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El Origen de las Células que Forman la Placa Cardiogéncia
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SC 5.1. El origen de las células que forman la placa 
cardiogénica. V. Flores
Las células que forman el corazón han sido detectadas y seguidas
desde la gastrulación en adelante. Inicialmente se hallan en el
epiblasto, durante la gastrulación migran hacia la línea media y se
invaginan a través del surco primitivo. Se postula que la posición de
las células, a lo largo del eje céfalo-caudal, cuado se invaginan en
el surco primitivo se relaciona con su futura ubicación en la placa
cardiogénica y con la región del corazón que originarán.
El modelo presentado en la figura SC 5-1-1 A y B ilustran dicha
relación. En A se observa que las células que se invaginan
medialmente, en el extremo del surco primitivo, forman la notocorda
y, adyacentes a ellas, las células que formarán zonas mediales del
endodermo. Por el modo como se producen los desplazamientos
gastrulares ‒indicado por las flechas de lafigura SC 5-1-1 A ‒ Las
células que ocupan posiciones cefálicas del surco originarán
regiones cefálicas de la placa y las que ocupan posición caudal
originarán partes caudales de la placa. Así, las células ubicadas
cefálicamente en el surco primitivo originarán la parte medial y
cefálica de la placa cardiogénica; esta región originará el bulbo
cardíaco (ventrículo derecho, cono y tronco de salida de los
ventrículos y, probablemente, también la aurícula izquierda). Un
poco más caudalmente se ubican las células que formarán el
ventrículo primitivo (originará el ventrículo izquierdo) y, a
continuacion, las que formarán aurículas (aurícula derecha) y,
probablemente, senos venosos.
Así, debido al modo como se producen los desplazamientos
grastrulares, por la posición que ocupan las células en el surco
primitivo puede deducirse qué regiones del corazón originarán.
La figura SC 5-1-1 C ilustra este hecho y muestra cómo quedarán
ubicadas dichas regiones cardíacas durante la torsión del corazón
tubular primitivo.
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Fig. SC 5.1.1. A-B. Origen epibástico de las células de la placa
cardiogénica. La posición de estas células en el epiblasto se
relaciona con la posición que ocupan en la placa y la región
cardíaca que originan. C. El ordenamiento céfalo-caudal observable
a lo largo del surco primitivo se repite en la placa cardiogénica y se
traduce en el ordenamiento céfalo-caudal de las cavidades del
corazón tubular primitivo recto medial (CTP). D. Durante la torsión
del CTP, las cavidades modifican sus posiciones relativas.
Ello no implica, sin embargo, que las subpoblaciones celulares
ubicadas a lo largo del surco primitivo ya estén determinadas a
formar las distintas regiones mencionadas. Esta especificación
ocurre más tarde (SC 5.2. La determinación de la placa o campo
cardiogénico. Comportamientos celulares y moleculares
involucrados). Al parecer, la especificación regional de las células
cardiogénicas no se produce simultáneamente en todo el campo
cardiogénico. Al menos las células ventriculares son especificadas
antes que las auriculares (SC La determinación progresiva de las
células procardiogénicas, las de los campos cardiogénicos primario
y secundario y restantes estirpes celulares que forman el corazón;
SC Determinación y diferenciación de las células del área cefálica
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del campo cardiogénico secundario durante la formación del bulbo
cardíaco).
Las células de la futura placa cardiogénica parecen poseer cierto
grado de determinación genérica en sentido cardiogénico, a juzgar
por ciertos marcadores que expresan muy tempranamente, aún
antes de la gastrulación.
Por otro lado, existen estudios de linaje celular con marcadores
retrovirales que sugieren que ya antes de la gastrulación es posible
distinguir clones de células con diferente capacidad histogenética:
endocardiogénicas y miocardiocitogénicas.
Así, se ha propuesto que ya pregrastrularmente existirían células
determinadas en sentido cardiogénico. Como puede apreciarse,
estos diferentes estudios aluden a fenómenos de especificación y
determinación de diferente naturaleza: a) por un lado, una
determinación genérica en sentido cardiogénico, b) una
especificación que alude a la definición de regiones y c) una
especificación en el nivel tisular o histogenético.
SC 5.2. La determinación de la placa o campo cardiogénico. 
Comportamientos celulares y moleculares involucrados. V. 
Flores
El campo cardiogénico se constituye con células provenientes del
epiblasto que durante la gastrulación forman el mesodermo lateral.
Estas células migran cranealmente, convergen por delante de la
placa precordal y forman la región semilunar denominada placa
cardiogénica. En sentido estricto, es la hoja esplácnica resultante de
la deslaminación de esa zona del mesodermo lateral la que debe
recibir el nombre de campo cardiogénico. La hoja somática de dicha
región no participa en el desarrollo cardíaco.
La especificación y posición del campo cardiogénico depende de la
posicón espacial de varias fuentes de señales positivas
(activadoras) y negativas (inhibidoras) de la cardiogénesis.
El modelo ilustrado en la figura SC 5-2-1, basado en el embrión de
pollo, propone que la ubicación y forma del campo cardiogénico
depende de los siguientes hechos: a) las células mesodérmicas de
la región 1 no reciben señales, b) las células de la región 2 reciben
ambos tipos de señales y c) las celulas de la región 3 reciben
señales positivas y se hallan fuera del rango de acción de las
negativas.
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Fig.SC 5-2-1. Modelo de determinacion y localización especificacion
del campo cardiogénico por medio de la acción de senáles
activadoras (+) e inhibidoras (-) de la cardiogénesis. A. Distribución
espacial de señales + y -. En la region 1 no existen señales
cardiogénicas; en la 3 sí existen, pero son contrarrestadaspor
señales inhibidoras. En la 2 el mesodermo sólo recibe señales
cargiogénicas. B. Ilustra la localización y la forma semilunar del
campo cardiogénico resultante de la distribución espacial de
señales + y -.
Las células del campo cardiogénico están determinadas a formar
sólo algunos tipos celulares del corazón definitivo. La capacidad
citogénica del campo cardiogénico se ilustra en el cuadro SC 5-2-1.
Las restantes células cardíacas son de origen extracampo
cardiogénico, como las provienentes de la población proepicárdica y
de la cresta neural cardiogénica, y dependen de fenómenos de
determinación diferentes (SC 5.4. El origen múltiple de las
poblaciones celulares que intervienen en la cardiogénesis; SC
5.3. La determinación progresiva de las células procardiogénicas,
las de los campos cardiogénicos primario y secundario y restantes
estirpes celulares que forman el corazón).
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 Cuadro SC 5-2-1. Ilustra la capacidad citogénica del campo
cardiogénico originado durante la gastrulación a partir de
precursores hipoblásticos N-Cadherina (+) y (-). (SC El origen
múltiple de las poblaciones celulares que intervienen en la
cardiogénesis).
AT.: cambiar atrio-ventricular => atrioventricular; Población =>
Población
Las señales involucradas y sus fuentes de origen. La figura SC
5-2-3 ilustra un modelo sobre la especificación y el patterningdel
campo cardiogénico en el ratón basado en la distribución espacial
de señales cardiogénicas y anticardiogénicas.
Las señales positivas (cardiogénicas) provienen fundamentalmente
del endodermo e incluyen a la proteína morfogenética ósea 2
(BMP-2), el factor de crecimiento fibroblástico 8 (FGF-8) y las
proteínas Crescent y Cerberus, que son proteínas inhibitorias de la
acción de las proteínas Wnt actuando sobre sus receptores. El
ectodermo epidérmico también es fuente de BMP.
Las señales negativas (anticardiogénicas) provienen
fundamentalmente de a) el tubo neural, fuente de las proteínas
Wnt3a y Wnt8 que promueven la formación de vasos sanguíneos e
inhiben la del corazón y de b) el mesodermo axil cordal que secreta
las proteínas señal Nogina y Cordina que inhiben a la señal BMP
procedentes del endodermo.
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AT. arriba: cambiar inhibidroes => inhibidores
Fig. SC 5-2-3. Modelo de determinación, localización y modelación
del campo cardiogénico. A. llustra esquemáticamente la posición y
orientación del corte (línea de puntos) mostrado en B. B. Corte
transversal del embrión. Se indican las posiciones de las
poblaciones celulares señalizadoras (ectodermo, endodermo
faríngeo, placa neural y mesodermo axil) y sus correspondientes
señales estimulantes (flechas) e inhibitorias (barras T) de la
cardiogénesis. El triángulo azul y la gradación de su color
representan la variación en la intensidad del efecto cardiogénico
resultante de la acción de dichas señales. Este fenómeno ubica y
determina la extensión del campo cardiogénico a lo largo del corte
(eje medio-lateral). Se observan el mesodermo deslaminado, el
celoma pericárdico, la hoja esplácnica o campo cardiogénico que ya
posee una población endocardiogénica adyacente al endodermo
faríngeo y un epitelio miocardiocitogénico limitando ventralmente el
celoma pericárdico.
Las señales cardiogénicas se distribuyen en forma de gradiente
látero  medial. La señal BMP es originada tanto en el ectodermo
como en el endodermo del intestino anterior (faríngeo). Éste
también secreta Fgf8 e inhibidores de Wnt.
Puede apreciarse que el factor determinante del patterning del
campo cardiogénico es la distribución de los tejidos fuente de las
señales positivas y negativas: el papel de las señales positivas es
estimular la cardiogénesis en el mesodermo esplácnico de la región
cefálica y el papel de las señales negativas es delimitar la extensión
del campo y definir el área apropiada.
Las proteínas Bmp inducen la expresión de Fgf-8 en el endodermo
y éste participa estimulando la expresión de las proteínas factores
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de transcripción Tal 1, Tboxs 2,3 y 5, Nkx 2.5 y cGATA que
participan en la programación de la evolución en sentido
cardíaco.
Se ha comprobado que esta combinatoria “cardiogénica” de
factores de transcripción inicia una cascada de activación génica
que incluye la expresión de varios genes que codifican proteínas
específicas de músculo cardíaco (actina cardíaca, factor natriurético
atrial y las cadenas de alfa-miosina y otras).
SC 5.3. La determinación progresiva de las células 
cardiogénicas: la placa cardiogénica, los campos 
cardiogénicos primario y secundario y otras estirpes celulares. 
V. Flores
Varios estudios clásicos de mapeo de destino de células de la placa
cardiogénica hicieron suponer que el corazón tubular primitivo
(CTP) recto posee las poblaciones celulares precursoras de todos
los tejidos y todas las regiones cardíacas. Algunos estudios más
recientes indican que el CTP recto no cumple ninguna de ambas
propiedades. El CTP recto representa sólo a la región denominada
ventrículo primitivo que origina al ventrículo izquierdo definitivo.
La región denominada a) tracto de entrada, que comprende los
conductos auriculoventricular, auricular y sinusal (caudal al
ventrículo primitivo) y la región denominada b) tracto de salida, que
comprende el bulbo cardíaco (cefálico al ventrículo primitivo) se
agregan secundariamente al CTP recto durante
la torsión cardíaca. Se considera que el agregado de dichas
regiones al CTP recto es, precisamente, el cambio morfológico
denominado torsión cardíaca. El tracto de entrada al CTP recto se
agrega a éste antes que el tracto de salida o bulbo cardíaco. Las
regiones que se agregan tardíamente al CTP recto, y que provocan
su torsión, se generan en el campo cardiogénico secundario (SC
5.4. El origen múltiple de las poblaciones celulares que intervienen
en la cardiogénesis; SC Determinacióny diferenciación de las
células del área cefálica del campo cardiogénico secundario durante
la formación del bulbo cardíaco). Esta población celular fue
identificada por medio de un marcador que no comparte con el resto
de las células de la placa cardiogénica. Con el objeto de distinguir a
esta población celular del resto de las células de placa cardiogénica
se la ha denominado campo cardiogénico secundario. Así, las
restantes células de la placa cardiogénica constituyen un campo
cardiogénico primario (SC 5.5. El área cefálica del campo
cardiogénico secundario y sus derivados anatómicos e
histológicos). Las porciones de entrada al CTP recto (aurícula
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primitiva y senos venosos) se forman y agregan a él a partir de la
porción caudal, bilateral, de la placa cardiogénica.
 
La cardiogénesis incluye varios fenómenos determinantes y
morfogenéticos que, como en otros casos, van de lo general a lo
particular de acuerdo con criterios de ordenamiento
temporoespacial.
a) El proceso de especificación más temprano ocurre
pregastrularmente: la aparición de células genéricamente
procardiogénicas en el epiblasto. Esta población tempranamente
se segrega en dos subpoblaciones: una endocardiogénicay
otra miocardiocitogénica. Este fenómeno implica una
especificación de tipos tisulares pero no instala una especificación
regional. Este segundo aspecto empezaría a instalarse durante la
gastrulación, dependiendo de la posición que ocupan las células
migrantes a lo largo del eje céfalo-caudal del surco primitivo. Sin
embargo, tampoco este fenómeno implica un proceso de
especificación sino más bien de relación probabilística entre
posición inicial en el surco primitivo y posición final en la placa
cardiogénica.
b) La segunda etapa es la especificación y patterning de la placa
cardiogénica. Se trata de un conjunto de procesos de señalización
espacialmente estructurados mediado por la distribución
de señales cardiogénicas y anticardiogénicas en el que
participan varios centros señalizadores, varias proteínas señal,
sus respectivos receptores e inhibidores (SC 5.2. La determinación
de la placa o campo cardiogénico. Comportamientos celulares y
moleculares involucrados). Con respecto a la especificación de
regiones en la placa cardiogénica, se ha propuesto un modelo
según el cual la especificación se produce en sentido céfalo-caudal:
primero la región del ventrículo primitivo y luego aurícula primitiva.
También existe un modelo que propone que la parte final o senos
venosos no sufren un proceso de especificación de tipo
cardiogénico. Lo descrito hasta aquí corresponde al campo
cardiogénico primario de la placa cardiogénica.
c) Poco después se produce la determinación de las células
del campo cardiogénico secundario. A medida que estas células
se incorporan al CTP recto se determinarían en bulbo, cono y tronco
arterioso. La determinación temprana de las células del campo
secundario parece ser similar a la determinación de las del campo
primario. Sin embargo, durante su incorporación al CTP recto, como
tracto de salida de este último, sufren una reprogramación adicional
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que probablemente esté relacionada con su determinación y
diferenciación en bulbo cardíaco (SC Determinación y diferenciación
de las células del área cefálica del campo cardiogénico secundario
durante la formación del bulbo cardíaco).
d) Poco más tarde, mientras se van formando los arcos aórticos y
sus correspondientes arcos branquiales, el mesénquima regional es
invadido también por células provenientes de los 3 o 4 últimos
segmentos de la cresta neural vagal. Estas células migran
siguiendo el trayecto de los arcos aórticos, llegan al saco aórtico e
invaden, desde el extremo cefálico al caudal, las paredes del tronco
y cono, llegando profundamente hasta la región de los conductos
auriculoventriculares. Las células de la región de cresta neural
mencionada, denominada por dicho motivo cresta neural
cardiogénica, participan aportando tejidos conectivo y muscular
liso a los derivados del tronco-cono (porción proximal de grandes
vasos).
e) Finalmente, las células que forman el pericardio visceral o
epicardio, el tejido conectivo perivascular de los vasos coronarios y,
probablemetne, también su musculatura lisa vascular provienen de
una población celular que ingresa en el corazón a través de su polo
caudal. Estas células tienen su origen en una región diferenciada de
mesénquima, denominadapoblación proepicárdica, que rodea a
los senos venosos y la superficie del septum transversum.
SC 5.4. El origen múltiple de las poblaciones celulares que 
intervienen en la cardiogénesis. V. Flores
Existen ejemplos de poblaciones celulares embrionarias que
poseen una amplia potencia citogenética y que, en consecuencia,
en forma divergente, originan varios tipos celulares que forman
parte de distintos órganos. Existen, por otro lado, órganos que se
forman como consecuencia de la confluencia, combinación e
integración de poblaciones celulares que poseen su origen en
diferentes poblaciones celulares.
El desarrollo del corazón es un ejemplo que reúne ambas
situaciones ya que, por un lado, a) su desarrollo requiere la
participación varios tipos celulares de distinto origen embrionario
que confluyen y se integran en la elaboración de los tejidos
cardíacos y, por otro lado, b) varias poblaciones celulares
embrionarias precursoras de células y tejidos cardíacos aportan
también células que participan en el desarrollo de otros órganos.
Entre las varias poblaciones que participan en el desarrollo del
corazón están las siguientes.
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1) Las células epiblásticas que forman la placa o campo
cardiogénico. Estas células tienen la capacidad de formar en
principio dos subpoblaciones: a) endocardiogénica o N-
cadherina (-) y b) miocardiocitogénica o N-cadherina (+). Las
primeras, N-cadherina (-), originan las células endocárdicas de
todo el corazón, el tejido conectivo subendocárdico y el tejido
conectivo de la porción profunda del miocardio (SC 5.3. La
determinación progresiva de las células procardiogénicas, las de los
campos cardiogénicos primario ysecundario y restantes estirpes
celulares que forman el corazón). Las segundas, N-cadherina (+),
originan los miocardiocitos auriculares y ventriculares y las células
del sistema de conducción auriculoventricular, el haz de His y las
fibras de Purkinje de los ventrículos (Fig. SC 5-4-1).
Fig. SC 5-4-1. Esquema de la relación entre posición dentro del
campo cardiogénico primario (C.C.1º), región cardíaca y tipo
celular. Distintas regiones de la placa cardiogénica aportan
diferentes tipos celulares a las diferentes regiones del corazón.
2) A estas células se les agregan luego las que se segregaron
como campo cardiogénico secundario que forman algunos de
los tipos celulares ya mencionados pero, en el ventrículo
derecho y el cono y, además, células musculares lisas
vascularesde los infundíbulos y porciones proximales de las
arterias aorta y pulmonar (SC Determinación y diferenciación de
las células del área cefálica del campo cardiogénico secundario
durante la formación del bulbo cardíaco). El campo cardiogénico
secundario es una adquisición filogenética reciente, está asociado a
la evolución del circuito pulmonar en relación con los cambios
evolutivos sufridos en la transición de la forma de vida acuática a la
terrestre. Desde esta perspectiva, se considera que también forman
parte del campo cardiogénico secundario las células del
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mesoesófago ventral en la que se desarrolla la vasculatura
pulmonar, que se continúan anatómicamente con el corazón y que
se incorporan al mismo formando la mayor parte de la pared de la
aurícula izquierda. Así, el campo cardiogénico secundario se ubica
durante el período somítico temprano a lo largo del mesocardio
dorsal y tiene dos regiones importantes: a) el área superior o
cefálica o del tracto de salida origina albulbo cardíaco del que
luego derivan el tracto de salida del corazón y el ventrículo
derecho, y b) el área inferior o caudal odel tracto de entrada y
pulmonar, asociada al esbozo pulmonar, originaría parte
importante de la aurícula izquierda. Vale decir, las dos cámaras
cardíacas correspondientes al circuito pulmonar. Algunos
investigadores sostienen, con argumentos valederos, que el área
caudal del campo cardiogénico secundario incluye también la
población celular proepicárdica asociada al seno venoso ubicado en
el septum transversum (SC La formación de la población pcPE. Su
relación con el campo cardiogénico secundario. Mecanismo de
transferencia celular seno-venoso  CTP en mamíferos) (Fig. SC 5-
4-2).
Fig. SC 5-4-2. Representación esquemática de la capacidad
citogenética de las células del campo cardiogénico secundario y su
relación con las cavidades cardíacas. La población proepicárdica
integra el campo cardiogénico secundario. Junto a estas células
ingresan células endoteliales de los sinusoides hepáticos.
3) Una tercera población celular proviene de la cresta neural
cardiogénica. Esta cresta está compuesta por los tres primeros
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segmentos occipitales que se encuentran incluidos en la cresta
vagal. Ésta está integrada por los 7 primeros segmentos occipitales.
Las células de la cresta neural cardiogénica migran ventralmente y,
siguiendo el trayecto de los arcos aórticos 3º, 4º y 6º ingresan en el
tronco-cono del corazón, migran a través de él por debajo del
subendocardio y se introducen profundamente en el corazón (Fig.
SC 5-4-2). Aportan células que forman transitoriamente parte de
las crestas troncoconalesy llegan hasta la porción membranosa
del tabique interventricular. Estas células acompañan la
migración de las fibras vagales que ingresan en el corazón y,
además, forman algunas de las neuronas parasimpáticas del
corazón. En la región ascendente de las grandes arterias, aorta y
pulmonar, estas células se diferencian en células musculares
lisas vascularesde la túnica media (SC 5.7. Las células de la
cresta neural y de la población celular proepicárdica (pcPE) en el
desarrollo del corazón. Su contribución al desarrollo de la
vasculatura coronaria) (Fig. SC 5-4-3).
Fig. SC 5-4-3. Ilustra la relación entre posición de las crestas
cardiogénicas, los arcos aórticos a través de los cuales ingresan en
el corazón, las regiones cardíacas y los tipos celulares que originan.
4) La población celular proepicárdica es una población de células
mesenquimáticas aplanadas que forman parte del mesotelio,
el septum transversum, en el polo venoso del corazón (en el límite
con el seno venoso) (Fig. SC 5-4-2). Estas células invaden la
superficie del corazón a modo de una monocapa de células planas
y forman el revestimiento epicárdico del corazón. Junto con estas
células ingresan también células endoteliales que forman el
revestimiento endotelial de los vasos coronarios y el tejido conectivo
perivascular. Muchas de estas células se transforman en las células
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musculares lisas de los vasos coronarios, fibroblastos
perivasculares o miofibroblastos. Además aportan una parte
importante de mesénquima que luego se diferencia en el tejido
conectivo de la mayor parte del miocardio (SC 5.5 El área cefálica
del campo cardiogénico secundario y sus derivados anatómicos e
histológicos). Numerosas células que cumplen una función similar a
éstas ingresan también en el corazón a partir del mesénquima que
rodea el polo arterial del corazón
SC 5.5. El área cefálica del campo cardiogénico secundario y 
sus derivados anatómicos e histológicos. V. Flores
La placa cardiogénica posee una porción amplia,
denominada campo cardiogénico primario, y unaporción más
pequeña, de ubicación medial, aunque bastante variable
dependiente de las especies, denominada campo cardiogénico
secundario. Varios estudios de seguimiento de células marcadas
supravitalmente permiten mostrar que el campo primario origina el
ventrículo primitivo (ventrículo izquierdo), el canal
auriculoventricular, la aurícula primitiva (forma parte de las aurículas
derecha e izquierda) y los senos venosos (parte de la aurícula
derecha). En el campo cardiogénico secundario se han descrito
dos o tres regiones diferentes, según distintos autores. En principio,
este campo posee dos regiones: una superior oárea cefálica y una
inferior o área caudal. Algunos autores incluyen en esta última
la población celular proepicárdica (SC La formación de la
población pcPE. Su relación con el campo cardiogénico secundario.
Mecanismo de transferencia celular seno-venoso  CTP en
mamíferos).
Con respecto al área cefálica del campo cardiogénico secundario,
diversos estudios indican que el bulbo cardíaco del corazón tubular
primitivo (CTP), incluyendo sus tres porciones (ventrículo derecho,
los conos de salida de los ventrículos y el tronco arterioso), no
derivan del campo primario sino del área cefálica del campo
cardiogénico secundario. Durante la formación del CTP recto las
células del campo secundario de la placa cardiogénica se
distribuyen a lo largo de la zona media del piso de la faringe desde
el 1º al 2º arco branquial (hasta la región caudal del 2º arco), un
poco por detrás del extremo cefálico (tronco de salida) del CTP.
Desde esta posición se incorporan luego al CTP durante el
fenómeno denominado torsión en “C”.
En la primera fase de la torsión cardíaca o formación del asa
cardíaca (torsión en “C”), las células del campo cardiogénico
secundario, que formarán el bulbo, se despegan del mesodermo
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ventral de la faringe y se agregan al extremo cefálico del CTP o
ventrículo primitivo. El bulbo ingresa así en el celoma pericárdico y
desvía la unión bulboventricular hacia la derecha y adelante
formando el asa bulboventricular que constituye precisamente el
fenómeno denominado “torsión en “C” (Fig. SC 5-5-1 A). La
segunda fase de la torsión, o torsión en “S”, ocurre más tarde,
cuando al extremo caudal del ventrículo primitivo se agrega la
región auricular izquierda (Fig. SC 5-5-1 B). Ésta ingresa en el
celoma pericárdico desplazando hacia la izquierda, hacia arriba y
hacia el dorso la zona de unión auriculoventricular. La formación de
la torsión en “S” conduce a la formación de otros dos surcos en el
asa cardíaca: el surco ventriculoauricular, entre el ventrículo y la
futura aurícula derecha, y el surco auriculosinusal, entre la aurícula
izquierda y el seno venoso izquierdo. La figura SC 5-5-1 muestra
cómo la formación de los tres surcos mencionados confieren la
forma de “S” que didácticamente se atribuye al asa cardíaca. Más
tarde, toda la región auricular asciende y se ubican dorsalmente a
los ventrículos. Con dichos cambios concluye la torsión del corazón
tubular primitivo.
La formación del tracto de salida del corazón implica el agregado,
en forma sucesiva, de las regiones del bulbo cardíaco, el cono y el
tronco al extremo cefálico del CTP. Estas regiones se agregan al
CTP antes de la llegada de una oleada de células migrantes
provenientes de la cresta neural cardiogénica que también
ingresan en el corazón a través de su extremo cefálico y participan
de la histogénesis cardíaca y de los grandes vasos (aorta y
pulmonar).
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Fig. SC 5-5-1. A. Esquema de la torsión cardíaca en vista frontal. A.
La incorporación del campo cardiogénico secundario al CTP
produce la torsión en “C”. B-C. El agregado de la porción
correspondiente a la aurícula izquierda produce la torsión en “S”.
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Fig. SC 5-5-2. El miocardio del tracto de salida (bulbo y cono)
deriva del mesodermo esplácnico adyacente al extremo cefálico del
CTP recto (Modelo; Embrión de pollo). A. Diagrama del estado 14.
Muestra la ubicación del campo del tracto de salida secundario
(asterisco rojo) que genera el bulbo, el cono y el tronco. El campo
se halla en relación con el segundo arco branquial. En este estado
se inyecta un marcador celular supravital en la región del campo del
tracto de salida secundario. B-F. Se ilustra cómo las células del
campo secundario se van incorporando, como bulbo, cono y tronco,
al extremo cefálico del CTP. Durante dicho proceso el sitio de unión
a los arcos aórticos se corre desde el 1er arco hasta el 4º o 6º arco
aórtico. Se indican los tejidos derivados del CTP recto (CC1º) y los
que derivan del campo cardiogénico secundario (CC2º).
Se considera que, en la especie humana, la zona en la que las
paredes ventriculares se continúan con las arterias aorta y pulmonar
constituye una zona de mezcla de poblaciones celulares diferentes
que, integradamente, se encargan de la histogénesis de dicha zona
de transición. La musculatura cardíaca del tracto de salida de los
ventrículos es diferente de la del resto del miocardio. Ello se debería
a su diferente origen embrionario. Varios estudios detallados de los
tejidos del corazón, tractos de salida y arterias emergentes del
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corazón permiten proponer el modelo de derivados ilustrado en
la figura SC 5-5-3sobre el posible origen de los tejidos musculares
de dicha región en el hombre.
Fig. SC 5-5-3. Modelo de la morfogénesis e histogénesis del polo
arterial (tracto de salida) del corazón en la especie humana. El
campo cardiogénico secundario (CC2º) genera tejido muscular
cardíaco del tracto de salida (celeste) y tejido muscular liso vascular
(rojo) de la capa media de la porción proximal de los grandes
vasos. El tejido muscular liso de la túnica media de la porción distal
de la aorta y sus ramas (ramas del cayado aórtico) derivan de
células provenientes de las crestas neurales cardiogénicas (gris).
Se considera que las zonas de transición o de fusión entre estas
diferentes regiones con diferente origen son zonas de debilidad
(flechas) a lo largo de las cuales pueden producirse dehiscencias
de los tejidos.
Las células del campo cardiogénico secundario tienen capacidad de
diferenciarse en miocardiocitos en la región del ventrículo derecho.
Sin embargo, en la región del cono y parte proximal deltronco
arterioso también exhiben capacidad para diferenciarse en células
musculares lisas similares a las de las capas medias de las arterias.
Allí participan formando la musculatura de las regiones proximales,
de salida, de las arterias pulmonar y aorta. Las células musculares
lisas de las porciones más distales de estos mismos vasos tienen
un origen diferente; resultan de la diferenciación en células
musculares lisas vasculares de las células de la cresta neural
cardiogénica. En las zonas de encuentro entre estas tres regiones
con diferente estructura histológica se hallan zonas anulares de
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debilidad que suelen ser asiento de disecciones patológicas de las
paredes vasculares, especialmente aórticas.
Algunos autores describen una zona estrecha de mesodermo que
circunda al campo cardiogénico secundario, elmesodermo
parafaríngeo, que contribuiría con células a la región de transición
miocárdico-arterial de nacimiento de los grandes vasos.
SC 5.6. La influencia de la asimetría derecha-izquierda en la 
transformación del CTP recto en asa cardíaca. 
Comportamientos moleculares involucrados. F. Angelotti, A. 
García Roca
La torsión del CTP es la manifestación de la asimetría I-D sobre la
morfogénesis cardíaca (Fig. SC 5-6-1 A-D). Este proceso
morfogenético e histogenético se acompaña de la expresión de
varias proteínas que están involucradas en la instalación estructural
de la asimetría.
La torsión del CTP es precedida por la expresión de las proteínas
señal Nodal y Lefty-2 que parecen establecer la asimetría
mencionada.
Se sabe que la proteína factor de transcripción Nkx2.5, que
forma parte de la combinatoria cardiogénica de factores de
transcripción, regula la expresión de otros factores de
transcripción, como Hand1 y Hand2, que están más directamente
vinculados con la asimetría.
Por un lado, la expresión de los factores de transcripción Hand son
necesarios para un correcto desarrollo de los ventrículos pero,
aparte de esto, durante la progreso de la torsión del CTP, existe una
expresión diferencial entre los lados derecho e izquierdo del CTP.
La expresión de Hand1 está restringida al ventrículo izquierdo y la
de Hand2 al ventrículo derecho.
Se propone que el factor de transcripción Pitx-2 también participa
en la morfogénesis asimétrica y la torsión, ya que se expresa
preferentemente en el lado izquierdo de la hoja esplácnica del
mesodermo lateral. Por otro lado, el factor de transcripción Pitx-2
también regula la expresión de proteínas de la matriz
extracelular, como la flectina, que son responsables de la
resistencia a la tensión física de las distintas regiones de los tejidos
cardíacos en desarrollo (SC 5.8. Un modelo integrado de eventos
celulares y moleculares involucrados en la cardiogénesis).
Asimismo durante la torsión se expresa el factor de transcripción
Mef2c (myocyte enhancer factor 2c). Al parecer, este factor junto
con el factor de transcripción Nkx2.5 también influyen en la
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expresión de la proteína Xin, que está involucrada en algunos
cambios del citoesqueleto que al parecer son necesarios para la
torsión cardíaca.
Fig. SC 5-6-1. La simetría bilateral de la placa cardiogénica y el
desarrollo asimétrico del corazón. A-B. El campo cardiogénico está
compuesto por dos mitades. Cuando se fusionan, forman un
esbozo cardíaco común medial con simetría bilateral. (A:
preparación in toto; B: corte transversal). C-D. Rápidamente el CTP
medial exhibe diferencias entre ambas mitades y se genera un
corazón asimétrico regulado por un solo eje de asimetría I-D que
organiza a ambas mitades (C: preparación in toto; D: corte
transversal). E. Experimentos de microcirugía en los que se separa
a las mitades derecha e izquierda muestran que cada una de ellas
tiene su propio eje medio-lateral y que, si no interactúan, cada uno
organiza la morfogénesis sobre la base de su propio eje. Así
resultan dos corazones que son imágenes especulares entre sí.
Un hecho curioso relacionado con la asimetría izquierda derecha es
que, al parecer, el campo cardíaco es en realidad un campo
resultante de la fusión de dos campos, uno derecho y uno izquierdo,
que naturalmente poseen sus propias asimetrías representadas por
los ejes medio- laterales derecho e izquierdo. Así, el campo
cardiogénico completo, correspondiente a la placa cardiogénica,
podría poseer un comportamiento de desarrollo simétrico y resultar
una organización con simetría bilateral. El desarrollo de los campos
cardiogénicos primario y secundario, sin embargo, lleva a la
formación de un corazón asimétrico debido al modo asimétrico
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como se produce la torsión cardíaca. Al parecer, la asimetría que
expresa la placa cardiogénica durante la cardiogénesis se instala ya
durante la gastrulación y se explica por la expresión asimétrica de
dos vías de señalización determinanantes-de-lado derecho e
izquierdo. En algunas especies, como en el embrión de pollo, el
primer indicio de esta asimetría parece ser la aparición de la
población celular epicardiogénica sólo en el lado derecho del seno
venoso (SC 5.6. La influencia de la asimetría derecha-izquierda en
la transformación del CTP recto en asa cardíaca. Comportamientos
moleculares involucrados; SC La formación de la pcPE en el
embrión de pollo y la asimetría de los campos cardiogénicos
primario y secundario).
Que las mitades derecha e izquierda del campo cardiogénico son
entidades asimétricas debido a la orientación especular de sus ejes
medio-laterales se constata en experiencias de microcirugía en las
que se impide que ambas mitades se fusionen y formen un único
sistema de desarrollo integrado. En tales circunstancias, ambas
mitades evolucionan independientemente y cada una de ellas
genera un tubo endocárdico que, por sí solo, se comporta como un
CTP que, a continuación, realiza la torsión y se transforma en un
asa cardíaca. Este proceso lleva a la generación de una
malformación, corazones duplicados, en la que ambos CTP poseen
una organización especular respecto del otro (Fig. SC 5-6-1 E). Esto
se debe a que cada mitad tiene impreso su propio eje medio-lateral.
Sin embargo, cuando ambos se fusionan, como ocurre
normalmente, uno de los ejes predomina sobre el otro y el corazón
resultante es asimétrico. En la mayor parte de los casos predomina
una asimetría que hace que el corazón ocupe la región izquierda del
tórax. A veces, sin embargo, predomina la asimetría opuesta y se
generan situaciones como la dextrocardia. Un cuadro más grave de
esta alteración en la instalación de la asimetría I-D ocurre en elsitus
inversus en el que corazón, pulmón y tubo digestivo sufren una
organización especular a la normal.
SC 5.7. Las célulasde la cresta neural y de la población celular 
proepicárdica (pcPE) en el desarrollo del corazón. Su 
contribución al desarrollo de la vasculatura coronaria. F. 
Angelotti, A. García Roca
Luego que se ha formado el CTP se inicia su torsión. Durante este
proceso, células extracardíacas ingresan en él y participan de la
morfogénesis y, sobre todo, de la histogénesis cardíaca. Las células
extracardíacas tiene dos orígenes principales: lacresta neural
cardiogénica (segmentos cardiogénicos de la cresta neural vagal)
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y la población celular proepicárdica (pcPE). Estas células
provienen de la serosa que cubre el septum transversum y el seno
venoso. Las células de la pcPE ingresan en el CTP migrando a
través de puentes celulares ricos en matriz extracelular que se
adhieren al CTP y luego migran, como una monocapa, sobre su
superficie externa.
Otra población celular, las células de la cresta neural (CN), migran
hacia el esbozo cardíaco en etapas más tempranas de su desarrollo
a través del mesénquima de los arcos branquiales en dirección
hacia el mesocardio dorsal y luego ingresan a través del
mesénquima que rodea a los arcos aórticos. Estas células
provienen de la CN craneal y troncal, correspondiente a los niveles
segmentarios 1 a 3, superponiéndose con la CN vagal. Esta región
de la cresta neural es denominada “cresta neural cardiogénica” no
porque migren exclusivamente al corazón, sino porque muchas de
ellas se incorporan al corazón y son necesarias para su desarrollo.
La extirpación experimental de esta población celular produce
alteraciones variadas en varios órganos que se forman en la región
branquial: aplasia o hipoplasia del timo, y de las glándulas
paratiroides y tiroides, alteraciones faciales y malformaciones del
tracto de salida (fenotipo DiGeorge y velocardiofacial). Las células
de la CN cardiogénica también se incorporan al endotelio de los
arcos aórticos y el tabique aorticopulmonar.
La pcPE está compuesta por células mesoteliales con alta actividad
proliferativa y con capacidad migratoria. Las células del epitelio
miocardiocitogénico del CTP segregarían factores quimiotácticos
para la pcPE. Ello les permite invadir la superficie del corazón
formando el epicardio. Entre el epicardio y el epitelio
miocardiocitogénico existe un espacio delgado a lo largo del cual
migran: células de la cresta neural, células endoteliales
provenientes del esbozo hepático o senos venosos y otras no
identificadas.
Luego que la pcPE cubre, como una monocapa confluente, la
superficie “epicárdica” del corazón, algunas de sus células sufren
una T e-m y pasan al espacio subepicárdico. Estas células son
genéricamente denominadas como células derivadas del epicardio
o Epdc (Epicardial-derived cells). Las Epdc, junto a otras células de
ubicación subepicárdica provenientes de la pcPE, invaden, en
profundidad, en oleadas sucesivas, la pared muscular cardíaca, las
almohadillas endocárdicas y el subendocardio. La T e-m de las
Epdc está precedida por la expresión de los factores de
transcripción Gata y Fog-2 (friend of Gata) en los miocardiocitos
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y de los factores de transcripción Ets1 y 2 en las Epdc y las
células provenientes de la pcPE.
Algunas investigaciones recientes indican que las células
endoteliales de los vasos coronarios derivan de células que
ingresan con la pcPE. Inicialmente, los vasos coronarios primitivos
se hallan comunicados sólo con el seno venoso y, por lo tanto, el
flujo sanguíneo depende de éste. Más tarde se establece la
comunicación con la aorta y el sentido de la circulación se invierte y
acelera. Se postula que la demanda de oxígeno miocárdica, por
medio de factores inducibles por hipoxia (Hif-1چʒ), y el factor de
crecimiento vascular endotelial (Vegf) regulan estos procesos,
aunque no se sabe qué factores guían a las células a generar los
orificios arteriales que comunican con la aorta. Se sabe que una de
las últimas oleadas, en profundidad, de las células de la pcPE
ocurre en la zona de la unión atrioventricular y se relaciona con la
formación de los orificios arteriales en los senos de Valsalva. Las
células epicárdicas que invaden esta zona generan la musculatura
lisa de las arterias coronarias y fibroblastos adventiciales de dicha
región.
Como se mencionó, el espacio subepicárdico es utilizado en el polo
venoso para la migración de células endoteliales de la
microvasculatura del esbozo hepático y del seno venoso. Estas
células luego invaden el miocardio y originan fibroblastos
intersticiales, plexos vasculares entre los cardiomiocitos, y las
últimas establecen la comunicación con las arterias. Células
derivadas del epicardio también invaden las almohadillas
endocárdicas, se diferencian en fibroblastos y participan de la
formación de la trama fibrosa que forma esqueleto de válvulas y
valvas.
SC 5.8. Un modelo integrado de eventos celulares y moleculares 
involucrados en la cardiogénesis. V. Flores
Existen varios modelos de cascadas de eventos que conducen a la
cardiogénesis. La figura SC 5-8-1 muestra una cascada de eventos
en la que se integra información, proveniente de varios modelos,
sobre factores que participan en la cardiogénesis.
1) Existen indicios de que algunos fenómenos involucrados en la
cardiogénesis se inician ya en la etapa pregastrular. Así, se han
publicado datos que indican que ya en el epiblasto es posible
identificar clones de células que expresan algunas proteínas que se
consideran marcadores de futuras células endocardiogénicas y
miocardiocitogénicas.
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2) Durante la gastrulación, las células precursoras arriba
mencionadas se desplazan a la zona cefálica del mesodermo lateral
que corresponde a la placa cardiogénica. En esta etapa, los
principales eventos se refieren a la especificación, localización y
modelación del campo cardiogénico que depende de la distribución
espacial de vías de señalización procardiogénicas y
anticardiogénicas. Durante este proceso se genera un campo
cardiogénico primitivo (SC 5.2. La determinación de la placa o
campo cardiogénico. Comportamientos celulares y moleculares
involucrados). Según este modelo, las señales cardiogénicas (Bmp,
Fgf, Cerberus, Nodal y otras) participan en la determinación de las
células del mesodermo esplácnico en un mesodermo cardiogénico.
3) La especificación y/o determinación en sentido cardiogénico se
asocia a la expresión de una combinatoria miocardiogénicade
proteínas factores de transcripción entre los cuales están incluidos
algunos como Gata4, Nkx2.5, y otros
específicamente miocardiogénicos como Mef2c (myocyte-specific
enhancer factor 2c), etcétera.
4) A esta combinatoria miocardiogénica de factores de transcripción
le sigue una cascada genética de diferenciación en sentido
miocárdico. La activación de la cascada genética de diferenciación
cardiogénica se manifiesta por la síntesis de algunas proteínas
específicas de tipo celular miocárdico. Para este momento el
corazón se encontraría en el estado de CTP recto.
5) Simultáneamente o, a continuación, se expresa una variedad de
factores que regulan fenómenos morfogenéticos tales como los que
llevan a la pérdida de la simetría bilateral y la formación del asa
cardíaca. Entre tales factores se cuentanproteínas de adhesión
celular como las N-cadherinas, los factores de transcripción
Hand 2 y Hand1, Pitx-2 y otros que, de un modo no dilucidado,
participan en la torsión del CTP y la instalación del carácter derecho
o izquierdo de las cámaras cardíacas. Algunos de esos factores
reguladores actuarían a través de moléculas identificadas como
efectoras de algunos de dichos cambios como la proteína
intracelular Xin, que integra los complejos de adhesión intercelular
y, junto con la vinculina y catenina, se halla involucrada en la torsión
del CTP, y la proteína de la matriz extracelular flectina. Esta
proteína influiría en la torsión en “C” depositándose diferencialmente
a la derecha e izquierda de los surcos que se forman entre las
regiones del CTP (SC 5.6. La influencia de la asimetría derecha-
izquierda en la transformación del CTP recto en asa cardíaca.
Comportamientos moleculares involucrados). Algunos reguladores
morfogenéticos como la proteína factor de transcripción Hand-2
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también participan en la torsión cardíaca y en el proceso de
tabicamiento cardíaco.
Fig. SC 5-8-1. Modelo de la cascada de eventos involucrados en la
cardiogénesis. El cuadro incluye diferentes tipos de factores
(señales, receptores, factores de transcripción, etc.) que participan
en diferentes etapas de la cardiogénesis, desde la especificación y
determinación, la morfogénesis e histogénesis, la torsión del asa
cardíaca, la formación de las cavidades derechas e izquierdas y su
tabicamiento.
Con respecto a los CCD que operan durante la cardiogénesis, es de
destacar que la complejidad de las interacciones intercelulares
aumenta en función del tiempo según se van agregando al corazón
en desarrollo las poblaciones celulares extracardíacas que
participan en la morfogénesis e histogénesis cardíaca (histogénesis
del miocardio, formación de los tabiques, formación del sistema de
conducción, la formación del epicardio y angiogénesis coronaria)
(SC 5.4. El origen múltiple de las poblaciones celulares que
intervienen en la cardiogénesis).
6) Finalmente, en la diferenciación de las características
citogenéticas e histogenéticas propias de las diversas regiones
cardíacas (aurículas, ventrículos, conductos auriculoventriculares,
válvulas, haces de conducción, tractos de salida y grandes arterias,
etc.) existen muchas particularidades que explican las diferencias
regionales. Estas particularidades, naturalmente, dependen de
diferencias en el nivel molecular del fenotipo. En ocasiones, cuando
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se comparan diferentes regiones, aun cuando posean
características citológicas muy similares, expresan formas
moleculares diferentes de ciertas proteínas específicas del corazón
como, por ejemplo, diferentes tipos de miosinas y otras proteínas
estructurales del miocardiocito (Fig. SC 5-8-2).
Fig. SC 5-8-2. La determinación en sentido auricular y ventricular
precede a la citodiferenciación y las diferencias histogenéticas entre
las cavidades auriculares y ventriculares y las sistémicas y
pulmonares. Los miocardiocitos auriculares y ventriculares
expresan diferentes tipos de miosina. A. La tinción específica para
diferentes miosinas revela que ya durante la formación del CTP
recto empieza la expresión diferencial de ambas. La expresión se
superpone en la zona atrioventricular. B. Luego de la torsión se
produce un refinamiento de la expresión y se delimitan con mayor
precisión las regiones que expresan diferentes miosinas. La
miosina auricular se expresa en el tracto de entrada y en las
aurículas definitivas. La miosina ventricular se restringe a los
ventrículos. La región del tronco arterioso que se está diferenciando
en porción proximal de aorta y pulmonar no expresa ninguna de
ambas.
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	SC 5.1. El origen de las células que forman la placa cardiogénica. V. Flores
	SC 5.2. La determinación de la placa o campo cardiogénico. Comportamientos celulares y moleculares involucrados. V. Flores
	SC 5.3. La determinación progresiva de las células cardiogénicas: la placa cardiogénica, los campos cardiogénicos primario y secundario y otras estirpes celulares. V. Flores
	SC 5.4. El origen múltiple de las poblaciones celulares que intervienen en la cardiogénesis. V. Flores
	SC 5.5. El área cefálica del campo cardiogénico secundario y sus derivados anatómicos e histológicos. V. Flores
	SC 5.6. La influencia de la asimetría derecha-izquierda en la transformación del CTP recto en asa cardíaca. Comportamientos moleculares involucrados. F. Angelotti, A. García Roca
	SC 5.7. Las células de la cresta neural y de la población celular proepicárdica (pcPE) en el desarrollo del corazón. Su contribución al desarrollo de la vasculatura coronaria. F. Angelotti, A. García Roca