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titivo, el valor de KM determinado experimentalmente es
menor que en su ausencia. El resultado combinado de la dis-
minución de la velocidad máxima y la KM es que las repre-
sentaciones de Lineweaver-Burk obtenidas en presencia y
ausencia de inhibidor rinden rectas paralelas (Fig. 9-9).
9.13.2 Inhibidores irreversibles
Los inhibidores de este tipo son comunes en Farmacología, y
resultan útiles en el tratamiento de patologías muy diversas.
Por ejemplo, la penicilina basa su efecto antibiótico en su
capacidad de inhibir irreversiblemente una enzima clave para
la síntesis de la pared celular de muchas bacterias (Recuadro
9-3). Además de su utilidad terapéutica, los inhibidores irre-
versibles se emplean a menudo en investigación, por ejem-
plo, para localizar el centro activo de las enzimas, que queda
marcado covalentemente por el inhibidor. 
El mecanismo de acción de este tipo de inhibidores es
especialmente claro en el caso de enzimas, como acetilcoli-
nesterasa, en cuyo ciclo catalítico interviene un intermedio
covalente inestable entre el sustrato y algún aminoácido del
centro activo (Fig. 9-3). Este intermedio evoluciona rápida-
mente para restituir la forma nativa de la enzima y liberar un
producto de la reacción. En el caso de los inhibidores irre-
versibles, este tipo de intermedio es estable, y la presencia de
un grupo químico unido a un residuo catalítico del centro
activo, lo bloquea de forma definitiva. La acetilcolinesterasa
puede inhibirse irreversiblemente mediante compuestos
organofosforados, usados como insecticidas o como armas
químicas. La estructura de un insecticida organofosforado
típico, el paratión, se muestra en la Figura 9-10. El residuo de
150 | Estructuras y funciones de las biomoléculas
Recuadro 9-3.
LA PENICILINA Y LA 
INHIBICIÓN IRREVERSIBLE DE
LA SÍNTESIS DE LA PARED 
BACTERIANA
Desde su descubrimiento en 1928 por A.
Fleming, la penicilina y sus derivados
sintéticos y semisintéticos revoluciona-
ron el tratamiento de muchos procesos
infecciosos. Como en otros muchos
casos, los avances en su investigación
fueron muy lentos tras el descubrimiento
inicial de su producción por algunos
hongos del género Penicillium, y sólo
recibieron un impulso definitivo a partir
de 1939 como consecuencia de las nece-
sidades derivadas del gran número de
heridos en la Segunda Guerra Mundial.
En 1941 ya se conseguía penicilina para
ensayos clínicos limitados, pero en canti-
dades tan pequeñas que el antibiótico se
recuperaba y reciclaba de la orina de los
pacientes. En 1943 se producían cantida-
des suficientes para surtir a las fuerzas
aliadas, y en 1944 su uso se extendió a la
población civil. 
Las penicilinas actúan como inhi-
bidores irreversibles de una enzima
esencial para la síntesis de la pared de
muchas bacterias. Esta enzima es una
transpeptidasa que entrecruza políme-
ros de peptidoglicano, formando un
entramado mucho mayor, denominado
mureína, que confiere a la bacteria una
gran resistencia mecánica y a los cam-
bios de presión osmótica. El entrecru-
zamiento catalizado por transpeptida-
sa se produce por formación de un
enlace amida entre el grupo amino de
un residuo de glicina, y el carboxilo 
de una unidad de D-Ala-D-Ala. Durante 
la reacción, un residuo de serina de la
enzima ataca a la unidad D-Ala-D-Ala,
y forma un intermedio acilado 
D-Alanil-enzima, con liberación de 
D-Ala. La conformación de la penicili-
na es muy similar a la del dipéptido D-
Ala-D-Ala. Por ello, el antibiótico es
reconocido por la enzima, pero, en vez
de un intermedio acil-enzima muy
inestable, se forma un complejo peni-
ciloil-transpeptidasa, extremadamente
estable, que inactiva irreversiblemente
a la enzima. El mecanismo de acción de
la penicilina recuerda, por tanto, al 
de los insecticidas inhibidores de la
acetilcolinesterasa.
Al bloquear la síntesis de la pared
celular, la penicilina y sus derivados
confieren labilidad al microorganismo.
Curiosamente, la bacteria no muere por
ello y si se mantiene en un medio isotó-
nico y en ausencia de choques mecáni-
cos, las bacterias sobreviven e, incluso,
son capaces de proliferar. Sin embargo,
dentro del organismo huésped, las bac-
terias desprovistas de su pared son rápi-
damente destruidas.
Figura 9-10. Estructura del paratión, un insecticida
organofosforado típico, y del intermedio covalente estable for-
mado en el centro activo de acetilcolinesterasa. A diferencia del
sustrato fisiológico, la acetilcolina, algunos compuestos orgáni-
cos forman intermedios covalentes estables con el residuo de
serina implicado en el ciclo catalítico de la acetilcolinesterasa.
El centro activo de la enzima queda bloqueado y la enzima resul-
ta inhibida irreversiblemente. 
CH3 CH2
CH3 CH2
O
O
P
S
O Ser
CH3 CH2
CH3 CH2
O
O
P
S
O NO2
Paratión
Acetilcolinesterasa
Centro
activo
09 Capitulo 09 8/4/05 10:13 Página 150
	BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...)
	CONTENIDO
	PARTE I: ESTRUCTURA Y METABOLISMO
	SECCIÓN II: ESTRUCTURAS Y FUNCIONES DE LAS BIOMOLÉCULAS
	9. ENZIMAS
	9.13 INHIBICIÓN ENZIMÁTICA
	9.13.2 Inhibidores irreversibles