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Funciones del Desarrollo de la Proliferación Celular y la Muerte Celular
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SC 6.1. Funciones de desarrollo de la proliferación celular y la 
muerte celular programada durante las fases sólida y de 
recanalización del tubo digestivo. M.P. Bidondo, V. Flores
Ya en 1900 Tandler describió la obliteración de la luz duodenal por
la estratificación del epitelio. Definió la existencia de una fase sólida,
maciza o cordonal, seguida de una fase de recanalización por
vacuolización (formación de pequeñas cavidades confluentes). Las
fallas en estos dos procesos fueron consideradas como patogenia
de estenosis, atresias y duplicaciones duodenales. En la
interpretación clásica, el proceso se realiza a través de fases
resultantes de la operación de dos CCD en particular: en una 1ª
fase, un aumento en la proliferación celular epitelial oblitera la luz;
en una 2ª fase, un aumento en la muerte celular programada
genera espacios libres o vacuolas; en una 3ª fase, de coalescencia
de las cavidades, se produce la recanalización de la cavidad y
aparición de vellosidades.
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Fig. SC 6-1-1. Cambios histogenéticos descritos durante el
desarrollo del duodeno humano. A-B. Estrechamiento de la luz
hasta la forma semilunar. (Estados Carnegie 13-15). C-D. Fases de
oclusión y vacuolización en la porción media (Estados Carnegie 16-
17) e inferior (Estados Carnegie 18-19); en el tercio superior no
existe fase de oclusión. E-G. Fase de coalescencia de cavidades
primarias y formación de cavidades secundarias más amplias. H-I.
Recanalización y formación de vellosidades primarias. (Modificada
de Matsumoto y cols., 2002).
Fig. SC 6-1-2. El gráfico ilustra el progreso, en función del estado
de desarrollo, de las etapas mencionadas en las regiones céfalica,
media y caudal del duodeno humano. Puede observarse que los
estados progresan de acuerdo con un gradiente temporoespacial
céfalo-caudal. La región cefálica no posee fase de oclusión. En las
tres regiones la recanalización ocurre simultáneamente con la fase
de formación de vellosidades.
Este proceso ha sido estudiado en los tercios superior medio y
distal del duodeno de embriones humanos (del 30º al 52º día;
estados 13 al 23 del Carnegie Institute) registrando la sucesión
temporoespacial de los 5 estados histogenéticos incluidos en la
histogénesis duodenal: 1) estrechamiento de la luz, 2) oclusión
(obliteración completa), 3) vacuolización, 4) recanalización de la luz
y 5) formación de vellosidades. La figura SC 6-1-1A-H muestra
todos esos estados histogenéticos. La figura SC 6-1-2muestra el
progreso, en función del estado de desarrollo, de las etapas
mencionadas en cada una de las regiones duodenales estudiadas y
revela que: a) los estados progresan de acuerdo con un gradiente
temporoespacial céfalo-caudal,b) la primera porción del duodeno no
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se ocluye completamente y c) la recanalización y formación de
vellosidades ocurren simultáneamente.
Diversos estudios cuantitativos sobre la densidad de células en
proliferación y células apoptóticas en cada una de estas etapas y en
cada una de estas regiones indican que durante el período de
oclusión de la luz no existe un aumento de la proliferación en
ninguna de las regiones estudiadas. Por otro lado, la proliferación
aumenta luego de la fase maciza; cuando se inicia la vacuolización,
recanallización y formación de vellosidades. Durante esta fase
también aumenta el calibre del órgano. Por otro lado, la
recanalización no se acompaña de aumento en la muerte celular.
Este parámetro es fluctuante y no supera la tasa de muerte de las
fases previas. En consecuencia, no son la proliferación y la muerte
los CCD responsables de producir las fases sólida y de
recanalización, respectivamente.
El fenómeno más importante en ambos procesos parece ser un
reordenamiento de las células epiteliales en el plano del epitelio
(Fig. SC 6-1-1 A-H). Este proceso lleva a una estratificación y
oclusión de la luz: 1) el sitio de máxima acumulación de células
epiteliales, y consiguiente engrosamiento, es la zona adyacente al
mesoduodeno dorsal. De ahí la forma semilunar de la luz durante la
fase de estrechamiento; 2) durante la oclusión total, las células
centrales pierden su polaridad epitelial en tanto que las periféricas
conservan su dominio basal y mantienen la regularidad
epitelial; 3) por último, en la fase de recanalización, las células se
redistribuyen intercalándose y posibilitando la elongación del sector.
La muerte celular parece tener una función morfogenética durante
la formación de vellosidades. Los sitios en los que aparecen las
cavidades intraepiteliales se relacionan típicamente con sitios en los
que el mesénquima crece en dirección hacia la luz. Este crecimiento
centrípeto del mesénquima genera pliegues en el epitelio a partir de
los cuales luego se modelan las vellosidades (puntas de flecha
en figura SC 6-1-1 G y H). Así, el proceso de recanalización no
implica sólo adquisición de la luz sino principalmente una
modelación de la mucosa de modo que, al mismo tiempo que se
recanaliza, se genera la morfología típica de la mucosa de cada
región del tubo digestivo.
SC 6.2. El tabicamiento de la cloaca como resultado de 
crecimiento diferencial. M.P. Bidondo, V. Flores
El interés en comprender el tabicamiento de la cloaca se debe a su
alta tasa de alteraciones fenotípicas y se remonta a principios del
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siglo xix. Las descripciones clásicas explican el tabicamiento de la
cloaca como el crecimiento en sentido caudal (descendente) del
tabique urorrectal: este tabique mesenquimático, recubierto por el
endodermo, crecería en dirección a la membrana cloacal y se
fusiona con ella. Otra interpretación propone la formación de dos
tabiques laterales que se unen en la línea media en sentido
descendente. Finalmente, otra reúne las dos interpretaciones y lo
explica como resultado del crecimiento de los tres tabiques
mencionados.
Numerosos datos provenientes de la cirugía correctiva, la
neonatología, la histopatología y de la experimentación en
mamíferos ponen de manifiesto un proceso más elaborado y
permiten una explicación diferente. En embriones humanos no
existen tabiques laterales. El mesénquima que separa el seno
vesicourogenital del seno rectal proviene del ángulo entre el
alantaoides y el intestino posterior. Dicha zona está ocupada por a)
mesénquima somático extraembrionario (del pedículo de fijación), b)
mesénquima visceral (del intestino posterior) y c) mesénquima
derivado de la zona inferior de la placoda corporalectodémica o
anillo ectodérmico umbilical que por invaginación se introducen en
el mesénquima. Para detalles véaseNormal and abnormal
embryonic development of the anorectum in human
embryos (Nievelstein R, 1998).
El desarrollo de la cloaca involucra cambios morfológicos y de
posición resultantes del crecimiento diferencial global del embrión y
del crecimiento diferencial regional (región umbilical y apéndice
caudal). Este crecimiento diferencial se aprecia en los siguientes
hechos:
a) en el período sómítico temprano, vista lateralmente, la cloaca
posee contorno triangular y la membrana cloacal tiene una posición
paralela al eje longitudinal del intestino posterior (Fig. SC 6-2-1 A-
E).
b) Con la formación del tubérculo genital y de la pared abdominal
infraumbilical, la cloaca adquiere un contorno más rectangular.
c) La regresión del apéndice caudal y el consiguiente
enderezamiento de la curvatura acompañan la adquisición del
aspecto rectangular de la cloaca. Debido a estos crecimientos
diferenciales, la membrana cloacal, desde la 6ª SD en adelante,
pasa gradualmente a adquirir una posición perpendicular al eje
longitudinal del intestino posterior (Fig. SC 6-2-1 F-G).
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d) A continuación se produce la disgregación de la membrana
cloacal, por muerte celular programada, sin que ella tome contacto
con el tabique urorrectal. Finalmente,
e) el epitelio del extremo caudal de la cloaca, inmediatamente por
encima del sitio donde se insertaba la membrana cloacal, prolifera,
se engruesa, la luz se ocluye transitoriamente, pasa por una fase
maciza y luego se recanaliza. Los cambios de posición y tamaños
relativos asociados a los procesos descritos generan la impresión
de que el septum urorrectal desciende en dirección a la membrana
cloacal y contacta con ella dividiendo la cloaca en dos
compartimentos .
Fig. SC 6-2-1. Representación esquemática, en vista lateral
izquierda, del proceso morfogenético de tabicamiento de la cloaca y
formación de los senos rectal y vesicourogenital. En el ángulo que
se forma entre el alantoides y el intestino posterior confluyen las
poblaciones mesenquimáticas que forman el tabique urorrectal. La
membrana cloacal pasa de poseer una posición paralela al eje
longitudinal del intestino posterior a tener una posición
perpendicular a él
SC 6.3. Efectos de desarrollo de las interacciones epitelio-
mesenquimáticas en el desarrollo del tubo digestivo. V. Flores, 
M.P. Bidondo
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En general, los órganos de origen esplacnopleural poseen
parénquima epitelial derivado del endodermo y estroma conectivo
derivado del mesénquima visceral. El desarrollo de estos órganos,
como el de todo el tubo digestivo, resulta de cascadas de Int e-
m entre ambas poblaciones celulares.
Los papeles (emisor o receptor de señales; determinante o
competente, etc.) que desempeñan el epitelio y el mesénquima en
cada una de tales Int e-m varían en función de los órganos y las
etapas de desarrollo. En la ejecución de algunos eventos, el epitelio
es instructivo y el mesénquima competente. En otros eventos, los
papeles pueden invertirse.
Existen tipos diferentes de Int e-m a juzgar por los efectos de
desarrollo que producen: a) fenómenos tróficos o de sobrevida
mediados por factores de crecimiento que estimulan las funciones
vitales y evitan ingresar en vías apoptóticas; b) fenómenos
directivos, instructivos o determinantes que participan en la génesis
de los esbozos; c) fenómenos permisivos que intervienen en los
procesos de diferenciación; d) estímulos proliferativos mediados por
la síntesis de factores de crecimiento; e) efectos morfogenéticos y
de mantenimiento del estado de diferenciación terminal del
parénquima epitelial; f) control de la organización espacial del
órgano (patrón espacial de ramificaciones o patrón morfogenético
de las mucosas). Ejemplificaremos cada uno de estos tipos de Int e-
m.
a) El mesénquima estimula las funciones vitales de las células
epiteliales. Éstas son importantes para el mantenimiento y
desarrollo de los esbozos. Extractos de embriones enriquecidos en
componentes mesenquimáticos pueden reemplazar algunos efectos
del mesénquima. Es probable se trate de efectos mediados por
factores de crecimiento y/o componentes de la matriz extracelular.
Existen ejemplos de esbozos en los que el aislamiento del epitelio
respecto del mesénquima produce la degeneración o la muerte. En
el caso de estructuras epiteliales macizas transitorias, las células
que ocupan regiones centrales pierden su contacto con el
mesénquima y pasado cierto tiempo ingresan en la vía de la
apoptosis. El mesénquima es fuente de muchas sustancias que
actúan como señales que garantizan la vitalidad de las células y
otras que evitan que las células entren en apoptosis.
b) Existen ejemplos de formación de esbozos en los que la señal
determinante proviene del mesénquima y el endodermo actúa como
población competente. Estos fenómenos instalan las diferencias
entre distintas regiones del tubo digestivo. Clásicamente se
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considera que corresponde al mesénquima especificar las
características regionales del tubo digestivo y de cada órgano
anexo. Como ejemplo, si el endodermo de la región pancreática es
disociado de su mesénquima, antes de la constitución del esbozo
pancreático, y es asociado con mesénquima de otra región, en lugar
de desarrollar un páncreas, adquiere las características de la región
de donde procede el mesénquima. Estos ejemplos ilustran el papel
determinante del mesénquima visceral.
c) La determinación de un esbozo no garantiza la completitud de su
desarrollo (SC 0.5. El concepto de determinación. Potencia y
significado evolutivos; SC 0.6.Concepto de acción celular
determinante (A c-c D).). La reprogramación de la información
genética sufrida por las células de un esbozo en el momento de su
determinación no habilita toda la información necesaria para el
desarrollo ulterior. En general, en la determinación sólo se
seleccionan conjuntos de genes que actuarán en la etapa siguiente
inmediata. El desarrollo ulterior habitualmente está regido por
fenómenos interactivos permisivos que favorecen avances parciales
de la diferenciación (SC 0.8. El perfil evolutivo del grado de
diferenciación celular. El papel de las acciones celulares
permisivas). El fenómeno de determinación por el que se
constituye un esbozo en general es seguido por otros fenómenos de
determinación que van de lo general a lo particular. Cada una de
estas determinaciones son seguidas de sus correspondientes fases
permisivas y correspondientes avances parciales en la
diferenciación. La mayor parte de las interacciones que participan
en procesos de morfogénesis e histogénesis y también en el
mantenimiento del estado de diferenciación terminal son permisivas.
Existen ejemplos que ponen de manifiesto la importancia de las
interacciones permisivas. Algunosesbozos sólo pueden continuar
su desarrollo en asociación con el mesénquima determinante. El
grado de especificidad de las interacciones permisivas varía entre
diferentes esbozos.
d) La proliferación celular produce un aumento en el número de
células de una población y, ejecutada diferencialmente y asociada a
cambios de forma o de adhesividad celular, tiene varios efectos
morfogenéticos. El tamaño y la forma de los órganos son
dependientes de las tasas de proliferación que exhiben durante el
desarrollo. El tamaño es función del número de células y éste
depende del número de ciclos celulares cumplidos durante el
desarrollo. El número medio de células de un órgano es el resultado
del balance entre procesos contrapuestos de proliferación y muerte
celular y, en el caso de órganos de parénquima epitelial, ambos
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http://www.medicapanamericana.com/materialesComplementarios/FloresEst/resource.aspx?file=/cap/1/0sc.html#Potencia_Determinaci%C3%B3n
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procesos dependen de señales del mesénquima (factores
mitogénicos, factores de crecimiento, factores de sobrevida, etc.).
La influencia del mesénquima sobre la proliferación del epitelio se
pone de manifiesto en experiencias de disociación y reasociación
de endodermo y mesénquima. El epitelio separado del mesénquima
o puesto en contacto con diferentes tipos de mesénquima muestra
cambios significativos en la incorporación de timidina.
e) Establecida la especificidad de órgano, o de región, las células
epiteliales pueden tener varías vías posibles de diferenciación. En el
epitelio intestinal hay enterocitos, células enteroendocrinas,
caliciformes y de Paneth, etc. En general, el mesénquima tiene un
papel en la diferenciación y en el mantenimiento del estado de
diferenciación terminal del epitelio. Estos efectos del mesénquima
también se revelan en situaciones de disociación de endodermo y
mesénquima. Aislado del mesénquima, el epitelio pierde las
características de diferenciación parcial o terminal. Las células
epiteliales pueden volver a organizarse como epitelio, si son
reasociadas con su mesénquima original. Estos efectos están
mediados por fenómenos interactivos recíprocos entre ambas
poblaciones.
f) El mesénquima desempeña un papel central en la organización
espacial del órgano, el patrón espacial de ramificaciones o patrón
morfogenético de las mucosas, etc. (SC El papel morfogenético del
mesénquima. La remodelación regulada de la matriz extracelular
como mecanismo de control del patrón de ramificaciones de un
órgano epitelial).
SC 6.4. Patrón de migración de las células precursoras de 
neuronas parasimpáticas en el tubo digestivo. M.P. Bidondo, V.
Flores
En 1921 J.N. Langley describió el sistema nervioso entérico (SNE)
como una parte del sistema nervioso autónomo. Se trata de un
conjunto de plexos interconectados que asientan en la pared, a lo
largo de las diversas regiones del tubo digestivo (plexos murales) y
en los mesos (plexos extramurales). Los plexos murales se ubican
preferentemente en la capa submucosa (plexo submucoso de
Meissner) y entre las capas circular y longitudinal de la muscular
(plexo mientérico de Auerbach). Estos plexos se forman durante
la histogénesis del tejido muscular del tubo digestivo (SC La unidad
motora peristáltica. Cuadro cronológico sobre su diferenciación). El
SNE regula la motilidad, secreción, absorción, flujo sanguíneo, etc.
e integra un sistema neuroendocrino-inmunitario en el aparato
digestivo.
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Debido a que el SNE dispone de sus propias neuronas receptoras,
neuronas de asociación y neuronas efectoras excitatorias e
inhibitorias, es capaz de originar respuestas locales de un modo
reflejo aun en ausencia de conexión con SNC.
El SNE se origina a partir de dos poblaciones celulares precursoras
específicas: la cresta neural vagal correspondiente a los niveles
segmentarios occipitales (segmentos 1-7) y la cresta neural
sacra correspondiente a los niveles desde 28 en sentido caudal.
Esto no significa que las células de dichos segmentos estén
determinadas a formar neuronas para el SNE.
Varios experimentos de trasplante de células de la cresta vagal a la
región troncal y de células de la cresta troncal a la cresta vagal
muestran que estas células no están determinadas en el momento
de su formación. En ambos casos, las células exhiben un
comportamiento de desarrollo acorde con el lugar al que son
trasplantadas. Ello indica que los medioambientes en los que las
células son puestas y/o aquellos a través de los cuales migran, y/o
las interacciones que realizan en los sitios que colonizan son los
determinantes y/o permisivos. Resultados similares se obtienen en
trasplantes celulares recíprocos entre células de la cresta sacra y
células de la cresta troncal.
Un ejemplo ilustrativo de la importancia del ambiente sobre la
sobrevida y la diferenciación de las células precursoras del SNE lo
ofrecen los componentes de la matriz extracelular a través de la
cual migran. Tanto la población vagal como la sacra expresan
la proteína receptor transmembrana Ret. Los componentes de la
matriz celular a través de la cual migran se unen a dicho receptor
activando una vía de señalización que, por un lado, mantiene la
población y, por otro, actúa permisivamente en la diferenciación en
sentido de SNE.
El desarrollo del SNE procede a través de dos fases
citogenéticas: a) la primera fase es de migración y
colonización de los mesos y la pared del tubo digestivo (4ª a 7ª
SD) y b) la segunda fase es específicamente histogenética o
de formación de los plexos (7ª SD en adelante).
Durante la etapa de migración y colonización, la población vagal
invade primero el mesénquima de los arcos branquiales y en la 4ª
SD ya se introduce en la esplacnopleura del intestino anterior. De
ahí en más, la migración continúa en sentido caudal invadiendo
todo el tubo digestivo al final de la 7ª SD. En la migración de las
crestas neurales participan fenómenos dehaptotaxis y de presión
de población. El primero parece ser más importante como factor
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director de los desplazamientos ya que la inyección de una pequeña
cantidad de células de la cresta neural vagal en el estómago de un
tubo digestivo aganglionar permite ver que las células migran en
sentido caudal aun sin el efecto de la presión de población.
La población sacra en una primera fase sólo posee distribución
extramural, luego invade también el intestino posterior en forma
ascendente. Si bienal principio ocupan difusamente toda la región
infraumbilical, finalmente quedan localizadas sólo a la porción final
del intestino posterior. Sólo el 17 % de las neuronas del SNE se
originan en la cresta neural sacra.
La etapa de formación de plexos es simultánea con la
diferenciación de la musculatura lisa del tubo digestivo. Si bien la
miogénesis no depende del desarrollo de los plexos nerviosos y de
la inervación, ambos procesos se producen sincrónicamente. Con
respecto a la regulación de la peristalsis, cuatro tipos celulares, dos
originados en las crestas neurales y dos originados en el propio
mesénquima visceral, interactúan y conforman la unidad motora
peristáltica (véase SC La unidad motora peristáltica. Cuadro
cronológico sobre su diferenciación). Varios estudios de
inmunomarcación con anti-cKit (para células intersticiales de Cajal,
anti-α-actina (para célula muscular lisa), anti-PGP9.5 (para
neuronas) y anti-S100 (para glía) han permitido seguir la evolución
de estos linajes celulares, analizar la cronología de su
diferenciación, su organización espacial y la elaboración de la
unidad motora peristáltica. En el embrión humano, éstas se
estructuran entre la 7ª y 20ª SD período durante el cual
simultáneamente se diferencian las capas musculares interna y
externa, la muscular de la mucosa y los plexos del SNE.
En la 7ª SD se inicia la diferenciación de las células intersticiales.
Se diferencian en miofibroblastos fusiformes a partir de células del
mesénquima visceral. Debido a ello sólo aparecen en la porción de
tubo digestivo de origen esplacnopleural (intestino primitivo). Estas
células generan varias prolongaciones que, por un lado, entran en
contacto con varicosidades (terminales) de axones del SNE y, por
otro, contactan y elaboran uniones nexo con otras células, también
originadas en el mesénquima visceral, que se diferencian en
músculo liso. Las células intersticiales se diferencian en células
especializadas ramificadas que operan como marcapasos para la
peristalsis. Generan impulsos eléctricos y lo propagan a través de
los contactos de sus ramificaciones en forma de ondas desde la
unión faringoesofágica hasta el esfínter anal interno. Las células
intersticiales se diferencian en contigüidad con células de las
crestas neurales aunque tal relación no parece ser indispensable
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pues también están presentes en intestinos aganglionares. Dicha
relación al menos condiciona su distribución espacial; en la 7ª SD
se encuentran en relación con las neuronas en diferenciación y
posteriormente se ubican periféricamente a los plexos.
SC 6.5. La derivación de los linajes celulares que integran el 
parénquima pulmonar a partir del componente epitelial 
endodérmico del esbozo pulmonar. La organización del 
proceso a lo largo del eje próximo-distal. V. Flores
Corregir pseudoglandular => seudoglandular
Fig. SC 6-5-1. Modelo de derivación de tipos celulares del
parénquima pulmonar a partir del endodermo de los esbozos
broncopulmonares. A. Representación esquemática del árbol de
derivaciones. B. Representación gráfica del modo como se organiza
en el espacio el proceso de derivación ilustrado en A. Se incluyen
los estados (asociados al transcurso del tiempo) y la ubicación
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espacial de las células a lo largo del eje próximo-distal del órgano.
Se indican algunas de las vías de señalización y de los factores de
transcripción que participan del proceso.
Los esbozos broncopulmonares están compuestos por dos
componentes: a) un componente epitelial que origina los tejidos que
integran el parénquima y b) un componente mesenquimático que
genera el estroma del órgano.
Describiremos separadamente la evolución de la citogénesis
(generación de tipos celulares en función del tiempo y espacio) en
cada uno de ambos componentes; sin embargo, ambos procesos se
realizan simultánea e interactivamente.
Con respecto a la evolución del componente epitelial, la figura SC 6-
5-1 A ofrece un panorama global esquemático sobre las sucesivas
bifurcaciones que ocurren durante la generación de diversos linajes
celulares del parénquima pulmonar.
El modelo propone que hasta el final del estado seudoglandular, las
células distales de los brotes epiteliales en crecimiento son células
troncales progenitoras multipotentes (P1). La población celular
P1 es mantenida por la expresión de una variedad de factores. La
célula P1, por medio de divisiones asimétricas, se autorrenuevan y
originan células progenitoras de tipo bronquiolar
Sox2+ (expresan el factor de transcripción Sox2). Estas células,
durante el crecimiento en longitud del brote, abandonan el extremo
de crecimiento y pasan a ocupar zonas más proximales que
formarán las vías de conducción aérea. La célula progenitora
bronquiolar posee capacidad de originar todos los tipos celulares
epiteliales que integrarán el epitelio bronquiolar.
Llegado el estado canalicular/sacular, las células P1, como
consecuencia de una reprogramación epigenética, pasan a
constituir una segunda población de células troncales
progenitoras (P2) o población troncal de tipo alveolar, que se
encarga de generar las células epiteliales de las regiones
alveolares. No se ha aclarado si esta reprogramación de célula
troncal P1 a célula troncal alveolar (P2) se debe a factores externos
o es resultado de un programa establecido con anterioridad;
algunos experimentos sugieren que están involucradas las vías de
señalización de Notch y Wnt.
Con respecto a la evolución ulterior de las células progenitoras
bronquiolares, un modelo propone que la primera decisión, en la
que participa la vía Notch, es la elección entre un linaje
neuroendocrino (NE) (Mash+) y un linaje no NE (Hes1+).
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A continuación, las células del linaje no NE realizan una segunda
determinación, que también involucra a la vía Notch, en la se elige
la vía evolutiva de la célula de Clara o la vía de la célula ciliada.
Las otras vías de determinación indicadas en la figura también son
posibles y planteadas en otros modelos de derivación de linajes. En
este modelo se propone que las células de Clara se autorrenuevan
por mucho tiempo y que, posnatalmente, originan células ciliadas.
La célula de Clara originaría también las células mucosecretantes o
caliciformes. Otros modelos admiten otras posibilidades.
Con respecto a la evolución de las células progenitoras
alveolares, algunos modelos proponen que ésta puede originar
tanto los neumonocitos de tipo I y tipo II. Otros modelos proponen
que la descendencia directa de la célula progenitora alveolar es el
neumonocito tipo II que luego origina a los tipo I. Todos estos
modelos tienen cierto grado de aceptación y requieren evidencia
experimental adicional para su aceptación definitiva.
SC 6.6. Patterning del tubo digestivo I: la regionalización 
céfalo-caudal del tubo digestivo I. M.P. Bidondo, V. Flores
Durante la gastrulación ocurren procesos que inician la instalación
de una polaridad céfalo-caudalen el endodermo embrionario.
Algunos mapas de destino realizados en embriones de ave indican
que tal polaridad se pone de manifiesto por la aparición de dos
poblaciones diferentes que, en forma sucesiva, migran desde el
epiblasto a la hoja ventral del disco embrionario originando el
endodermo embrionario. Una de dichas poblaciones es identificable
por la expresión del factor de transcripción Hex1+
(Hematopoietically expressed homeobox) y, la otra, por la
expresión del factor de transcripción Fox A2+ (Forkhead box
A2).
La población Hex1+ corresponde a la primera oleada migratoria
endodérmica, origina el endodermo de la cara ventral del intestino
anterior e interviene, más tarde, en la determinación en sentido
cardiogénico de la hoja esplácnica de la región cefálica del
mesodermo lateral. La población Fox A2+ corresponde a la
segunda oleada y origina el endodermo de la región dorsal del
intestino anterior y el endodermo de los intestinos primitivos medio y
posterior (Fig. SC 6-6-1).
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Corregir pseudoglandular => seudoglandular
Fig. SC 6-6-1. Durante la gastrulación se inicia la instalación de la
polaridad cf-cd del intestino primitivo. La población Hex1+
corresponde a la primera oleada migratoria endodérmica, origina el
endodermo de la cara ventral del intestino anterior. La población
Fox A2+ corresponde a la segunda oleada y origina el endodermo
del intestino primitivo medio y posterior.
Durante el plegamiento del embrión, se forman los intestinos
primitivos anterior, medio y posterior y, en los límites entre ellos,
los portales intestinales anterior (PIA) y posterior (PIP). Estos
portales son centros señalizadores que, por medio de la síntesis y
secreción de la proteína señal Shh, participan en el
establecimiento de las polaridades céfalo-caudal y dorsoventral del
tubo digestivo. A su vez, el mesénquima visceral del tubo digestivo
primitivo expresa la proteína receptor de Shh Patched(Ptc). La
unión de Shh a su receptor inicia vías de señalización involucradas
en dos fenómenos:
a) expresión de la proteína señal BMP4 en el mesénquima
circundante, hecho que está vinculado a la regulación de la
diferenciación del mesénquima visceral en músculo liso del tubo
digestivo y b) expresión de combinaciones de genes Hox tanto en el
mesénquima como en el epitelio. Existen diferencias regionales en
la respuesta del mesénquima visceral a la secreción de Shh. Estas
diferencias podrían implicar que existe una regionalización previa
puesta de manifiesto por la diferente competencia del mesénquima
esplácnico a Shh.
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En respuesta al Shh, el mesénquima expresa Bmp4 a lo largo de
casi todo el intestino primitivo excepto en la futura región gástrica.
Dado que el estómago posee una musculatura más desarrollada,
con tres capas en lugar de dos, se ha propuesto que podría tener
una función reguladora negativa sobre la formación de músculo liso.
b) la proteína señal Shh estimula la expresión de genes Hox. En el
tubo digestivo en desarrollo, tanto el endodermo como el
mesénquima visceral exhiben una expresión diferencial
espacialmente organizada de combinatorias de genes Hox (Fig. SC
6-6-2). Este hecho regularía la elaboración de diferentes patrones
de organización de tejidos a lo lardo del eje céfalo-caudal del tubo
digestivo.
El papel de la expresión diferencial de combinatorias de genes Hox
en la regionalización del tubo digestivo se revela a través de
experimentos en murinos transgénicos en los que la inactivación o
la sobreexpresión de estos genes derivan en un desarrollo anómalo
de la zona (homeosis). En seres humanos también existen datos al
respecto. La mutación del gen Hoxa13 produce transformación
homeótica en el tubo digestivo.
El borde de expresión de las distintas combinatorias de proteínas
Hox no siempre corresponden con las fronteras entre órganos, pero
hay puntos en los que los bordes en la expresión de combinatorias
de genes Hox se corresponde con cambios en la organización,
como por ejemplo en las regiones que corresponden a futuros
esfínteres (Fig. SC 6-6-).
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Fig. SC 6-6-2. La regionalización del tubo digestivo. El gráfico
muestra un modelo de la correspondencia entre regiones del tubo
digestivo en desarrollo y patrones de expresión de factores de
transcripción Hox en el endodermo y el mesénquima (Modelo
experimental: Embrión de pollo). Puede observarse la existencia de
una expresión diferencial espacialmente organizada de
combinatorias de factores para distintas regiones a lo largo del eje
céfalo-caudal. Este hecho regularía la elaboración de diferentes
patrones de organización de tejidos a lo lardo del eje céfalo-caudal
del tubo digestivo. Este patrón de expresión diferencial en la
esplacnopleura se produce en paralelo con la somitogénesis que
ocurre en la placa de segmentación del mesodermo paraxil.
La expresión de genes Hox en el mesénquima, en respuesta a la
señal Shh producida por el endodermo, también varía en función de
la posición. En los mamíferos, aunque la señal Shh se secreta en
ambos portales intestinales, sólo en el posterior el mesénquima
responde expresando genes Hox. Este hecho sugiere que en la
esplacnopleura hay diferencias regionales dependientes de
diferencias en la competencia del mesénquima para responder Shh.
Estas diferencias están instaladas antes de la expresión de genes
Hox.
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La expresión de los genes Parahox, Pdx1 y Cdx2 por parte del
endodermo también exhibe diferencias regionales. Estos genes
también estimulan la expresión de genes Hox por el mesénquima
adyacente.
La distribución en forma de gradiente de la señal ácido retinoico
también instala una expresión diferencial espacialmente organizada
de genes Hox. Se sabe que dicho gradiente instala tendencias para
desarrollar en sentido de intestino posterior; aunque se desconoce
cómo produce dicho efecto. Se sabe que el ácido retinoico estimula
la expresión de la proteína receptor del Fgf y que la activación de
este receptor por su ligando activa una vía de señalización que
regula la expresión de genes Hox y también la expresión de la
proteína receptor de ácido retinoico. Aun no se ha dilucidado si el
ácido retinoico actúa sobre el ectodermo o sobre el mesénquima
visceral.
SC 6.7. Patterning del tubo digestivo II: la 
compartimentalización dorsoventral. M.P. Bidondo, V. Flores
Si bien el endodermo aparece durante la evolución como una
lámina epitelial que delimita una cavidad comunicada con el exterior
en el que se alojan transitoriamente y se digieren sustancias
externas, su papel en los organismos superioresno es sólo formar
un aparato digestivo. Tanto desde el punto de vista filogenético
como ontogenético, su importancia principal es la generación de
órganos que sirven a la vida vegetativa.
Son varios los órganos de parénquima epitelial endodérmico que no
forman parte del aparato digestivo. El endodermo de la pared
ventral del intestino anterior origina el parénquima de la tiroides, del
pulmón, del hígado (que, aunque es una glándula exocrina del tubo
digestivo, posee una gran cantidad de funciones de coordinación
endocrina). Por otro lado, el endodermo de la pared ventral del
intestino posterior origina el seno vesicourogenital del cual derivan
órganos como la vejiga, vagina, uretra, vías espermáticas, próstata,
etc. que tampoco pertenecen al aparato digestivo. El epitelio de la
superficie dorsal de esas mismas regiones sí origina tejidos del tubo
digestivo.
Estos hechos indican la existencia de compartimentos o regiones
con diferentes programas o tendencias de desarrollo instaladas a lo
largo del eje dorsoventral del tubo digestivo.
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Una amplia variedad de moléculas informativas participan en este
proceso de patterning diferencial entre el dorso y el vientre del
epitelio endodérmico. Este proceso de patterning ha sido
exhaustivamente estudiado en el caso del inicio del desarrollo del
aparato respiratorio ya que brinda un ilustrativo ejemplo acerca de
cómo las regiones dorsal y ventral del intestino primitivo anterior,
que constituye un cilindro epitelial simple, debido a la información
instalada por diferentes centros señalizadores, se segregan y
forman un órgano dorsal, el esófago, y uno ventral, la tráquea
(SC Patterning y morfogénesis temprana del intestino anterior;
SC Patterning del intestino anterior ventral I: umbrales variables de
factores de crecimiento y determinación de esbozos respiratorio y
hepático; SC 6.10. Las malformaciones traqueoesofágicas son
resultado de alteraciones en el patterning dorsoventral del intestino
primitivo anterior).
Algunas investigaciones en curso están dedicadas a analizar el
papel de varias proteínas señal que podrían participan en la
instalación de tales diferencias. La proteína señal Shh y otras
moléculas informativas estarían involucradas en la regionalización
dorsoventral.
La expresión de Shh por parte del epitelio endodérmico del tubo
digestivo es al principio uniforme a lo largo del eje circunferencial.
Posteriormente, su expresión queda restringida a la región dorsal,
cercana a la notocorda, que es un sitio de alta secreción de Shh. y
se instala una polaridad dorsoventral. Varios resultados
experimentales indican que la distribución dorsoventral asimétrica
de la señalización vía Shh podría depender de la expresión de
factores inhibidores de la expresión o de la actividad de Shh en la
región ventral.
Existen otras moléculas con expresión espacial asimétrica. La
proteína factor de transcripción Nkx2 se expresa sólo en el
epitelio de la pared ventral del intestino anterior y se considera que
su expresión es necesaria para el desarrollo de la glándula tiroides
y del pulmón. Recuérdese que los tejidos que integran el
parénquima de ambos se originan en el endodermo de la región
ventral del intestino anterior.
La asimetría dorsoventral no radica sólo en el endodermo. El
epitelio ventral, que origina el hígado, está asociado al mesénquima
ventral cardiogénico. La asociación in vitro de estas dos
poblaciones permite el inicio del desarrollo de tejido hepático. Si se
agrega mesénquima de la región dorsal del tubo digestivo el
desarrollo hepático se inhibe; si se elimina el mesénquima dorsal, el
desarrollo en sentido hepático continúa. Estos datos indican que el
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mesénquima se halla regionalizado y posee diferentes propiedades
de desarrollo. El mesénquima del meso dorsal estimula el desarrollo
del páncreas e inhibe el del hígado. El mesénquima ventral estimula
el desarrollo del hígado e inhibe el del páncreas.
El desarrollo del páncreas implica la formación de dos esbozos que
crecen en el meso dorsal; aunque uno nace en la región dorsal del
endodermo y el otro en la región ventral. La homeoproteína factor
de transcripción Pdx1 participa en el desarrollo de ambos esbozos
pancreáticos. Se expresa en las regiones epiteliales ventral y dorsal
donde se forman los esbozos en tanto que en las regiones laterales,
donde se expresa la proteína señal Shh, Pdx1 no se expresa.
SC 6.8. Patterning del tubo digestivo III: la asimetría izquierda-
derecha. V. Flores, M.P. Bidondo
La simetría bilateral es una característica típica de los cordados.
Durante el período somítico se pone de manifiesto un plan
estructural básico con simetría bilateral en todos los tejidos
embrionarios. Durante el desarrollo ulterior, las estructuras que
forman parte de la vida de relación retienen la simetría bilateral,
pero las que derivan de la esplacnopleura (corazón, pulmón y
porciones del aparato digestivo de origen esplacnopleural) se
desarrollan asimétricamente. Dicha asimetría, que implica que las
regiones ubicadas a ambos lados del plano sagital no son imágenes
especulares, se denomina asimetría derecha-izquierda. En
términos más estrictos, las estructuras que expresan asimetría
derecha-izquierda carecen de plano sagital.
En la especie humana existen varias anomalías anatómicas
congénitas como la dextrocardia o el situs inversus, o los síndromes
de Ivermark o de Kartagener, que son manifestaciones de fallas en
la instalación de la asimetría derecha-izquierda.
La asimetría derecha-izquierda se empieza a instalar en estados de
desarrollo muy tempranos, como la gastrulación, aunque existen
datos que sugieren que se inicia durante la segmentación de la
célula huevo.
Se ha propuesto la siguiente secuencia de eventos que se inicia ya
en la primera división de la célula huevo:
a) durante la fecundación se produce una redistribución de
organoides y macromoléculas sintetizadas durante la
gametogénesis y almacenadas en el citoplasma; entre ellas, los
ARNm para proteínas canales iónicos. La distribución
citoplasmática de tales ARNm se hace asimétrica;
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b) ello produce diferencias de concentración de algunos ARNm para
proteínas de varios canales iónicos en las blastómeras;
c) el inicio de la síntesis de proteínas a partir de dichos ARNm
genera diferencias en la concentración de canales (canales de K+,
de Ca+2, transportador K+/H+, bomba de Na+/K+ ATPasa) entre
blastómeras;
d) la síntesis asimétrica de proteínas canal genera gradientes de
concentración iónica, de voltaje y de pH;
e) los gradientes mencionados determinan que las cilias de la
región del nódulo de Hensen del epiblasto (nodo ventral)batan
hacia la izquierda concentrando sustancias, entre
ellas morfógenos, en el lado izquierdo;
f) la asimetría en la distribución de morfógenosgeneraría una
expresión génica diferencial a ambos lados de la línea media;
g) la asimetría en la distribución de morfógenos instalada
tempranamente es mantenida luego por la asimetría espacial en la
expresión de varias proteínas, entre ellas Fgf/Snail1, Nodal/ Pitx2,
Left A, Left B etc. en el epiblasto y luego a lo largo del mesodermo
lateral. Los productos de estos genes participan en cascadas de
regulación intracitoplasmáticas que conducirían a programaciones
diferentes del desarrollo en las mitades derecha e izquierda de
la esplacnopleura.
Las diferencias anatómicas resultantes de estas diferencias en los
CCD se notan recién desde el inicio del período somítico para el
caso de corazón (rotación del asa cardíaca) y hacia fines de la 5ª
SD para el caso del tubo digestivo (rotación del asa vitelina).
La expresión diferencial de estas proteínas en ambos lados del
cuerpo podría influir sobre ciertos CCD (ventajas proliferativas, por
ejemplo) que podrían generar crecimientos diferenciales, rotaciones
y distribución diferente de las vísceras, etc. En la especie humana,
las alteraciones en la expresión de las moléculas señaladas
explican sólo un pequeño porcentaje de defectos de la lateralidad.
Por ello se considera que muchos aspectos de la instalación de la
asimetría derecha-izquierda son aún desconocidos.
SC 6.9. Patterning del tubo digestivo IV: la organización de la 
diferenciación celular a lo largo del eje radial. M.P. Bidondo, V. 
Flores
La pared del tubo digestivo pose una estructura histológica básica
común a lo largo del eje céfalo-caudal aunque con diferencias
regionales relacionadas con las funciones específicas de cada
región. La esplacnopleura dispone, intrínsecamente, de la
capacidad para organizarse en las cuatro capas principales (y sus
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subcapas) que desde el punto de vista estructural definen el eje
radial. El mesénquima, una delgada capa de pocos micrómetros de
grosor, origina la una variedad de tejidos que se organizan en capas
concéntricas (lámina propia, muscular de la mucosa, submucosa,
muscular interna, muscular externa, conectivo de la serosa y
mesotelio).
En la esplacnopleura, tanto el endodermo como el mesénquima
visceral se comportan como emisores y receptores de señales y
esta interacción es radial. Son señales de este tipo las involucradas
en la generación de diferencias a lo largo del eje radial. Algunas de
estas señales ya han sido mencionadas en relación con otros temas
(véanse SC 6.6. Patterning del tubo digestivo I: la regionalización
céfalo-caudal del tubo digestivo I; SC La unidad motora peristáltica.
Cuadro cronológico sobre su diferenciación).
Nótese que las diferencias regionales a lo largo del eje céfalo-
caudal resultan, en realidad, de diferencias o particularidades en el
modo como se producen las interacciones radiales en las distintas
regiones del eje céfalo-caudal.
La figura SC 6-9-1A muestra cómo las especificaciones
regionales se instalan tempranamente, durante la formación del
mesodermo esplácnico (región caudal del embrión adyacente
al mesodermo paraxil no segmentado aún). En lafigura SC 6-9-
1B se indica que esas diferentes programaciones se traducen
en diferencias estructurales regionales sólo en etapas más
tardías. La figura SC 6-9-1C muestra que la aparición de las
diferencias a lo largo del eje céfalo-caudal requiere la
interacción entre componentes epiteliales y mesenquimáticos a
lo largo del eje radial (SC Funciones de la señal Shh de los
factores de transcripción Pdx en la diferenciación de la
esplacnopleura. La determinación del esbozo pancreático).
Fig. SC 6-9-1. Modelo de comportamientos moleculares
involucrados en la determinación de regiones a lo largo del eje
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céfalo-caudal y de las interacciones celulares a lo largo del eje
radial durante la diferenciación del tubo digestivo. A. La
especificación y determinación de regiones se instala durante el
período somítico temprano en el mesodermo esplácnico adyacente
al mesodermo paraxil presomítico (placa de segmentación). Dichas
programaciones implican la expresión de diferentes combinatorias
de factores de transcripción Hox. B. Recién hacia el final del
período somítico se hacen aparentes las diferencias estructurales
resultantes de las diferentes programaciones instaladas en el
mesodermo esplácnico. C. Las diferencias estructurales regionales
son elaboradas por interacciones radiales entre el endodermo, el
mesodermo y otros tejidos que invaden la esplacnopleura.
La diferenciación de los tejidos que integran la pared del tubo
digestivo, aunque tiene una fuerte asimetría céfalo-caudal que
instala diferencias regionales a lo largo de dicho eje, también
requiere interacciones regionales o locales que operan a lo largo del
eje radial bidireccionalmente (endodermo  mesodermo y
endodermo  mesodermo). Todas las Int e-m tienen este carácter.
La figura SC 6-9-1C ilustra una secuencia de eventos interactivos
epitelio-mesenquimáticos que participan en la especificación y
diferenciación regional del tubo digestivo. Estos fenómenos
procederían de acuerdo con la siguiente sucesión de
eventos: 1) secreción de la proteína Shh por parte del
endodermo, 2) adquisición de competencia por parte del
mesénquima mediada por la expresión de la proteína receptor
patched, receptor de Shh, 3) activación de la expresión
combinatoria de proteínas factores de transcripción Hox por
parte del mesénquima; este fenómeno instalaría 4) propiedades
morfogenéticas particulares a la región, 5) secreción de proteínas
señal como, por ejemplo, Bmp y Fgf por parte del mesénquima, que
actúan sobre el endodermo, 6) adquisición de competencia por
parte del endodermo y estabilización de las propiedades
regionales, 7) secreción de nuevas señales que, actuando
paracrinamente, llevan a la elaboración delpatterning local (distintos
tipos de vellosidades, de mucosas, diferentes grosores de capas
conectivas y musculares, etc.).
Nótese que la citodiferenciación epitelial, aunque es un fenómeno
que tiene lugar a lo largo del eje circunferencial, también depende
de I e-m que operan a lo largo del eje radial. La expresión de Shh
tiene también una polaridad radial. Dado que su expresión queda
restringida a la población de células epiteliales progenitoras, la
concentración de Shh disminuye tanto hacia el extremo de las
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vellosidades en formación como haciala submucosa, mucosa, etc.
Esto es así debido a que la proteína Shh no se expresa en las
poblaciones que ya han progresado en su diferenciación. Debido a
este comportamiento, la polaridad radial se pone también de
manifiesto a través de las diferencias estructurales en el epitelio
desde el fondo de las glándulas o criptas hasta el extremo de las
vellosidades intestinales o en las diferencias en la distribución de
tipos celulares en las glándulas fúndicas desde el fondo de éstas
hasta su desembocadura en la luz.
La organización del proceso de reparación fisiológica que retienen
las células del epitelio del tubo digestivo muestra a las claras la
influencia de la organización radial. Las células troncales a partir de
las cuales se repara normalmente el epitelio no se distribuyen
regularmente en el eje circunferencial sino que se concentran en
puntos definidos de éste, en el fondo de las criptas. Allí proliferan
asimétricamente, generan poblaciones de células epiteliales
posmitóticas que se intercalan en el epitelio. Éstas inician allí su
diferenciación mientras se van desplazando a lo largo del eje
longitudinal de las vellosidades que coincide con el eje radial de la
pared. Simultáneamente, las células envejecidas, y ya deterioradas,
se descaman en los extremos de las vellosidades y van siendo
reemplazadas por las nuevas. Así, la estructura de las vellosidades
típicas del tubo digestivo son el resultado estabilizado de un
proceso dinámico de recambio permanente y flujo de células a lo
largo del eje radial, desde el fondo de las criptas al extremo de las
vellosidades.
SC 6.10. Las malformaciones traqueoesofágicos son resultado de 
alteraciones en el patterning dorsoventral del intestino primitivo 
anterior. M.P. Bidondo, V. Flores
El tabicamiento traqueoesofágico se produce en el marco
del patterning dorsoventral del intestino anterior. Las regiones
dorsal y ventral del esófago primitivo son, desde su constitución,
entidades de desarrollo diferentes. Estructuralmente forman un
cilindro pero desde el punto de vista biológico se comportan como
hemicilindros yuxtapuestos con propiedades de desarrollo
diferentes debido a que se hallan sometidos a centros
señalizadores diferentes. Poseen, en consecuencia, diferente
información posicional y durante el desarrollo sufren diferentes tipos
de patterning. Este hecho se manifiesta por las diferencias en la
distribución espacial de la expresión de los factores de
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transcripción tales como Nkx2.1, de expresión restringida a la
región ventral, y de Sox 2, de expresión a la región dorsal. Estas
áreas de expresión marcan tempranamente la frontera dorsoventral
(Fig. SC 6-10-1 A-D).
Fig. SC 6-10-1. Expresión diferencial de factores de transcripción y
remodelación del intestino anterior que lleva a la formación de
esófago y tráquea a partir del esófago primitivo. A. Embrión de fines
del período somítico. Las líneas B a D marcan las posiciones de las
líneas de sección transversal ilustradas en las figuras B a D. Los
cortes muestran la marca específica de las células que expresan el
factor de transcripción Nkx2.1. B. El esófago y la tráquea tienen un
epitelio continuo (comparten la luz), pero el factor de transcripción
se expresa sólo en el epitelio de la región ventral que formará la
tráquea. C. El revestimiento epitelial original se segrega en dos
tubos: esófago y tráquea. El proceso implica una remodelación local
del epitelio y el mesénquima. D. Más caudalmente, el esbozo
respiratorio se ha bifurcado. Los epitelios de esofágo y tráquea se
han separado completamente. A lo largo del proceso, la expresión
del factor de transcripción Nkx2.1 queda restringida al epitelio del
esbozo respiratorio.
Estas diferencias parecen depender, por un lado, del hecho de que
la notocorda secreta señales que especificarían y mantendrían el
carácter dorsal: a) la secreción de la proteína señal
Nogina mantiene la expresión de Sox2 (marcador dorsal) yb) la
secreción de la proteína señal Shh inhibe la expresión de Nkx2.1
(marcador ventral). Por otro lado, el mesénquima de la la zona
ventral del mesoesófago secreta las proteínas señal Fgf y Bmp y
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enzimas de síntesis de ácido retinoico. Estas señales asignan
carácter ventral al epitelio e inhiben la expresión de Sox2 (marcador
dorsal).
Aparte de estos hechos, el epitelio de la zona ventral se halla
sometido a diferentes concentraciones de Fgf y de acuerdo con
dichas diferentes estimulaciones se determina en los diferentes
esbozos típicos de la superficie ventral (tiroides, respiratorio y
hepático) (SC Patterning del intestino anterior ventral I: umbrales
variables de factores de crecimiento y determinación de esbozos
respiratorio y hepático).
La separación de la tráquea y el esófago, que transcurre entre la 4ª
y la 8ª SD, involucra varios procesos morfogenéticos e
histogenéticos y crecimientos diferenciales. Entre éstos merecen
citarse: el crecimiento en longitud del esbozo traqueal y el
crecimiento de su extremo distal (mediado por Fgf10), remodelación
local de la matriz extracelular y del epitelio y mesénquima locales, y
el crecimiento diferencial de estructuras vecinas (crecimiento del
corazón, el crecimiento de la cavidad pleural, dilatación del
estómago). Durante todos estos procesos se separan ambos tubos
epiteliales y entre ambos queda una banda de mesénquima que se
ha dado en llamar “tabique traqueoesofágico”.
Sin embargo, diversos estudios realizados en ratones y análisis de
enfermedades monogénicas humanas apoyan la hipótesis de que la
separación de ambos depende del patterning dorsoventral:
a) La proteína señal Bmp4 inhibe la acción dorsalizante de la
proteína Nogina. La señal Bmp4 incrementa el tamaño y la
adhesión celular en tanto que Nogina inhibe, en la región dorsal, la
acción de Bmp4. Estos dos efectos harían, por un lado, que la
forma de células dorsales (planas) y ventrales (altas) difiera
sustancialmente y, por otro, promueven una expresión diferencial de
moléculas de adhesión lleva a que la intensidad de las Fif c-c entre
las células de la región dorsal y las de la región ventral difiera
sustancialmente y lleven a ambas poblaciones a una situación de
segregación (separación o “sorting-out”). Estos hechos disminuyen
la probabilidad de que ambas regiones epiteliales continúen una
con la otra. La señalización vía BMP4 también produciría un
crecimiento longitudinal diferencial entre las regiones dorsal y
ventral que contribuiría a su separación.
Se ha propuesto que la vía del Bmp4 contribuye a la separación de
ambos epitelios promoviendo diferencias histogenéticas entre los
mesénquimas dorsal y ventral (musculatura lisa y condrogénesis).
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En embriones con mutación de la proteína Nogina se forman
nódulos de tejido cartílago ectópico en el mesénquima dorsal.
b) El fármaco antineoplásico adriamicina inhibe la proliferación
celular uniéndose al ADN. Administrado experimentalmente durante
el desarrollo, es un agente teratógeno. Produce una malformación
traqueoesofágica en la que la porción proximal del esófago termina
en fondo de saco y su porción distal desarrolla características
histológicas de tráquea. Estos embriones presentan un síndrome
malformativo similar a la asociación VACTERL en seres humanos
(acrónimo de las alteraciones
asociadas: Vértebras, Anorrecto, Corazón, TRáqueo-Esófago, 
Riñón y Limb: miembros). En algunos casos esta asociación es, en
sentido estricto un “síndrome VACTERL” que tiene como causa
mutaciones en genes codificantes de las proteínas factores de
transcripción Gli 2 y Gli 3 que participan de la vía de señalización
Shh.
Estos resultados apoyan la idea de que la separación de tráquea y
esófago es resultado de la operación de vías de señalización
diferentes en las regiones dorsal y ventral del intestino primitivo
anterior. La patología humana autosómica dominante llamada
síndrome de Pallister Hall es causada, al parecer, por mutaciones
del gen del factor Gli3. El síndrome incluye polidactilias o
metacarpos con huesos en forma de V, hamartomas hipotalámicos,
ano imperforado, fisuras laríngeas y anomalías en la lobulación
pulmonar y otras alteraciones.
c) Existen experiencias en ratón en las que la disminución de la
expresión del factor de transcripción Sox2 en la región dorsal da
lugar a la expresión ectópica dorsal de Nkx2.1. Este hecho cambia
los comportamientos celulares de la zona con ventralización de la
zona y aparición de fístulas traqueoesofágicas. Por otro lado, en
pacientes humanos heterocigotas (mutación sin sentido/alelo
normal) para una mutación del factor Sox2 presentan anomalías
oculares (anoftalmia-microoftalmia), anomalías genitales y fistula
traqueoesofágica.
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	SC 6.1. Funciones de desarrollo de la proliferación celular y la muerte celular programada durante las fases sólida y de recanalización del tubo digestivo. M.P. Bidondo, V. Flores
	SC 6.2. El tabicamiento de la cloaca como resultado de crecimiento diferencial. M.P. Bidondo, V. Flores
	SC 6.3. Efectos de desarrollo de las interacciones epitelio-mesenquimáticas en el desarrollo del tubo digestivo. V. Flores, M.P. Bidondo
	SC 6.4. Patrón de migración de las células precursoras de neuronas parasimpáticas en el tubo digestivo. M.P. Bidondo, V. Flores
	SC 6.5. La derivación de los linajes celulares que integran el parénquima pulmonar a partir del componente epitelial endodérmico del esbozo pulmonar. La organización del proceso a lo largo del eje próximo-distal. V. Flores
	SC 6.6. Patterning del tubo digestivo I: la regionalización céfalo-caudal del tubo digestivo I. M.P. Bidondo, V. Flores
	SC 6.7. Patterning del tubo digestivo II: la compartimentalización dorsoventral. M.P. Bidondo, V. Flores
	SC 6.8. Patterning del tubo digestivo III: la asimetría izquierda-derecha. V. Flores, M.P. Bidondo
	SC 6.9. Patterning del tubo digestivo IV: la organización de la diferenciación celular a lo largo del eje radial. M.P. Bidondo, V. Flores