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Camila Menezes Strey METABOLOPATIAS: SINDROMES POR DEPOSITOS DE PIGMENTOS Patologías que se producen por acumulación de pigmentos. Las alteraciones pueden ser por déficit enzimático, ingestión de sustancias como metales, fármacos, tóxicos. Clasificación de los pigmentos: - Endógenos: bilirrubina, melanina, lipofuscina, ácido homogentísico. - Exógenos: hemosiderina, carbón, tatuajes, medicamentos, tóxicos, sílice, minerales, cobre. Metabolismo de la Bilirrubina: se origina a partir del catabolismo del hemo, que procede de la destrucción de GR (hemocatéresis). La glucuroniltransferasa transforma la BI (no conjugada) en BD (conjugada). La estercobilina les da el color normal a las heces. La urobilina no da color a la orina; niveles elevados de urobilina producen una orina más turbia. La BI en sangre forma un complejo estable con la albumina, y su aumento no se acompaña de eliminación urinaria. - Bilirrubinemia total: 0,2 – 1 mg% - Bilirrubina Indirecta: 0,7 mg% - Bilirrubina directa: 0,3 mg% - Hiperbilirrubinemia: aumento de bilirrubina en sangre >1 y <2 mg% - Ictericia: se manifiesta con niveles de bilirrubinemia superiores 2 – 2,5 mg% ICTERICIA: manifestación clínica producida por aumento de bilirrubina en sangre, que ocasiona coloración amarillenta de piel, escleróticas y mucosas. Causas: aporte excesivo del SRH al hepatocito; incapacidad del hepatocito para incorporar la bilirrubina; deficiencia para transformar BI en BD; alteración en la secreción de BD; obstrucción mecánica de conductos hepáticos. ICTERICIAS CONGÉNITAS: alteraciones adquiridas durante la gestación. Ictericia por déficit enzimático. Síndrome de Gilbert: autosómica recesiva. Mutación del gen UGT; inadecuada síntesis de glucuroniltransferasa; produce hiperbilirrubinemia no conjugada crónica (<6mg%). Síndrome de Crigler-Najjar 1: ausencia de glucuroniltransferasa; aumento de BI, que atraviesa la BHE y se acumula en los núcleos de la base del cerebro causando Kernicterus. Síndrome de Crigler-Najjar 2: reducción parcial de la glucuroniltransferasa; la ictericia es menor y responde al fenobarbital. Síndrome Dubin-Johnson: trastorno en la excreción; aumento de BD. Pigmento melánico (marrón oscuro) en hepatocitos, que corresponde a residuos de lipofuscina. Síndrome de Rotor: trastorno en la excreción; aumento de BD. No presenta pigmento en hepatocitos. ICTERICIA NEONATAL: fisiológica y transitoria, por elevada destrucción de GR, inmadurez hepática en la conjugación de la bilirrubina. Se presenta en 70% de RN normales, más notoria en prematuros. Tratada con fototerapia. Clasificación de Ictericias ICTERICIA PREHEPÁTICA: por trastornos anteriores a la metabolización de la bilirrubina en el hepatocito. Se ve en enfermedades congénitas de los GR (anemia falciforme, talasemia, esferocitosis), anemia hemolítica, transfusiones incompatibles, hemolisis por drogas, inmune, eritroblastosis fetal. Fisiopatología: ictericia flavínica (piel de color amarillo limón); mayor oferta de BI, supera la capacidad del hepatocito, produciendo un aumento de BI en sangre. La secreción intestinal de bilirrubina esta aumentada, hay aumento de pigmentos biliares en materia fecal – hipercolia (heces más oscuras). En orina, pigmentos biliares están aumentados, hiperurobilinuria (orina más turbia). ICTERICIA HEPÁTICA: daño hepático, por hepatitis virales o alcohólica, cirrosis, hígado de sepsis, ictericias congénitas, acción de drogas (rifampicina, probenecid, sulfamidas), tóxicos. Fisiopatología: ictericia rubínica (piel de color amarillo-anaranjado); disminuida la función hepática, la captación de BI será menor; conjugación de BI disminuida, pero cierta parte se conjuga; excreción hacia intestino disminuida; aumento de BD en sangre. Hay prurito. En sangre también esta aumentada la BI, por lo que hay hiperbilirrubinemia mixta, a predominio de BD. Hay hipocolia (heces más claras) y coluria (orina oscura por la BD que se filtra). Urobilinuria, porque el hígado es insuficiente para reabsorber el urobilinogeno formado. La lesión del polo excretor de los hepatocitos produce Camila Menezes Strey colestasis, al MO muestra pigmento biliar en hepatocitos. En síndrome coledociano hay aumento de fosfatasa alcalina y gamma-glutamiltranspeptidasa. ICTERICIA POSTHEPÁTICA: por obstrucción del colédoco, por litiasis biliar, tumor de cabeza de páncreas, tumor de ampolla de Vater (ampuloma), cáncer o quiste de vía biliar, parasitosis en colédoco (áscaris, fasciola), estenosis post quirúrgica del colédoco. Fisiopatología: ictericia verdínica (color amarillo-verdoso). BD no llega a intestino, acolia (heces blanquecinas); la BD pasa a sangre donde esta aumentada, y se filtra generando coluria. Acumulación de BD en piel produce intenso prurito. La bilis no llega al intestino lo que dificulta la absorción de grasas y vitaminas liposolubles (A, D, E, K) causando esteatorrea. DIAGNOSTICO DE ICTERICIA Clínica: prurito, coluria, hipocolia o acolia, fiebre, ictericia, hepatomegalia con dolor cólico en hipocondrio derecho. Laboratorio: sérico, de materia fecal y urinario. Hepatograma, GPT o ALAT, GOT o ASAT, FA, LDH, pseudocolinesterasa. Tipo BI BD Pigmentos biliares intestino Orina Materia fecal Pre Hepática ↑↑↑ – ↑↑ Hiperurobilinuria Hipercolia Hepática ↑↑ ↑↑↑ ↓↓ Coluria Hipocolia Post Hepática – ↑↑ ↓ o – Coluria Acolia MELANINA: pigmento endógeno pardo-negro, se encuentra en melanosomas de células epidérmicas de la piel y en ojo (capa pigmentada). El aumento difuso de melanina produce la melanodermia. El aumento localizado origina los nevos que pueden ser congénitos (Ota, Ito, mancha mongólica) o adquiridos (intradérmico, dermoepidermico, compuesto). Se observa hiperpigmentación melánica en: insuficiencia suprarrenal crónica por aumento de MSH (enfermedad de Addison), enfermedad de Cushing, cliasma en rostro de embarazada, Peutz-Jeghers (maculas hiperpigmentadas en labios), hemocromatosis, intoxicación con mercurio. Hipopigmentación melanica: albinismo (generalizada, déficit congénito de tirosinasa); vitíligo (ausencia localizada). LIPOFUSCINA: pigmento que se deposita en hepatocitos, SNC, glándulas endocrinas, miocitos cardiacos. Fisiopatología: producto que proviene del stress oxidativo de las células, su acumulación altera el proteasoma. Pigmento de desgaste, se asocia a atrofia. Se acumulan en lisosomas perinucleares. Macroscopia: corazón con atrofia parda, tamaño reducido, coronarias muy flexuosas. Microscopia: pigmento finamente granuloso pardo amarillento reluciente, deposito perinuclear. HEMOSIDEROSIS: deposito exagerado de hemosiderina, especialmente en hígado y bazo, sin lesión de los mismos. Depósito de hierro en macrófagos. El hierro corporal total normal es de 3 – 5g que se incrementa a 50 – 60g en la enfermedad. La hemosiderina es un producto de degradación de la ferritina, que es la principal proteína de almacenamiento de hierro. La concentración de hierro en plasma es regulada por la hepcidina. Coloración: con Azul de Prusia el hierro se torna azul. Color pardo amarillento con H/E. HEMOSIDEROSIS LOCALIZADA: órganos que han presentado una hemorragia. La hemosiderina es captada por macrófagos en la zona lesionada (hemosiderófagos). Por ejemplo, las células cardiacas del edema pulmonar por insuficiencia cardiaca izquierda son neumocitos que fagocitan eritrocitos. HEMOSIDEROSIS SISTEMICA: por destrucción de GR (anemias hemolíticas, transfusiones), ingesta excesiva de hierro, congestión pasiva crónica debido a rémora sanguínea hay destrucción de GR, alcohólicos crónicos (vino tinto). - Hígado: hierro en hepatocitos, células de von Kupffer, espacios porta. - Bazo: macrófagos de los cordones de Billroth en pulpa roja, proliferación fibrosa o linfonodos. - Riñón: intersticio, células endoteliales, túbulos. - Pulmón: macrófagos alveolares,linfáticos. Macroscopia: en hígado (cirrosis pigmentaria), superficie con múltiples nódulos milimétricos, de color amarronado, rodeados de trayectos conjuntivos. Camila Menezes Strey Microscopia: depósitos de hierro como finos grumos de color pardo amarillento en hepatocitos, células de Kupffer, espacios porta y en áreas de fibrosis. Puede confundirse con otros pigmentos, por lo que se utiliza coloración especial para hierro – Azul de Prusia. HEMOCROMATOSIS: entidad anatomo-clínica caracterizada por deposito exagerado de hemosiderina (hemosiderosis) y daño tisular. El exceso de hierro se deposita en células del SRH (ganglios, medula ósea, bazo, células de von Kupffer) y en células parenquimatosas de hígado, páncreas y corazón, causando alteración funcional y morfológica. TRÍADA: cirrosis pigmentaria, diabetes, piel bronceada. - Hígado: hepatolisis, fibrosis y regeneración = cirrosis pigmentaria. - Páncreas: deposito en acinos, destrucción de islotes de Langerhans, déficit en secreción de insulina = diabetes. - Piel: hiperpigmentación con aspecto terroso = piel bronceada. Los grupos SH- inhiben la dopa-oxidasa, el hierro aumentado se une a los grupos SH- bloqueando su acción, se activa la dopa y se forma mayor cantidad de melanina. - Corazón: deposito en células miocárdicas ventriculares = citomiolisis y fibrosis, con consecuente insuficiencia cardiaca. - Cerebro: altera el eje hipotálamo-hipofisario. - Testículos: atrofia, perdida de caracteres sexuales secundarios. - Otros órganos: tiroides, paratiroides, adenohipófisis, suprarrenales, medula ósea, ganglios linfáticos, membranas sinoviales (artropatía), árbol traqueo-bronquial, plexos coroideos, glándulas salivales y lagrimales, musculo estriado. HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA (PRIMARIA): defecto congénito del metabolismo del hierro. Autosómico recesivo, brazo corto del cromosoma 6 (6p21.23). Asociación con HLA-A3 en 70%; menor frecuencia HLA-B7 y B14. Más frecuente en varones, entre 40-60 años. Mutación homocigota C282Y (90%). La proteína mutante es incapaz de regular la entrada de hierro en enterocitos, sobre expresión de ferroportina, mayor absorción intestinal de hierro, aunque los niveles en sangre y depósitos se encuentren elevados. HEMOCROMATOSIS SECUNDARIA: ingesta excesiva de hierro (dieta, vino tinto, cerveza), hierro medicinal en tratamiento prolongado de anemias, múltiples transfusiones sanguíneas, excesiva destrucción de GR (talasemia, anemia sideroblastica), hepatopatías crónicas (cirrosis), porfiria cutánea tardía. DIAGNOSTICO: antecedentes familiares, clínica, biopsia hepática y cutánea. PRONÓSTICO: se complica con ictericia y ascitis. El carcinoma hepatocelular es 2x más frecuente en pacientes con hemocromatosis. Aumenta la incidencia de neoplasias en pulmón, páncreas y vías biliares. Mortalidad por insuficiencia cardiaca y diabetes sacarina, 11% en pacientes tratados y 27% en no tratados. TRATAMIENTO: flebotomías repetidas mejoran el cuadro clínico. Quelantes de hierro (proteína que capta el hierro), como la deferroxamina. ANTRACOSIS: acumulación de partículas de carbón y productos del smog ambiental en los macrófagos alveolares (células “de polvo”) y en ganglios perilobulillares del pulmón. Patología de las grandes ciudades y zonas industrializadas. No produce alteraciones funcionales. - NEUMOCONIOSIS: antracosis por antracita de los mineros, que presentan fibrosis pulmonar masiva y artritis. Hay daño. SILICOSIS: depósito de partículas de sílice, lleva a fibrosis pulmonar masiva. Riesgo laboral en mineros, fabricación de cemento, piedra, ladrillo. Puede ser por partículas de talco. TATUAJES: pigmentos utilizados quedan incorporados en los macrófagos de la dermis. MEDICAMENTOS: utilización prolongada de Tetraciclinas produce pigmentación en los dientes. MINERALES - Calcio - Fluorosis: elevado nivel de flúor causa hipocalcificación de esmalte dentario y caries. Camila Menezes Strey - Plomo: saturnismo, presenta anemia y encefalopatía. - Plata: argirosis. - Cobre: enfermedad de Wilson. ENFERMEDAD DE WILSON: rara enfermedad congénita, autosómica recesiva. Afecta jóvenes. Depósitos de cobre en hígado, cornea, cuerpo estriado y corteza cerebral. - TRÍADA: cirrosis micronodular, degeneración de los núcleos lenticulares y anillos pigmentados en córnea (Kayser- Fleisher). Fisiopatología: la ceruloplasmina transporta el cobre, es degradada por lisosomas de hepatocitos, se libera el cobre que es excretado hacia la bilis. En la enfermedad de Wilson hay mutaciones del gen ATP7B (cromosoma 13) que impiden el transporte de cobre, afecta la excreción biliar y la incorporación a la ceruloplasmina. Esta disminuida la síntesis de ceruloplasmina. Sobrecarga de cobre provoca hepatolisis, el cobre pasa a sangre y se deposita en otros tejidos. - Hígado: cirrosis micronodular, esteatosis, necrosis focales, colestasis y cuerpos de Mallory. - Cerebro: atrofia, gliosis, encefalopatía, síntomas extrapiramidales, rigidez, temblor, disartria, disfagia, demencia y trastornos psiquiátricos. - Córnea: anillos de Kayser-Fleisher de color verde, se ven en membrana de Descemet, con lámpara de hendidura. PRONÓSTICO: puede cursar con manifestaciones hepáticas graves a temprana edad, antes de desarrollar síntomas neurológicos. TRATAMIENTO: diagnostico precoz y utilización de quelantes de cobre como la penicilamina permiten paliar la grave evolución.
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