente en mamíferos (Diamond et
al., 1975; West y Greenough, 1972). Por otra parte, la
investigación con Aplysia muestra que los cambios
anatómicos ocurren específicamente en neuronas que forman
parte del circuito implicado en el aprendizaje, hecho que no podía establecerse a partir del
trabajo con mamíferos.
La semejanza entre los resultados obtenidos con Aplysia y con ratas indica que en un
amplio rango de especies la información puede ser almacenada en el sistema nervioso
mediante modificaciones en el tamaño y número de los contactos sinópticos; esto confirma
la hipótesis representada en la Figura 17-5d y f. Por lo tanto, incluso en un animal
relativamente simple como la Aplysia, el remodelamiento estructural del sistema nervioso
que consideramos durante el desarrollo precoz (Capítulo 4) probablemente continúa en
cierto grado durante toda la vida y puede ser dirigido por la experiencia.

Lugar y mecanismo de la sensibilización
La respuesta que se habitúa puede también sensibilizarse. Por ejemplo, el reflejo de
retracción de la branquia se hace más intenso si se ha realizado recientemente una
estimulación intensa en cualquier parte de la superficie corporal. El circuito implicado en la
sensibilización del reflejo de retirada en la Aplysia se presenta en forma de diagrama en la
Figura 17-11. Se estableció que la estimulación dolorosa de la cabeza activaba neuronas
sensoriales que, entre otras conexiones, excitan interneuronas facilitadoras. Estas
interneuronas acaban sobre los terminales sinópticos de las neuronas sensoriales del sifón
o del manto. Por lo tanto la sensibilización es una forma de aprendizaje no asociativo algo
más complejo que la habituación, ya que implica dos tipos de estímulo: el efecto del
estímulo sensibilizante altera la respuesta al estímulo habituado. El mecanismo celular
neuroquímico de la sensibilización es también algo más complejo que el de la habituación.
Implica el mismo locus que la habituación, la sinapsis que establecen las neuronas
sensoriales con las neuronas motoras, y de nuevo el proceso de aprendizaje supone una
modificación en la liberación de transmisor por las neuronas sensoriales. En la
sensibilización, sin embargo, aumenta la liberación de transmisor, mientras que en la
habituación disminuye. Además, el circuito neural para la sensibilización en Aplysia tiene
elementos adicionales. En particular, como se muestra en la Figura 17-11, la información
sobre la estimulación intensa de la cabeza o la cola es mediada por interneuronas
facilitadoras que establecen contactos presinápticos sobre los terminales de las neuronas
sensoriales del manto o del sifón; es decir, las interneuronas facilitadoras pueden modular
la actividad de las neuronas sensoriales que establecen conexiones motoras con la
branquia.
Kandel y colaboradores sugirieron un modelo neuroquímico para los procesos que
subyacen la sensibilización a corto plazo en Aplysia. Más adelante veremos una
explicación similar para los procesos que subyacen al aprendizaje asociativo. El modelo
para la sensibilización a corto plazo incluye al menos seis pasos, y cada uno de ellos es
consistente con pruebas experimentales. Estos pasos se representan y exponen en la
Figura 17-12. Resumiendo, la intensa estimulación de la cabeza o de la cola de la Aplysia
activa a las interneuronas facilitadoras, que parecen emplear serotonina como transmisor
en sus contactos presinápticos sobre los terminales sensoriales. La activación de los
receptores serotoninérgicos en las neuronas sensoriales conduce a la síntesis de AMP
cíclico en estas neuronas, y lleva a su vez a la activación de una enzima que cataliza una
reacción que cierra los canales de potasio de la membrana. La disminución en el flujo de
iones de K+ durante los potenciales de acción prolonga éstos, lo que abre los canales de
calcio, favoreciendo la liberación de transmisor por las neuronas sensoriales.

Habituación y sensibilización en cultivos celulares
Se está investigando la habituación y la sensibilización en cultivos de células identificadas
de Aplysia (Rayport y Schacher, 1986). Cuando se colocan juntas células sensoriales
táctiles y neuronas motoras de la branquia en una bandeja de cultivo, en pocos días
forman contactos sinápticos funcionales. Pueden aplicárseles entonces microelectrodos
para estimularlas y registrar su actividad. La activación de las conexiones sensoriomotoras
provoca habituación. La adición de células serotoninérgicas de otro ganglio permite que se
produzcan cambios similares a la sensibilización. Esta preparación permitirá estudiar el
desarrollo de la plasticidad sináptica y formas más complejas de aprendizaje.

Figura 17-12. Secuencia hipotética de procesos neuroquímicos subyacentes a la sensibilización a corto
plazo en Aplysia. El diagrama representa parte del terminal de una neurona sensorial para el reflejo de la
branquia o del sifón; arriba a la izquierda, dibujada a menor escala, hay una terminación presináptica de una
interneurona facilitadora. La secuencia ha de analizarse de izquierda a derecha. (1) La estimulación intensa
de la cabeza o de la cola activa un grupo de neuronas facilitadoras que hacen sinapsis con los terminales de
las neuronas sensoriales del reflejo de retracción de la branquia y del sifón, y actúan aquí aumentando la
liberación de transmisor. Este proceso se denomina facilitación presináptica. Se cree que al menos algunas
de las células facilitadoras emplean serotonina en sus terminales. (2) La estimulación de los receptores
serotoninérgicos en la membrana de la neurona sensorial provoca un incremento en la actividad de la enzima
adenilato ciclasa, que catad iza la producción de AMP cíclico en estos terminales. (3) La elevación del nivel
de AMPc en los terminales activa una enzima, la proteinquinasa AMPc dependiente. (4) La quinasa cataliza
una reacción cerrando algunos de los canales de K+ en la membrana neuronal; un Cerned de K+ cerrado
aparece en 4 encima de la flecha. (5) La reducción en el número total de canales de K+ abiertos durante el
potencial de acción disminuye la corriente externa de K+ durante los siguientes potenciales de acción, lo que
incrementa su duración. (6) El incremento en la duración de los potenciales de acción provoca un incremento
en el influjo de Caz+ dentro de los terminales y aumenta la liberación de transmisor. Los canales de Ca2+ en
la figura se muestran por tanto abiertos, al revés de lo que ocurre en la habituación, Figura 17-11. (Tomado
de Kandel et al., 1986.)

Sensibilización a largo plazo
La sensibilización a largo plazo, como ya hemos mencionado, implica un incremento en las
zonas activas de los terminales sensoriales (ver Figura 17-10). Mientras la retención a
corto plazo puede ser conseguida mediante procesos puramente químicos, la retención a
largo plazo implica cambios estructurales en las sinapsis. Más adelante consideraremos
cómo puede la actividad neural dar lugar a cambios estructurales.

Condicionamiento en Aplysia
Sensibilización a largo plazo
La sensibilización a largo plazo, como ya hemos mencionado, implica un incremento en las
zonas activas de los terminales sensoriales (ver Figura 17-10). Mientras la retención a
corto plazo puede ser conseguida mediante procesos puramente químicos, la retención a
largo plazo implica cambios estructurales en las sinapsis. Más adelante consideraremos
cómo puede la actividad neural dar lugar a cambios estructurales.

Aprendizaje asociativo en sistemas simples
Con tanta información sobre los mecanismos del aprendizaje no asociativo a partir del
análisis de la retracción de la branquia en Aplysia, los investigadores se han puesto a
buscar ejemplos de aprendizaje asociativo en preparaciones de invertebrados
relativamente simples. Años de intentos de condicionar el reflejo de retracción de la
branquia fueron inútiles hasta que en 1981 se anunció un método efectivo (Carew, Walters
y Kandel, 1981). Un ligero toque sobre el manto se habitúa pronto, pero si es seguido
inmediatamente por una intensa descarga sobre la cola, tras pocos ensayos el toque sólo
elicita una intensa respuesta de retirada. El toque (EC) y la descarga (El) han de asociarse
y el intervalo entre ellos ha de ser breve para que se produzca este condicionamiento; se
ha comprobado experimentalmente que se trata de condicionamiento y no de
sensibilización. Por lo tanto es posible comparar los mecanismos de condicionamiento y de
aprendizaje no asociativo en la misma preparación relativamente simple.
También se están empleando otras preparaciones con invertebrados en el estudio de los
mecanismos de aprendizaje y memoria. Entre ellas está el molúsculo Hermissenda (por
ejemplo, Alkon, 1985, 1988) y el molusco gasterópodo marino Pleurobranchea (por
ejemplo, Mpitsos et al., 1980). Consideraremos investigaciones sobre el condicionamiento
en algunas preparaciones con invertebrados, y abordaremos luego el condicionamiento en
vertebrados.
Algunas de las investigaciones actuales utilizan condicionamiento clásico diferencial del
reflejo de retirada del sifón (Carew et al., 1983). En el condicionamiento diferencial se
emplean dos estímulos condicionados (EC) en el mismo animal, un (EC + ) asociado al El,
y otro (EC —) no asociado, que no tiene consecuencias para el animal. Con este
tratamiento cada animal sirve de autocontrol, al comparar las respuestas a EC+ y EC—. Un
estímulo táctil débil sirve como estímulo discriminativo (EC + al sifón y EC — al manto, o a
la inversa) y la descarga a la cola se emplea como EL El condicionamiento diferencial es
adquirido rápidamente por Aplysia e incrementa su intensidad con el aumento del número
de ensayos. Hawkins et al. (1983) encontraron que sólo un estrecho rango de intervalos
temporales EC-EI producía condicionamiento; si el EC precedía al El dos o más segundos,
o se daba la secuencia inversa (El y luego EC), no se producía condicionamiento. Estos
estrechos intervalos temporales y el fracaso del condicionamiento inverso también se
encuentra en muchas situaciones de condicionamiento de mamíferos.
Las investigaciones sobre los mecanismos neuroquímicos del condicionamiento clásico en
Aplysia sugieren a Kandel y colaboradores grandes similitudes con los implicados en la
sensibilización. El condicionamiento diferencial produce un aumento de la duración de los
potenciales de acción con estimulación apareada (EC + ) significativamente mayor que en
la estimulación no apareada (EC—). Además, la facilitación-dependiente-de-la-actividad en
el condicionamiento implica modulación del mismo tipo de canales iónicos que la
sensibilización (Hawkins y Abrams, 1984). La Figura 17-13 presenta los eventos
hipotéticos en la terminal sensorial bajo condiciones EC— y EC + . Estos diagramas
pueden compararse con la Figura 17-12, que presenta los mecanismos de sensibilización.
El requerimiento de un determinado orden de estimulación (EC-EI) para obtener
condicionamiento puede depender de neuronas que requieren un

Figura 12-13 Un esquema hipotético de la secuencia de procesos que puede subyacer al condicionamiento.
La activación de la sinapsis en (1) por el estímulo condicionado poco tiempo antes de la activación de la
neurona sensorial por el estímulo incondicionado provoca un aumento en el influjo de los iones Ca2 +. Esto
activa a la calmodulina, aumentando la actividad de la adenilciclasa (2), lo que lleva a un incremento en la
producción de AMPc. Este, a su vez, activa a la enzima proteinquinasa (3), provocando la fosforilización de
moléculas en la pared de los canales de K+ (4), cerrando estos canales, lo que provoca una amplia apertura
de canales de Ca2+ (5). Los iones de Ca2+ hacen que haya más vesículas sinópticas dispuestas para
descargar (6). Por tanto, la excitación de la neurona sensorial provoca ahora una estimulación de la neurona
postsináptica mayor que la producida antes de establecerse el condicionamiento. (Adaptado de Kandel et al.,
1986.)

Condicionamiento en Hermissenda
Cuando baja la marea pueden verse a veces delgados moluscos coloreados de varios
centímetros de largo, sin concha y con branquias dorsales. Uno de estos moluscos,
Hermissenda, ha sido objeto de una extensa investigación sobre los mecanismos del
condicionamiento realizada por Alkon y sus colaboradores (por ejemplo, Alkon, 1985, 1988;
Farley y Alkon, 1985). Este tipo de molusco suele esconderse bajo el mar por la noche y
durante el día sube a la superficie para alimentarse, pero el fuerte movimiento de las olas
le hace descender para refugiarse. Por lo tanto siente atracción por la luz, pero evita ser
agitado o movido violentamente. En el laboratorio la asociación entre luz y rotación en una
mesa giratoria causa una supresión condicionada de la tendencia a aproximarse a la luz.
Los ojos de Hermissenda contienen solo cinco células fotorreceptoras, dos de Tipo A y tres
de Tipo B. La descripción por Farley y Alkon (1985, p. 441) de los pasos biofísicos
implicados en el condicionamiento de Hermissenda se presenta a continuación: la
estimulación de los receptores de Tipo B causa una despolarización que dura algunos
segundos más que la luz y se acompaña de un incremento en la resistencia de la
membrana. Las asociaciones repetidas de luz y rotación producen una despolarización
acumulativa, resultando un aumento de Ca2+ en las células B. Se cree que esto, a su vez,
provoca una supresión de al menos dos corrientes distintas de K+ en la célula B, supresión
que puede durar días. La supresión de estas corrientes significa que el entrenamiento
incrementa el potencial generador de las células B y su respuesta a la luz. Las conexiones
de las células B inhiben a las células A, de modo que después del entrenamiento
asociativo las células A son menos efectivas en la excitación de neuronas que median la
aproximación a la luz.
Según el planteamiento de Alkon, los cambios importantes producidos durante el
condicionamiento de Hermissenda tienen lugar en las membranas de las células
fotorreceptoras y no, como en otras explicaciones del aprendizaje, en las sinapsis.
Además, Farleyy Alkon (1985) refieren que lograron producir mediante estimulación
electrofisiológica en las células B los cambios de membrana producidos por el
condicionamiento, y que estos cambios hacían que los animales suprimieran su
aproximación a la luz como si hubiesen sido condicionados; es decir, los investigadores
sostienen haber encontrado el sitio y los cambios biofísicos relacionados causalmente con
la retención a largo plazo en esta situación. Y este mecanismo podría ser más general de
lo que parece: Alkon (1985) señala que los canales iónicos en los fotorreceptores de Tipo
B de Hermissenda son similares a canales en las neuronas del hipocampo de los
mamíferos, y hay evidencia de que durante el condicionamiento del conejo se producen en
la membrana de neuronas hipocámpicas cambios similares a los observados en las células
fotorreceptoras de Hermissenda (Disterhoft, Coulter y Alkon, 1985).
La investigación con Hermissenda, que ha encontrado cambios importantes en la
membrana neuronal, proporciona un cuadro de los mecanismos básicos del
condicionamiento muy diferente del aportado por el trabajo con Aplysia, que se centra en
cambios que ocurren en el lado presináptico de la unión sináptica. Los próximos años
demostrarán si uno de estos cuadros o ambos son validados por las posteriores
investigaciones sobre las dos especies. Trabajos similares con otras especies de
invertebrados y vertebrados demostrarán si son sólo dos entre gran variedad de posibles
mecanismos de aprendizaje o si tienen carácter general para varias especies.

Estudios con Drosophila: una aproximación genética al mecanismo del aprendizaje y la
memoria.
Como la genética de la mosca de la fruta, Drosophila, se conoce bien, presenta diversas
ventajas el estudio en ella de los mecanismos de aprendizaje y memoria, aunque su
sistema nervioso central (con unas 100.000 pequeñas neuronas) es más complejo que el
de Aplysia o Hermissenda. Los genetistas Quinn, Harris y Benzer (1974) desarrollaron un
método para condicionar grupos de Drosophila. Colocaron unas 40 moscas en un tubo de
cristal permitiéndoles desplazarse hacia arriba o abajo, donde había dos olores que
normalmente les son atractivos por igual. Al alcanzar la parte superior del tubo recibían una
descarga eléctrica, mientras que el otro olor no presentaba esta asociación. Se podía
valorar entonces la aproximación a los dos olores después de diversos intervalos
temporales. Generalmente unos dos tercios del grupo evitaban el olor asociado a la
descarga. Posteriormente, con un mejor control de las condiciones, alrededor del 90%
evitaba el olor asociado con la descarga (Jellies, 1981). Tan pronto como se diseñó este
procedimiento, los genetistas empezaron a explorar con él cepas mútantes de Drosophila.
En 1976 anunciaron el aislamiento del primer mutante que no lograba discriminar los
olores, y lo llamaron Dunce* (Dudai et al., 1976). Los tests mostraron que Dunce tenía un
auténtico problema con el aprendizaje; su deficiencia no radicaba en olfato, locomoción o
actividad general. Se aislaron otros tres mutantes para el aprendizaje denominados
Cabbage, Turnip y Rutabaga; otro mutante, Amnesiac, aprendía normalmente, pero
olvidaba con mayor rapidez que las moscas normales (Quinn, 1979). En otros laboratorios
se aislaron también mutantes deficientes en aprendizaje. A uno de ellos se le denominó
como la enzima en la que era deficiente, dopa decarboxilasa (DDC). Exploraciones con
otros procedimientos mostraron que los fallos de estos mutantes no estaban restringidos al
entrenamiento de olor-descarga sino que se producían también en otros tests de
aprendizaje asociativo; por otra parte, los mutantes eran normales en conductas que no
implicasen aprendizaje. El entrenamiento con recompensa de azúcar es retenido durante
días por las moscas normales (Tempel et al., 1983). El test del azúcar mostró que Dunce y
Rutabaga podían aprender, pero olvidaban al cabo de una hora.
Los mútantes con pobre aprendizaje o memoria fueron examinados respecto al aprendizaje
no asociativo: habituación y sensibilización (Duerr y Quinn, 1982). Dunce, Rutabaga y
Amnesiac mostraron una sensibilización anormalmente breve. Estas observaciones
apoyan la idea de que los aprendizajes no asociativos y asociativos comparten algunos de
sus mecanismos.
Como parte de su programa los investigadores examinaron a los mútantes para identificar
sus deficiencias genéticas, logrando caracterizar a varios mutantes para el aprendizaje
(Tully, 1987; Dudai, 1988). Cada deficiencia puede relacionarse con el esquema de Kandel
presentado en la Figura 17-13, que se reproduce en la Figura 17-14. La enzima dopa
decarboxilasa es necesaria para la síntesis de los transmisores dopamina y serotonina, de
modo que su deficiencia altera la estimulación de las fibras serotoninérgicas que aparecen
en el ángulo superior izquierdo de la figura como DDC X. La deficiencia Turnip afecta al
receptor serotoninérgico y a la proteinquinasa. La mutación Rutabaga disminuye los
niveles de AMP y de adenilato ciclasa. Dunce tiene una

deficiencia en el enzima que divide al AMPc. El gen Shaker altera los canales de K + . El
hallazgo de que todos estos trastornos genéticos entran en el esquema de Kandel y
colaboradores proporciona un apoyo nuevo e independiente para sus hipótesis. Al evaluar
esta notable convergencia de indicios debemos recalcar que los mutantes se aislaron
conductualmente sin conocer sus deficiencias genéticas, y antes de que fuesen formuladas
las hipótesis de Kandel.

Condicionamiento en vertebrados
Mientras algunos investigadores han progresado en la comprensión de los mecanismos
celulares del aprendizaje en circuitos neurales relativamente sim pies, otros han intentado
estudiar los mecanismos básicos del aprendizaje en el mucho más complejo sistema
nervioso de los vertebrados. Esta investigación es necesaria para constatar si se
mantienen los procesos neurales de aprendizaje y la memoria sugeridos por experimentos
con invertebrados, y para establecer cómo se produce la formación de memoria en el
cerebro vertebrado. Entre las estrategias empleadas para encontrar correlatos
electrofisiológicos del aprendizaje en sistemas nerviosos de vertebrados están:
1. Explorar muchas zonas y buscar indicaciones de aprendizaje en cada una de ellas.
2. Focalizarse en eventos en una zona determinada que otros tipos de investigación ya
han implicado en aprendizaje.
3. Trazar pacientemente todo el circuito neural implicado en un aprendizaje y
determinar en qué zona(s) del circuito se produce la evidencia de aprendizaje.
Todas estas estrategias han producido interesantes resultados.
¿Cómo pueden decir los investigadores si una zona que registran está críticamente
relacionada con el aprendizaje? Aunque la actividad eléctrica varíe en paralelo con el
progreso de aprendizaje, la zona de registro podría simplemente reflejar eventos
determinados en otro lugar del sistema nervioso. Los diseños experimentales que intentan
responder a esta cuestión son:
1. Intentar establecer las zonas en las que se producen las primeras respuestas (de
latencia menor) relacionadas con el aprendizaje.
2. Comprobar si los inputs a una zona muestran relaciones con aprendizaje.
A continuación revisaremos estudios con aves y mamíferos.

Condicionamientos de respuestas cardíacas en las palomas
El neurocientífico David Cohén (1985) investigó el condicionamiento clásico del cambio de
frecuencia cardíaca por un estímulo visual en la paloma, para estudiar un sistema
vertebrado relativamente simple. Empleó un estímulo condicionado (EC) —iluminar todo el
campo visual durante 6 segundos— seguido por una descarga en la pata de 0,5 segundos
como estímulo incondicionado (El). Tras la presentación de 10 pares de EC-EI, el El sólo
tiende a producir aceleración cardíaca, y a las 30 presentaciones la relaciónse establece
de forma consistente. El circuito neural que subyace a este condicionamiento fue trazado
pacientemente. Se estableció que son tres las vías que conducen información visual al
encéfalo, y que sólo con la interrupción de las tres se podía evitar la aparición de la
respuesta condicionada (RC). A nivel de la respuesta, la aceleración cardíaca implica dos
tipos de mensajes neurales: 1) excitación del nervio cardíaco por la división simpática del
sistema nervioso autónomo y 2) inhibición del nervio vago por su división parasimpática.
Se siguió la pista de estas conexiones motoras desde el bulbo, protuberancia, hipotálamo
medial y amígdala hasta los centros telencefálicos que tienen inputs para los centros
visuales. Las lesiones a lo largo de este trayecto, como en la amígdala, impiden totalmente
la expresión de la RC. Lesiones importantes en otras zonas, incluyendo la destrucción de
otras áreas con inputs del corazón, carecen virtualmente de efectos sobre la RC. Estos
hallazgos muestran que se ha encontrado la vía de respuesta, demostrando la posibilidad
de trazar estas vías incluso en sistemas nerviosos de vertebrados.
¿En qué zona de esta vía se producen cambios durante el condicionamiento? La zona mas
periférica en la que aparecen respuestas electrofisiológicas con el condicionamiento es el
núcleo óptico principal del tálamo; es el equivalente en las aves del núcleo geniculado
lateral de los mamíferos. Las neuronas con respuestas modificables en este núcleo
muestran alguna respuesta, incluso antes del condicionamiento, a la presentación del EC o
del EI. Por lo tanto este condicionamiento es de tipo alfa; es decir, representa el
incremento de una respuesta preexistente al EC. Cohén concluye que se requiere la
convergencia del EC y el El sobre la misma neurona para que se produzca
condicionamiento. La plasticidad en el núcleo talámico se produce en las primeras
neuronas que reciben inputs de la retina; pero no está confinada a ellas, sino que se
extiende a través de la vía de la RC. Neuronas de diversos centros responden tanto al EC
como al El antes de que se inicie el condicionamiento, y presumiblemente durante éste se
modifican las respuestas de muchas de estas células. En este sistema el almacenamiento
de información está localizado, ya que se produce solo a lo largo de vías neurales
específicas que median la RC frecuencia cardíaca. Pero el almacenamiento se halla
ampliamente distribuido a lo largo de la vía.
Cohén y sus colaboradores analizan en la actualidad los mecanismos celulares del
condicionamiento en el núcleo óptico principal del tálamo. Están intentando realizar
experimentos similares con secciones de tejido talámico mantenidas en nutrientes. Existen
investigaciones semejantes con preparaciones de secciones de hipocampo de mamíferos
(ver Cuadro 17-1, Estudio «en bandeja» de la memoria).

Condicionamiento del parpadeo en el conejo
Un tipo de condicionamiento bien estudiado a nivel conductual es la respuesta del párpado
del conejo cuando se produce un soplo de aire sobre la córnea
(El) después de un tono acústico (EC). Aparece rápidamente una respuesta condicionada
estable (RC) —el conejo cierra el párpado al oír el tono— similar al condicionamiento del
parpadeo en humanos. Richard Thompson y colaboradores (1986) han estudiado los
circuitos de este condicionamiento durante varios años. El circuito del reflejo de parpadeo
es simple, implicando dos nervios craneales y sus núcleos (Figura 17-15). Las fibras
sensoriales de la córnea discurren a lo largo del V nervio craneal (nervio trigémino) a su
núcleo en el tronco del encéfalo. Desde allí algunas fibras van al núcleo del VII nervio
craneal (facial), también en el tronco del encéfalo. La actividad de ciertas fibras motoras del
nervio facial provoca el cierre de los párpados.
Al principio de su investigación, Thompson y sus colegas hallaron que durante el
condicionamiento el hipocampo desarrolla respuestas neurales con patrones temporales
similares a los de las respuestas de parpadeo (Figura 17-16). Aunque la actividad
hipocámpica es notablemente paralela al curso del condicionamiento, y se produce con
mayor claridad que la actividad de otras estructuras límbicas, estos resultados no
demuestran que el hipocampo sea imprescindible para que se produzca condicionamiento.
De hecho, la destrucción del hipocampo tiene escaso efecto sobre la adquisición o
retención de la respuesta condicionada de parpadeo en conejos (Lockhart y Moore, 1975).
Por lo tanto, para este aprendizaje no se precisa el hipocampo, aunque puede intervenir en
él: la actividad anómala del hipocampo puede perturbar la adquisición de
condicionamiento.
Thompson y sus colaboradores procedieron a trazar el mapa detallado de las estructuras
encefálicas en animales condicionados. Encontraron incrementos relacionados con
aprendizaje en la actividad de neuronas individuales del cerebelo, tanto en la corteza como
en los núcleos profundos, y en un núcleo de la protuberancia. En el cerebelo, aunque antes
del condicionamiento solo aparecían respuestas insignificantes al EC y al E1 antes de su
emparejamiento, al producirse el condicionamiento emergía una réplica neuronal de la
respuesta conductual aprendida. Estas respuestas, que precedían como mínimo
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CUADRO 17-1 Estudio «en bandeja» de la memoria: potenciación a largo plazo
Los investigadores han estado buscando desde hace tiempo un modo de aislar un circuito cerebral de
vertebrado en el que se produzca aprendizaje de modo que puedan estudiarlo en detalle, como en las
«preparaciones reducidas» en invertebrados. Algunos investigadores consideran que el fenómeno de la
potenciación a largo plazo en el cerebro mamífero comparte muchas de las ventajas para la investigación de
los mecanismos neurales en aprendizaje y memoria que caracterizan las preparaciones invertebradas
«simples». La potenciación a largo plazo (PLP) es un incremento estable y duradero en la magnitud de
respuesta de neuronas después de que células aferentes a la región hayan sido estimuladas con descargas
de estímulos de frecuencia moderadamente alta. La PLP fue descubierta por vez primera en el hipocampo
del conejo intacto (Bliss y L$mo, 1973) y luego en secciones de hipocampo de rata mantenidos en una
solución de nutrientes para tejidos (Schwartzkroin y Wester, 1975). Puede observarse en animales despiertos
que se mueven libremente, en animales anestesiados o en cortes de tejido, en los que se ha hecho la mayor
parte de la investigación. Aunque casi todos los estudios se han hecho con hipocampo de rata, se ha
observado PLP en otras regiones cerebrales en diversas especies de mamíferos e incluso en peces.
¿Es la PLP un mecanismo de formación de memoria? Diversos autores apoyan esta idea (por ejemplo, Bliss
y Dolphin, 1984; Teyler y Discenna, 1987). Algunas de las semejanzas y relaciones entre la PLP y ejemplos
más conocidos de aprendizaje son: 1) Puede inducirse PLP mediante estimulación con frecuencias que
normalmente ocurren en el sistema nervioso, y la PLP dura días o semanas.
2) Barnes (1979) encontró una correlación positiva entre la velocidad con que las ratas aprendían un
laberinto y el grado en que podía inducirse en ellas PLP; esto se produce en animales jóvenes o viejos.
3) La exposición de ratas a un entorno complejo produce PLP en el hipocampo (Sharp, McNaughton y
Barnes, 1983). 4) La aplicación de estimulación de elevada frecuencia a un input hipocámpico, que produce
PLP, facilita el condicionamiento de la respuesta de parpadeo en el conejo (Berger, 1984). 5) El
condicionamiento del hipocampo facilita la inducción de PLP 48 horas después; además, la estimulación
postentrenamiento de la formación reticular aumenta tanto el condicionamiento como la PLP, y hace que
ambas duren más (Bloch y Laroche,1984). 6) En aparente contraste con los dos últimos puntos está el
informe de que la inducción de PLP en el hipocampo de ratas alteraba su habilidad de adquirir información
espacial, pero no perturbaba el uso de información espacial aprendida previamente (McNaughton et al.,
1986), pero hay que señalar que el aprendizaje en 4) y 5) no era de naturaleza espacial, McNaughton y sus
colaboradores concluyeron que tanto la PLP como la adquisición de aprendizaje espacial requieren actividad
de los mismos circuitos hipocámpicos.
La estimulación que induce PLP puede ser introducida a través de un solo tracto neural, pero esto no
significa que la PLP sea no asociativa. Hay evidencia de que muchas fibras aferentes pueden ser
estimuladas para inducir PLP, y es posible que exista convergencia entre sus terminales. Además existe una
investigación sobre «PLP asociativa» inducida cuando la estimulación condicionante se administra a través
de un tracto y la estimulación test se realiza a través de otro input de la misma región (Burger y Levy, 1985).
Más específicamente, la PLP puede proporcionar un modelo para el aprendizaje que es reforzado por
conducta consumatoria como ingesta o bebida (Buzsaki, 1985). Buzsaki señala que durante estas conductas
se producen «ondas agudas» hipocámpicas; estas ondas reflejan la actividad sincronizada de muchas
neuronas piramidales. Estas cortas salvas de descargas de elevada frecuencia que ocurren naturalmente son
similares a los estímulos artificiales usados para inducir PLP.
La preparación de secciones hipocámpicas permite estudiar PLP en condiciones controladas, registrar
adecuadamente respuestas electrofisiológicas, aplicar sustancias neuroquímicas a la preparación y analizar
cambios neuroquímicos. En la Figura del Cuadro 17-1 se muestra la preparación de sección hipocámpica.
A pesar de la considerable cantidad de investigación dedicada a esta preparación, existen aún numerosos
desacuerdos sobre los procesos implicados en la PLP. Algunos investigadores sugieren que los cambios
principales ocurren en las terminales presinápticas que presentan liberación incrementada del transmisor
glutamato después de la PLP (Dolphin et al., 1982; Skrede y Malthe-Sorenssen, 1981). Otros sostienen que
los eventos fundamentales son postsinápticos, implicando niveles intracelulares incrementados de Caz~
(Eccles, 1983) y exposición de un número mayor de receptores de glutamato (Lynch y Baudry, 1984). En la
PLP pueden participar procesos pre y postsinápticos, y en la actualidad no parece existir evidencia
concluyente para la localización exclusiva de los cambios en una de estas localizaciones (Bliss y Dolphin,
1984).
También se ha informado sobre cambios en la morfología sinóptica al inducir PLP tanto en animales intactos
(Lee et al., 1980) como en cortes de hipocampo (Chang y Greenough, 1984; Fifkova y Van Harreveld, 1982).
Un inhibidor de la síntesis de proteínas, la anisomicina, no afecta la iniciación de PLP en ratas que se
mueven libremente, pero impide que dure más de unas pocas horas (Krug, Lóssner y Ott, 1984). Esto es
consistente con estudios que sugieren que la memoria a largo plazo depende de la síntesis de proteínas en
el cerebro, al contrario de la memoria a corto plazo, tema que consideramos en este capítulo.
Parte de la complejidad y discrepancias de los resultados de experimentos sobre potenciación a largo plazo
pueden provenir de que parecen estar implicados diversos fenómenos distintos. Abraham y Goddard (1985)
revisaron evidencias que sugieren la existencia de cuatro o cinco efectos superpuestos pero separables de la
estimulación previa sobre la amplitud de respuesta de las células hipocámpicas. Dependiendo de cómo y
cuándo mida el experimentador las respuestas, y de los tratamientos empleados para afectarlas, en los
resultados puede predominar uno u otro fenómeno. Se requieren más estudios para establecer estos
complejos fenómenos y decidir hasta qué punto cada uno de ellos puede ayudarnos a comprender cómo se
producen otros tipos de aprendizaje.
Figura del Cuadro 17-1 Preparación de una sección hipocámpica de rata, (a) Localización del hipocampo en
el encéfalo de la rata. Se ha extirpado el tejido que lo cubre. Se muestra en marrón una sección (o corte)
hipocámpica. (b) Diagrama esquemático de una sección hipocámpica mostrando las subdivisiones dentada,
CA3 y CAI. También se presenta un electrodo estimulador en los colaterales de Schaffer y electrodos de
registro en la capa de cuerpos neuronales de CAI (para registrar potenciales de acción en la población
extracelular) y en la capa dendrítica de CAI (para registrar PEPS en la población extracelular). Las flechas
indican dirección del desplazamiento de un impulso normal a través de los axones. (c) Fotografía de una
sección hipocámpica. (Adaptado de Teyler, 1978.)

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50 milisegundos a la respuesta conductual hallaron en el núcleo cerebelar profundo
ipsilateral al ojo entrenado Se emprendieron experimentos con lesiones para establecer si
el condicionamiento requería las respuestas cerebelosas. En un animal ya condicionado, la
destrucción del núcleo interpuesto y dentado ipsilateral abolía la RC. No se recuperaba la
RC del ojo ipsilateral, aunque se podía condicionar normalmente el otro ojo. En un animal
no entrenado la destrucción previa de los núcleos interpuesto y dentado de un lado
impedía la aparición de condicionamiento en ese lado. El efecto de las lesiones
cerebelosas no podía atribuirse a interferencia con las vías sensoriales o motoras, porque
el animal seguía presentando un normal parpadeo no condicionado cuando se lanzaba un
chorro de aire a su ojo.
Se estableció entonces con mayor detalle el circuito del reflejo condicionado empleando
una combinación de métodos: registro electrofísiológico, lesiones localizadas, estimulación
localizada de neuronas, infusión localizada de pequeñas cantidades de fármacos, y
trazado de las vías. Por ejemplo, investigaciones previas habían mostrado que el
transmisor sináptico inhibidor GABA es el principal en el núcleo cerebeloso profundo.
Usando conejos bien condicionados, los investigadores inyectaron una pequeña cantidad
de un agente bloqueante del GABA en el núcleo cerebeloso profundo del lado de la
respuesta condicionada. La inyección provocaba la desaparición de la RC conductual y de
su replica en la electrofisiología neuronal. Esta abolición de la RC era reversible: al retirar
el agente bloqueante, volvía la RC.
Basándose en estos experimentos, Thompson propuso un circuito esquemático
simplificado para la respuesta condicionada de parpadeo que se muestra en la Figura 17-
17. Este circuito incluye las zonas de input y output del reflejo de parpadeo representadas
en color en la parte inferior de la Figura 17-17, pero se requieren vías adicionales para
reunir la información del El y del EC. La información sobre la estimulación de la córnea va
también al núcleo olivar inferior del tronco del encéfalo. Luego es conducido al cerebelo por
medio de los axones de las fibras trepadoras a los núcleos cerebelosos profundos y a
células de la corteza cerebelosa, como las células granulares y las células de Purkinje. Las
mismas células cerebelosas reciben también información sobre el EC auditivo, procedente
del núcleo coclear en el tronco del encéfalo y del núcleo pontino; este último envía axones
llamados fibras musgosas al cerebelo. La información eferente que controla a la RC va del
núcleo interpuesto al núcleo rojo, un núcleo motor que discutimos en el Capítulo 10. Desde
el núcleo rojo va al núcleo motor del VII nervio (facial), que controla la respuesta de
parpadeo.
Como el input principal al núcleo cerebeloso profundo proviene de la corteza cerebelosa,
tanto las lesiones de la corteza como las del núcleo profundo tendríanque abolir la RC.
Este hallazgo ha sido aportado por un grupo inglés (Yeo, Hardiman y Glickstein, 1985).
Thompson y sus colaboradores, sin embargo, no han encontrado que las lesiones de la
corteza cerebelosa interfieran con la RC, excepto si son muy extensas. Esta cuestión está
siendo activamente estudiada.
Al mismo tiempo que adquiere una RC de parpadeo, el conejo presenta también un
enlentecimiento condicionado de la frecuencia cardíaca. Aunque la lesión del núcleo
cerebeloso profundo elimina la respuesta condicionada de parpadeo, no afecta al cambio
condicionado en frecuencia cardíaca. Aparentemente ambas RC están mediadas por
circuitos neurales diferentes. Hemos de señalar que es habitual que diferentes tipos de
condicionamiento se produzcan a la vez en un organismo.

Una posible interpretación del papel del hipocampo y del cerebelo es la siguiente: el
cerebelo representa el circuito directo u obligatorio, mientras que el hipocampo es un
circuito modulador que puede facilitar el condicionamiento. (Más adelante discutiremos en
este capítulo la modulación del aprendizaje y la formación de memoria.)
Se han advertido algunas semejanzas y diferencias entre los hallazgos en dos
preparaciones de vertebrados; el condicionamiento del parpadeo del conejo y el
condicionamiento de la respuesta cardiaca de la paloma. En ambos casos ha sido posible
trazar gran parte del circuito incluso en el complejo sistema nervioso central de los
vertebrados. Esta descripción nos informa sobre las funciones en el aprendizaje y la
memoria de estructuras encefálicas específicas de vertebrados, que obviamente no
pueden encontrarse a partir del trabajo con invertebrados, a causa de la diferente
organización de sus sistemas nerviosos. Los registros electrofisiológicos pueden usarse en
estas preparaciones para estudiar los detalles celulares de los procesos de
condicionamiento en vertebrados, aunque aún no están tan avanzados como ciertas
preparaciones en invertebrados. Una preparación favorable para este trabajo en mamíferos
es la sección tisular (ver Cuadro 17-1).
Al considerar diferencias entre los hallazgos del condicionamiento cardíaco en la paloma y
del parpadeo en el conejo, debemos tener en mente que en el conejo existen circuitos
diferentes para el condicionamiento del parpadeo y el condicionamiento cardíaco. Parece
que el condicionamiento cardíaco en el conejo es bastante similar al mismo
condicionamiento en la paloma. Sin embargo hemos de señalar que la RC cardíaca de la
paloma parece ser un caso de condicionamiento alfa (aumento de una respuesta
preexistente), mientras que el condicionamiento del parpadeo en el conejo no lo es. El
almacenamiento del condicionamiento se distribuye por muchas zonas en el sistema
pertinente de la paloma, pero la naturaleza del almacenamiento no es tan dispersa en el
circuito de parpadeo condicionado en el conejo. En la paloma se han encontrado cambios
con el condicionamiento a nivel del tálamo, la primera estación encefálica para la visión, lo
que no ha sido establecido en el conejo.

Mecanismos neurales del troquelado
El troquelado o impronta filial ha sido usado como sistema modelo para investigar los
mecanismos neurales del aprendizaje y la memoria hasta el comienzo de los años setenta,
empleando gran variedad de métodos y obteniendo una plétora de hallazgos (Hora, 1985).
Como se describió en el Capítulo 16, bajo condiciones apropiadas los animales precociales
jóvenes aprenden las características del primer objeto visual relativamente grande que ven.
Cuidando pollitos en la oscuridad antes de exponerlos a este objeto estímulo, el
experimentador puede estar seguro de que el encéfalo del pollito está sin influir y que la
estimulación tendrá un efecto importante y duradero. Los primeros estudios usaban
intervenciones conductuales, aportando experiencias de troquelado y buscando sus
consecuencias conductuales; algunos estudios posteriores han empleado intervenciones
somáticas analizando sus efectos en la conducta de troquelado.
En estudios iniciales (Bateson, Hora y Rose, 1972) se expuso a pollitos a destellos de luz
naranja rotatoria durante períodos de 2 horas. Mientras tanto, pollitos de control veían sólo
una luz estacionaria elevada. Cuarenta minutos antes del final del período de exposición,
se inyectó a los pollitos un aminoácido radiactivo que usan las células en la síntesis de
RNA o de proteínas. Un breve test conductual al acabar el periodo de exposición mostró
que se había producido troquelado. Se extirparon y diseccionaron los encéfalos de tres
sujetos, analizando su radiactividad. Se encontró que los pollitos experimentales habían
incorporado una cantidad de radiactividad en proteínas y RNA en la parte superior del
cerebro anterior mayor que los controles; esto indicaba que el troquelado incrementa la
cantidad de actividad neural en esa zona. Estos resultados son sugestivos, pero permiten
gran variedad de interpretaciones. Por ejemplo, una gran motivación o una estimulación
visual más intensa podría haber causado estos efectos, en vez del troquelado.
Para controlar los efectos generales de la motivación, se realizó un experimento similar, a
excepción de que se cubrió un ojo de cada pollito experimental. (Las fibras del nervio
óptico en el pollito cruzan totalmente al lado opuesto del encéfalo, de modo que la
estimulación de un ojo causa actividad en el hemisferio cerebral opuesto.) Si los efectos
fuesen generales y causados por activación de los pollitos en presencia de la luz
destellante, los efectos tendrían que producirse en ambos hemisferios cerebrales. Se
encontró incremento de radiactividad pero sólo en el hemisferio estimulado por el ojo
abierto, de modo que el efecto era específico para la parte del cerebro activada por la
estimulación.
También era importante intentar distinguir entre los efectos de los estímulos sensoriales y
los efectos del troquelado. Para ello se sometió a los pollitos a sesiones de troquelado de
diferente longitud durante dos días sucesivos. Se estableció que en estas condiciones de
entrenamiento, una sesión de sólo 60 minutos producía una conducta de aproximación
bastante débil al objeto test, mientras que una sesión de 240 minutos producía un
troquelado intenso; la prolongación de la duración por encima de 240 minutos provocaba
escaso efecto adicional. En el experimento los pollitos fueron expuestos al estímulo de
troquelado durante 20, 60, 120 ó 240 minutos el día 1. Luego se les sometió a una
exposición de 0 ó 60 minutos en el día 2, y se les inyectó un precursor radiactivo de RNA.
Los pollitos que no fueron expuestos el dia 2 no diferían en radiactividad cerebral, fuese
cual fuese el tiempo de exposición el día 1, de modo que no había influencia directa de la
estimulación o experiencia del día 1. Pero los pollitos que vieron el estímulo de troquelado
durante 60 minutos el día 2 mostraban significativas diferencias en actividad cerebral
según el tiempo de exposición durante el día 1. Cuanto más larga había sido la exposición
el primer día, menos radiactividad se incorporó en la parte superior del cerebro anterior
durante el día 2, ya que los pollitos tenían menos troquelado por lograr. La estimulación
sensorial no explicaba las diferencias observadas porque todos los pollitos de 60 minutos
habían recibido idéntica estimulación visual el día 2. Los investigadores concluyeron, por lo
tanto, que el troquelado explicaba las diferencias obtenidas el día 2.
La siguiente cuestión a estudiar fue dónde se incorporaba exactamente el precursor
radiactivo en el RNA encefálico durante el troquelado. Con este propósito los
investigadores emplearon la técnica de la autorradiografia. Es decir, después de la sesión
de troquelado en la que se les dio a los pollitos el precursor radiactivo, se hicieron
secciones finas de los encéfalos, colocándolas en la oscuridad