ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN LOS TRANSTORNOS PSQUIATRICOS RESISTENTES

Vista previa del material en texto

1. INTRODUCCIÓN: LA RESISTENCIA AL
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
La psiquiatría es una especialidad médica que se 
caracteriza por la poca estabilidad diagnóstica y la 
escasa implicación pronóstica que supone. Sin em-
bargo esto contrasta con una farmacoterapia robusta 
y con un rendimiento terapéutico igual o superior al 
de otras especialidades médicas. 
La respuesta terapéutica insuficiente implica en las 
enfermedades mentales mucho mayor grado de 
disfunción personal, social, laboral y familiar que en 
ningún otro campo de la patología humana. La sinto-
matología residual depresiva o psicótica, supone o 
puede suponer, la no reintegración a la vida laboral 
activa o perder la oportunidad de terminar unos estu-
dios o establecer una relación personal o emocional 
importante en la vida del sujeto.
La dimensión que cobra la insuficiente respuesta te-
rapéutica es trascendental comparada con el inade-
cuado control de otras patologías. Este capítulo está 
dedicado a la refractariedad en el tratamiento de la 
esquizofrenia por la especial envergadura que supo-
ne y por las opciones terapéuticas que implica.
En los capítulos correspondientes se hace hincapié 
en el tratamiento de la resistencia al tratamiento del 
episodio maníaco (trastorno bipolar), y de la sintoma-
tología obsesivo-compulsiva.
2. LA ESQUIZOFRENIA RESISTENTE AL
TRATAMIENTO ANTIPSICÓTICO
2.1. PROBLEMAS CONCEPTUALES
Tradicionalmente se considera que un tercio de los 
pacientes esquizofrénicos no responde a las manio-
bras terapéuticas habituales. Sin embargo difícilmen-
te encontraríamos otra patología en el ser humano 
tan difícil de conceptuar como refractaria.
Por una parte, los datos que ofrecen los ensayos 
clínicos que se realizan en nuevas moléculas suelen 
efectuarse en poblaciones muy seleccionadas que ra-
ramente representan la población real que los clínicos 
tratan a diario1. En estos mismos estudios el criterio 
de respuesta al tratamiento suele fijarse a partir de un 
cambio porcentual en una escala de severidad de sín-
tomas que puede variar entre un 30 y un 50%. 
Por otra parte la aplicación de criterios diagnósticos 
más restrictivos reduce el diagnóstico de esquizofre-
nia a los pacientes psicóticos de peor evolución. De 
esta manera a pesar de que el pronóstico de la en-
fermedad es a todas luces mejor en las últimas déca-
das, los resultados en los estudios de eficacia fueron 
peores en la de los 90 que en las anteriores2.
Otro problema conceptual consubstancial con la 
propia enfermedad es la ausencia de límites preci-
sos de constructo. Si consideramos la esquizofrenia 
como una entidad nosológica, la variabilidad es tal 
Estrategias terapéuticas en 
los trastornos psiquiátricos 
resistentes: esquizofrenia 
Manual Psiquiatri a 30-12-8 AG.indb 285 19/1/09 12:55:12
Enrique Álvarez, Dolors Puigdemont, Rosario Pérez e Iluminada Corripio286
20
que abarca desde una esquizofrenia paranoide has-
ta una evolución hebefrénico-residual. El parecido 
entre ambos cuadros clínicos es complejo de esta-
blecer, pero precisar la respuesta terapéutica en am-
bos con un sólo criterio operativo es prácticamente 
imposible.
Para añadir más complejidad al tema, vale la pena 
revisar los criterios de inclusión en los estudios so-
bre nuevas estrategias terapéuticas en esquizofre-
nia refractaria. En la mayoría de ensayos realizados 
en los EE.UU, los sujetos son reclutados a partir de 
bases de datos de pacientes que no responden al 
tratamiento durante años3,4. Esto implica un solapa-
miento entre los conceptos de refractariedad y cro-
nicidad5 que suponen estrategias terapéuticas no 
necesariamente coincidentes.
En el estudio donde se evidenció por primera vez la 
utilidad de la clozapina en el tratamiento de la depre-
sión refractaria3 se empleó el criterio de ausencia de 
respuesta al menos a dos fármacos convencionales 
o antipsicóticos de primera generación (APG) a do-
sis y duración adecuadas. Sin embargo la población
objeto de estudio adolecía del problema mencionado
es decir, se trataba de pacientes “crónicamente re-
fractarios”. Esta reflexión no implica una crítica sino
que refleja la dificultad de investigar sobre cualquier
aspecto que concierne a la esquizofrenia. De hecho
los resultados de este artículo han condicionado el
desarrollo de todos los antipsicóticos de segunda
generación (ASG) durante los últimos 15 años.
La situación clínica mas habitual en la que el médico 
debe tomar una decisión relacionada con la ausen-
cia de respuesta es la del episodio activo de enfer-
medad que no muestra una mejoría suficiente con el 
tratamiento actual para que el paciente pueda rein-
tegrarse a su situación adaptativa anterior. Sin em-
bargo, en pocos estudios la muestra de pacientes 
es estudiada prospectiva y secuencialmente como 
ocurre en la realidad: episodio agudo – tratamiento 
convencional – resistencia al tratamiento – aleatori-
zación a nueva estrategia vs patrón oro6,7.
El extraordinario avance que ha supuesto evaluar 
comparativamente las distintas opciones del trata-
miento antipsicótico empleando variables pragmáti-
cas8,9, tampoco es útil en la conceptualización de 
la refractariedad, ya que es una metodología que 
compara exclusivamente distintas opciones tera-
péuticas.
Finalmente aunque enlazando con los demás pro-
blemas conceptuales reseñados, la persistencia de 
forma continuada de síntomas negativos, cognitivos 
o depresivos ha sido considerada también como
refractariedad al tratamiento. No es descabellado
afirmar que la presencia continuada únicamente de
síntomas no positivos puede deberse tanto a formas
clínicas muy específicas de esquizofrenia como a
efectos adversos del tratamiento antipsicótico dada
la inespecificidad de este tipo de sintomatología10.
En efecto, los síntomas negativos, cognitivos o afec-
tivos secundarios a antipsicóticos convencionales
son bien conocidos y constituye un artefacto que
complica todavía más la conceptualización operati-
va de esquizofrenia resistente al tratamiento.
2.2. ESQUIZOFRENIA RESISTENTE
El concepto más aceptado define la esquizofrenia 
resistente como la presencia continuada de sínto-
mas positivos que implican discapacidad abarcan-
do la autonomía personal, funcionamiento social o 
trastornos comportamentales en pacientes correc-
tamente diagnosticados de esquizofrenia a pesar 
de que se le ha proporcionado un tratamiento de 
demostrada eficacia a dosis adecuadas, de forma 
continuada, durante al menos dos años11.
Como extensión al párrafo anterior puede añadirse 
que: todos los elementos que comprende la esqui-
zofrenia contribuyen a un mal funcionamiento social 
en la comunidad: persistencia de síntomas positivos 
y negativos, afectivos, efectos adversos de fárma-
cos, disfunción cognitiva y conducta desordenada.
• Perfil del paciente resistente
La psicopatología clásica y los métodos de
diagnóstico y clasificación actuales no son su-
ficientemente útiles para predecir la respuesta
a APS de forma prospectiva y en presencia
de un episodio agudo10. Algunos autores han
insinuado que los pacientes absolutamente
Manual Psiquiatri a 30-12-8 AG.indb 286 19/1/09 12:55:12
Estrategias terapéuticas en los trastornos psiquiátricos resistentes: esquizofrenia 287
2
refractarios al tratamiento convencional pue-
den ser fisiopatológicamente distintos aunque 
clínicamente indistinguibles. Los pacientes re-
fractarios presentan niveles en plasma de APS 
similares a los que responden12 y raramente 
mejoran al emplear “megadosis” del fármaco al 
que muestran resistencia13. No es por tanto un 
problema de intensidad terapéutica sino una di-
ferencia cualitativa.
Una de las variables que mejor puede prede-
cir el resultado del tratamiento es sin duda el 
ajuste premórbido. Este concepto hace refe-
rencia a las capacidades y autonomía personal 
del paciente antes de la eclosión de la enfer-
medad. Comprende el rendimiento escolar, la 
capacidad para efectuar tareas y actividades en 
grupo, establecimiento de relacionesafectivas, 
amistades, e intentos de adquirir cierta autono-
mía económica. La escala especifica mas rele-
vante es la de Cannon-Spoor et al14. Se trata 
de un valioso instrumento con una consistencia 
interna muy elevada que permite medir el ajuste 
premórbido en la niñez, pubertad, adolescen-
cia y edad adulta. Nuestro grupo lo ha utilizado 
siempre con buenos resultados en relación al 
pronóstico a corto, medio y largo plazo de la 
enfermedad15-17.
Un ajuste premórbido deficiente puede implicar 
una disfunción cortical prefrontal desde el na-
cimiento tal y como sugiere la moderna refor-
mulación de la hipótesis dopaminérgica de la 
esquizofrenia18. Un mal ajuste implicaría una re-
ducción de plazos temporales en implementar 
estrategias terapéuticas de resistencia como el 
cambio a clozapina o la combinación de antip-
sicóticos.
Por otra parte deben considerarse los criterios 
clínicos comúnmente admitidos como predic-
tores de buena respuesta a APS como el ini-
cio agudo o el predominio de síntomas positi-
vos19,20 que motivaron en su día la clasificación, 
más académica que real de la esquizofrenia en 
dos grupos según el pronóstico evolutivo.
3. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
La resistencia al tratamiento aconseja en primer lugar la 
“optimización diagnóstica y terapéutica”. Reconsiderar 
la primera opción diagnóstica implica efectuar correc-
tamente un diagnóstico diferencial. En este sentido re-
sulta imprescindible un entorno adecuado en cuanto a 
medios siendo el Hospital General la única opción. La 
optimización terapéutica obliga a descartar una mala 
adherencia al tratamiento como causa una respuesta 
terapéutica insuficiente. La monitorización de los nive-
les en plasma o la ocupación receptorial con SPECT 
pueden ser muy útiles en casos dudosos. Del mismo 
modo el empleo de formas galénicas de los APS como 
la solución (gotas) o la bucodispersable (flas, velotab) 
asegura el cumplimiento de forma más satisfactoria 
que los comprimidos o las cápsulas. 
Una vez asegurada la resistencia al tratamiento pue-
den emplearse conceptualmente cuatro posibles es-
trategias:
• Cambio de antipsicótico: el cambio de fármaco
en monoterapia se realiza a un ASG preferente-
mente clozapina. Si el paciente ya está tomando
un ASG, el cambio preferente también es a cloza-
pina como evidencian, entre otros, los resultados
de la segunda fase del estudio CATIE21.
• Combinación de APS: la combinación de APS
es sin duda la técnica más empleada a pesar de
las pocas evidencias disponibles de su utilidad. La
mayoría de clínicos se inclinan por esta posibili-
dad dada la enorme experiencia acumulada que
supone un valor heurístico difícilmente cuestiona-
ble. Emplear dos APS obliga a observar algunas
indicaciones. No deben combinarse fármacos con
un perfil farmacodinámico similar, por el contrario
deben ser lo más complementarios posible. Un
ejemplo de combinación sería clozapina que blo-
quea casi todos los sistemas de neurotransmisión
clásicos, con amisulpride, antagonista selectivo
del sistema dopaminérgico. Por otra parte, en
cualquier técnica terapéutica que suponga la com-
binación de dos o más fármacos deben evitarse
todos aquellos que inhiben la actividad enzimática
del citocromo hepático (P450).
Manual Psiquiatri a 30-12-8 AG.indb 287 19/1/09 12:55:13
Enrique Álvarez, Dolors Puigdemont, Rosario Pérez e Iluminada Corripio288
Quetiapina
Sertindol
Clozapina
Ziprasidona
Olanzapina
Risperidona Amisulpride
D1
D2
5-HT2A
5-HT1A
A1
A2
H1
Muscarínico
• Adición de fármacos: la estrategia de adi-
ción implica añadir fármacos sin actividad an-
tipsicótica pero que han demostrado aumentar
la acción terapéutica de los APS al añadirlos a
estos. La opción más empleada en este sentido
es la adición de eutimizantes.
• Potenciación no farmacológica: la técni-
ca más empleada es la electroconvulsoterapia
como potenciación de los ASG. Es especial-
mente relevante el uso combinado con cloza-
pina debido a su capacidad para disminuir el
umbral convulsivante.
3.1. LA CLOZAPINA: ESTRATEGIAS DE CAMBIO 
DE ANTIPSICÓTICO Y EL CONCEPTO DE 
ATIPICIDAD
La introducción de los antipsicóticos en los años 
50, revolucionó el tratamiento de la esquizofrenia, 
al demostrarse una disminución de los ingresos 
hospitalarios. Sin embargo la experiencia clínica de-
mostró que alrededor de un 30% de los pacientes, 
no respondían al tratamiento con los APG y apare-
cieron los términos de “refractarios”, “resistentes al 
tratamiento” o “no-respondedores” para referirse a 
este grupo de pacientes. 
Con la aparición de la clozapina en los años 60, y su 
introducción clínica en los años siguientes, se acuña 
el término de “atipíco” o “antipsicótico de segunda 
generación”, para referirse a aquellos antipsicóticos 
que se asociaban a eficacia clínica en pacientes re-
sistentes a los clásicos, así como a una baja inci-
dencia de efectos secundarios extrapiramidales3. En 
el estudio de Kane3 se definió de forma exhaustiva el 
criterio de resistencia, como la falta de respuesta a 
un ensayo de seis semanas con haloperidol. En este 
estudio la clozapina demostró ser eficaz en el 30% 
de los casos frente al 3% de la clorpromazina.
Desde la introducción de la clozapina se han intro-
ducido diversos antipsicóticos (risperidona, olanza-
pina, ziprasidona, amisulpride, quetiapina, aripripra-
zol), que han reclamando el estatus de atipicidad, 
introduciendo a su vez criterios adicionales para 
definir este trastorno. 
Actualmente el concepto de atipicidad antipsicótica 
se considera un concepto provisional “cajón de sas-
tre” que integra fármacos con perfiles receptoriales 
muy dispares, como se muestra en la figura 1.
Por un lado se ha hipotetizado que la atipicidad de 
los nuevos antipsicóticos se relacionaría con un 
FIGURA 1. Diferencias en el perfil receptorial de los antipsicóticos atípicos
Perfil receptorial de los diferentes antipsicóticos atípicos
Manual Psiquiatri a 30-12-8 AG.indb 288 19/1/09 12:55:13
Estrategias terapéuticas en los trastornos psiquiátricos resistentes: esquizofrenia 289
menor bloqueo efectivo de los receptores dopami-
nérgicos D2, en comparación con el haloperidol, y 
por lo tanto con una menor incidencia de efectos 
extrapiramidales. Sin embargo en un estudio re-
ciente que comparaba olanzapina con haloperidol a 
dosis bajas, la olanzapina precisaba de un bloqueo 
mínimo eficaz del 60-70% similar al obtenido con 
el haloperidol22. Con la publicación de una serie de 
trabajos que establecen diferencias en la secuen-
cia temporal de la ocupación de los RD2 entre los 
antipsicóticos típicos y atípicos, con una constante 
rápida de disociación de los RD2 en los segundos, 
ha aparecido un gran interés por estudiar la interac-
ción de los antipsicóticos con los RD2 en las fases 
iniciales del tratamiento23,24. En la figura 2 se pre-
sentan las diferencias entre los diferentes antipsi-
cóticos en relación a la capacidad para disociarse 
de forma precoz de los RD2, que explicaría una res-
puesta clínica con una menor incidencia de efectos 
extrapiramidales, a pesar de que el bloqueo inicial 
sea entorno al 70%.
Finalmente en la definición del concepto de atipicidad, 
trabajos recientes enfatizan el rol de los receptores 
extra-estriatales RD2 y RD2-like (RD3 y RD4) en la 
esquizofrenia. Estos receptores se encuentran pre-
sentes en estructuras límbicas y corticales, y se han 
propuesto como la “clave” de la acción antipsicótica 
sobre los síntomas positivos, tanto para los antipsicóti-
cos atípicos como para los típicos25. Si supuestamen-
te los RD3 y RD4 son la diana de los antipsicóticos, 
para mejorar los síntomas positivos los antipsicóticos 
atípicos deberían presentar una acción equilibrada, es 
decir una ratio RD2 extra-estriatal/RD2 estriatal baja, 
que ha sido propuesto como un parámetro favorable 
para un antipsicótico atípico26. Según este perfil, la clo-
zapina sería el antipsicótico atípico de referencia con 
una ratio 80%/60%, es decir con una alta ocupación 
RD2extra-estriatal frente a una ocupación moderada 
en estriado27. Una “selectividad límbica similar” ha sido 
demostrada con olanzapina, sertindol25 y amisulpride26. 
En la tabla 1 se muestran las ratios de las constantes 
de afinidad in vitro (Ki nmol) RD2/RD3 de diferentes 
antipsicóticos. 
FIGURA 2. Fast K off en antipsicóticos atípicos
TABLA 1. Constantes de afinidad (Ki nmol) RD2/RD328,29
KI ZIPRASIDONA HALOPERIDOL RISPERIDONA OLANZAPINA AMISULPRIDE
RD2 7,2 1 ± 0,04 3 ± 0,10 11 ± 2 2,8
RD3 9,7 5 ± 1 14 16 ± 3 3,2 
Antipsicóticos atípicos y constante K rápida de disociación 
de los RD2 (Fast K-off) 
0 1 2 4 6 8 10 20 30
Minutos para la liberación del 50% de los RD2 clonados
Antipsicóticos atípicos
Quetiapina 
Clozapina 
Remoxipride 
Amisulpride
Olanzapina
Sertindol
Haloperidol
Raclopide Clorpromazina
Antipsicóticos tradicionales
Fast K-Off Medios Lento
Manual Psiquiatri a 30-12-8 AG.indb 289 19/1/09 12:55:14
Enrique Álvarez, Dolors Puigdemont, Rosario Pérez e Iluminada Corripio290
20
La figura 3 resume las hipótesis más recientes sobre 
la “atipicidad” antipsicótica, que pretende integrar los 
hallazgos más recientes en relación a este concepto.
3.2. ESTRATEGIA DE COMBINACIÓN DE 
ANTIPSICÓTICOS
A partir de la demostración de que aproximadamente 
un 30% de pacientes no respondían, o lo hacían de 
forma mínima, al tratamiento con clozapina, tras tres 
ensayos previos con otros antipsicóticos, los esfuer-
zos en este campo se han centrado en las estrategias 
de manejo de estos30. Las estrategias de los clínicos, 
en estos pacientes resistentes o respondedores par-
ciales han sido por un lado el aumento de la medica-
ción antipsicótica en curso, frente a la de combinación 
con otros antipsicóticos u otros psicofármacos. 
Los trabajos publicados en relación a las estrategias 
terapéuticas de combinación en pacientes resistentes, 
son en su mayoría ensayos clínicos abiertos o revisio-
nes a propósito de un caso, con escasos estudios 
controlados31. Como el gold standard de antipsicótico 
atípico es la clozapina, la mayoría de estudios en pa-
cientes resistentes o respondedores parciales, se ha 
llevado a cabo con clozapina.
En cuanto a la combinación entre antipsicóticos, se ha 
recomendado combinar antipsicóticos con perfiles re-
ceptoriales diferentes, es decir, antagonistas potentes 
de los receptores dopaminérgicos D2 (RD2) con an-
tagonistas débiles de los RD2 pero que actúan frente 
a otros receptores que se han implicado en la fisiopa-
tología de la esquizofrenia, como la clozapina que es 
un fármaco “sucio” desde el punto de vista receptorial, 
que actúa frente a múltiples receptores, pero es un dé-
bil antagonista RD2. Sin embargo por el momento los 
resultados sobre la combinación de antipsicóticos han 
sido controvertidos32, siendo la sulpirida en combina-
ción con la clozapina o la olanzapina las combinaciones 
que parecen más prometedoras33,34. Recientemente se 
ha sugerido que la combinación clozapina-aripriprazol, 
podría ser prometedora en el tratamiento de los pa-
cientes con esquizofrenia resistente35.
FIGURA 3. Nueva hipótesis de atipicidad de los antipsicóticos
1. La acción sobre los RD2 es necesaria para el efecto AP, incluso para los AP atípicos que
actuarían en los RD2, aunque de una manera diferente a los típicos.
2. La implicación de otros receptores no es necesaria en la acción AP. Sin embargo pueden
jugar un rol en otras dimensiones de la esquizofrenia.
Nivel clínico
ANTIPSICÓTICO ATÍPICO
Modelos animales
Efecto preferente a nivel 
mesolímbico
Nivel molecular
Fast k off y afinidad RD2 
Agonismo parcial RD2
Nivel sistémico
Ocupación RD2 moderada
Nueva hipótesis de atipicidad de los antipsicóticos
1. La acción sobre los RD2 es necesaria para el efecto AP, incluso para los AP atípicos que 
actuarían en los RD2, aunque de una manera diferente a los típicos.
2. La implicación de otros receptores no es necesaria en la acción AP. Sin embargo pueden 
jugar un rol en otras dimensiones de la esquizofrenia.
Manual Psiquiatri a 30-12-8 AG.indb 290 19/1/09 12:55:14
Estrategias terapéuticas en los trastornos psiquiátricos resistentes: esquizofrenia 291
Las revisiones recientes de todos los estudios de 
combinación con antipsicóticos en pacientes re-
sistentes, han concluido que la primera estrategia 
ante respuesta parcial a la clozapina o al psicofár-
maco atípico de elección, tras dos ensayos fallidos 
previos, sería estudiar los motivos que se asocian a 
esta falta de respuesta. Por ejemplo se recomienda 
valorar la posibilidad de que la dosis administrada o 
el tiempo de espera sea insuficiente. Es importante 
monitorizar los niveles plasmáticos de la clozapina, 
a fin de descartar un posible mal cumplimiento por 
parte del paciente. Por otro lado, conviene no olvidar 
otros factores no farmacológicos como los factores 
psicosociales como el estrés ambiental o la falta de 
soporte sociofamiliar que expliquen el mal cumpli-
miento o un contacto deficitario con el circuito asis-
tencial. Después de considerar estas variables, se 
recomienda centrar los esfuerzos terapéuticos en 
estrategias para aumentar el tratamiento antes que 
en estrategias de combinación con otros fármacos. 
No obstante se considera la posibilidad de realizar 
un ensayo clínico con otro antipsicótico de segun-
da generación, si la estrategia de aumentar el trata-
miento está limitada por factores como la tolerancia. 
Posteriormente se valorará la combinación con otros 
psicofármacos dependiendo de los síntomas que 
peor respondan al tratamiento y que más interfieran 
en el funcionamiento diario. En la figura 4 se resu-
men estas estrategias.
Se recomienda que el tiempo de ensayo de estas 
estrategias sea limitado, no superando los seis me-
ses como límite temporal. Pasado este periodo, se 
valorará la discontinuación del tratamiento si no hay 
una evidencia substancial de mejoría clínica. En esta 
valoración es necesaria la documentación de la falta 
de respuesta al tratamiento mediante escalas clíni-
cas, pero también se debería considerar la informa-
ción aportada por otras fuentes que participan del 
entorno y tratamiento del paciente como la familia, 
el ambiente académico/laboral, grupo de amigos y 
médicos de familia. Si es necesario se considerarán 
otras estrategias no farmacológicas como la psico-
educación, terapias de estimulación cognitiva y cog-
nitivo conductuales.
3.3. ESTRATEGIAS DE ADICIÓN EN LA ESQUI-
ZOFRENIA RESISTENTE
Las estrategias de adición o potenciación consisten 
en añadir sustancias, sin actividad antipsicótica pro-
pia, que pueden “aumentar” la potencia del fármaco 
al que se adicionan. Clásicamente se han considera-
do una buena opción para pacientes que han obte-
nido una respuesta parcial al tratamiento antipsicó-
tico previo, ya que permite aumentar la eficacia del 
tratamiento manteniendo la mejoría alcanzada con el 
tratamiento inicial.
FIGURA 4. Esquema de actuación en respondedores parciales a clozapina
Respuesta parcial a clozapina
Valoración factores asociados
Reconsiderar diagnóstico
Dosis/duración 
Interacciones farmacológicas 
Efectos secundarios 
Cumplimiento
Substancias de abuso
Factores psicosociales
Respuesta parcial
Otro AP 2ª generación Aumento
Positivo
(antipsicóticos)
Negativo
(estimulantes)
Depresivo
(antidepresivos)
Ansiedad 
(benzodiazepinas)
Labilidad
Impulsividad
(eutimizantes)
Dosis/duración
Manual Psiquiatri a 30-12-8 AG.indb 291 19/1/09 12:55:15
Enrique Álvarez, Dolors Puigdemont, Rosario Pérez e Iluminada Corripio292
a. Potenciación con fármacos antidepresivos:
La utilización de ISRS u otros antidepresivos
es una técnica habitualmente utilizada para la
potenciación de los fármacos antipsicóticos en
pacientes con predominio de sintomatología
depresiva, negativa, sintomatología obsesiva o
patología dual en pacientes con esquizofrenia o
trastorno esquizoafectivo.
En pacientes psicóticos con predominio de 
sintomatología depresiva o episodiodepresivo 
mayor comórbido el uso de antidepresivos es-
tuvo durante décadas muy limitado por el posi-
ble riesgo de reagudización psicótica atribuido 
al pretendido efecto estimulante de los antide-
presivos. Con la introducción de los ISRS se 
constató que este riesgo es muy inferior al que 
se creía inicialmente. En la década de los 80, 
estudios como el publicado por Siris et al36,37, 
contribuyeron a modificar esta idea centrando 
el problema en la realización de un buen diag-
nóstico diferencial de la sintomatología depre-
siva en la esquizofrenia, diferenciándola de la 
sintomatología extrapiramidal secundaria a los 
antipsicóticos clásicos, que en muchas oca-
siones se confunde con sintomatología depre-
siva. En estos trabajos quedó claramente de-
mostrada la eficacia y seguridad del uso de los 
antidepresivos tricíclicos cuando un paciente 
esquizofrénico presenta un episodio depresivo 
comórbido38 así como la ineficacia de los anti-
depresivos cuando la sintomatología depresiva 
es parte de la sintomatología psicótica. Aunque 
estos pacientes no cumplían los criterios poste-
riormente descritos por Kane et al3 para esqui-
zofrenia resistente la presencia de depresión en 
los pacientes esquizofrénicos está claramente 
asociada al aumento de la morbi-mortalidad.
En las últimas décadas se ha estudiado la po-
sible utilidad de los ISRS en pacientes con cri-
terios de esquizofrenia resistente. Varios estu-
dios no controlados sugieren que la fluoxetina y 
fluvoxamina pueden ser útiles en el tratamiento 
de la sintomatología negativa y depresiva39,40 en 
pacientes esquizofrénicos. Goff et al41 conclu-
yen en una revisión sobre el tema que la poten-
ciación con estos ISRS ha demostrado una efi-
cacia moderada, en estudios controlados con 
placebo, en el tratamiento de la sintomatología 
negativa de la esquizofrenia. Los estudios de 
potenciación de la clozapina no son aún con-
cluyentes y así aunque varios estudios abiertos 
sugieren la utilidad de esta técnica42 el único 
ensayo controlado con placebo en pacientes 
con respuesta parcial a clozapina43 no demues-
tra mejoría respecto al placebo.
Un factor de gran importancia relacionado con 
la acción de los ISRS como potenciadores de 
los antipsicóticos es el potente efecto inhibidor 
del metabolismo hepático de alguno de estos 
fármacos, así la fluoxetina por ejemplo puede 
aumentar en más de un 50% los niveles plasmá-
ticos de la clozapina44 ocurriendo este mismo 
efecto de potenciación farmacocinético para 
otros antipsicóticos convencionales, así por 
ejemplo cuando la fluoxetina se añade a antipsi-
cóticos depot los niveles de flufenazina pueden 
aumentar hasta en un 65% y los de haloperidol 
decaonato45 en un 20% y aunque los efectos 
extrapiramidales no suelen aumentar sí que se 
ha descrito un aumento de la akatisia por lo que 
una recomendación práctica sería monitorizar y 
ajustar los niveles de antipsicóticos cuando se 
potencian con algunos ISRS con alta potencia 
como inhibidores enzimáticos (fluoxetina o flu-
voxamina).
Otros antidepresivos que se han utilizado como 
potenciadores en el tratamiento de la esquizo-
frenia son la trazodona y la moclobemida. Con 
ambos fármacos disponemos de varios estu-
dios abiertos y en el caso de trazodona de un 
estudio controlado con placebo que muestra un 
posible, aunque modesto, efecto en la sintoma-
tología negativa46. Bodkin et al47 comunican un 
moderado efecto sobre la sintomatología nega-
tiva tras seis semanas de tratamiento con sele-
gilina a dosis de 10 mg/día y recientemente se 
han publicado dos ensayos clínicos controlados 
con placebo en el que la mirtazapina consigue 
mejorar la sintomatología negativa en pacientes 
esquizofrénicos resistentes con buena toleran-
cia y seguridad48,49. Por último y aunque no se 
trata de pacientes con esquizofrenia resistente 
Manual Psiquiatri a 30-12-8 AG.indb 292 19/1/09 12:55:16
Estrategias terapéuticas en los trastornos psiquiátricos resistentes: esquizofrenia 293
la comorbilidad con el trastorno obsesivo com-
pulsivo en muchas ocasiones complica y em-
peora el pronóstico de estos pacientes50. En 
este tipo de pacientes hay estudios abiertos51,52, 
y controlados53 que confirman la utilidad de la 
fluvoxamina en el tratamiento de la sintomato-
logía obsesiva en pacientes estabilizados con 
antipsicóticos convencionales. Una situación 
especialmente comprometida es el caso de 
pacientes con esquizofrenia resistente en trata-
miento con clozapina en los que aparece sin-
tomatología de tipo obsesivo-compulsiva54. En 
este tipo de pacientes la posibilidad de cambiar 
la clozapina es muy limitada por lo que está indi-
cada la introducción de ISRS teniendo siempre 
presente las posibles interacciones farmacoci-
néticas que en muchas ocasiones obligará al 
ajuste de dosis. 
En resumen y aunque los estudios son escasos 
la potenciación de los antipsicóticos con anti-
depresivos puede ser útil en el tratamiento de la 
sintomatología depresiva y negativa de algunos 
pacientes psicóticos, siendo especialmente 
interesante su utilización en pacientes con co-
morbilidad como la depresión mayor, el TOC, el 
trastorno por angustia o el abuso de sustancias, 
evaluando siempre las posibles interacciones 
farmacocinéticas de este tipo de fármacos.
b. Potenciación del tratamiento antipsicóti-
co con eutimizantes:
Potenciación con sales de litio. Aunque
los primeros estudios de potenciación con 
litio fueron especialmente prometedores55,56 
los estudios realizados posteriormente no han 
podido confirmar estos resultados57,58 y si bien 
la mayoría de estos estudios son abiertos y 
con unas muestras limitadas la revisión de los 
estudios no avalan la utilización del litio en los 
pacientes con esquizofrenia resistente30,59 ex-
cepto probablemente en pacientes con impor-
tante componente afectivo60 o pacientes con 
trastorno esquizoafectivo61. En 1999 Schulz 
et al62 publican un estudio aleatorizado en 44 
pacientes con respuesta parcial a antipsicó-
ticos convencionales más terapia familiar. En 
este estudio no se encuentran diferencias sig-
nificativas entre el litio y el placebo tras ocho 
semanas de tratamiento, pese a que algunos 
de esos pacientes del estudio respondieron 
posteriormente a clozapina. 
Pese a estos resultados, muchos clínicos si-
guen proponiendo las sales de litio en algunos 
de los estadios del tratamiento de la esqui-
zofrenia resistente. Cuando esto se haga se 
debe de tener en cuenta el riesgo de interac-
ción y efectos secundarios que implica esta 
estrategia de potenciación; delirium, encefa-
lopatía o neurotoxicidad63-65 que son más fre-
cuentes con litemias mayores de 0,5 mmol/l, 
siendo en la mayoría de los casos reversibles 
cuando se retira el litio. 
c. Potenciación con anticonvulsivantes. Los
fármacos eutimizantes como la carbamazepina
o el ácido valproico se consideran una estra-
tegia útil en el tratamiento de la esquizofrenia
resistente, especialmente cuando se trata de
pacientes con un alto componente de agresi-
vidad, impulsividad o agitación. Esta estrategia
de potenciación se basa en la demostrada efec-
tividad de estos fármacos en el tratamiento de
pacientes epilépticos con alteraciones conduc-
tuales o de pacientes violentos con alteraciones
electroencefalográficas66.
-
maco más indicado en este tipo de pacientes, 
por ello los estudios de potenciación CBZ en 
esquizofrenia resistente se ha centrado en en-
fermos psicóticos con importante agitación o 
antecedentes de violencia. En revisión publica-
da por Kahn et al67 se confirma la eficacia de 
este fármaco y su especial utilidad en este tipo 
de pacientes.
de los fármacos más utilizados en EE.UU en 
combinación con los antipsicóticos68. Al igual 
que ocurre con la carbamazepina su utiliza-
ción se basa en su utilidad para el control de 
la impulsividad-agresividad69. El estudio publi-
cado por Casey et al70 con una muestra de 
pacientes con reagudización psicótica aguda, 
Manual Psiquiatri a 30-12-8 AG.indb 293 19/1/09 12:55:16
EnriqueÁlvarez, Dolors Puigdemont, Rosario Pérez e Iluminada Corripio294
parece confirmar que la adición de 15-30 mg/
día de ácido valproico puede mejorar y acelerar 
el efecto de los antipsicóticos, especialmente 
en el tratamiento de la agitación. Sin embargo 
otros estudios controlados no han podido con-
firmar este efecto71,72 en estos estudios aunque 
observan una mejoría en la agitación-hostilidad 
este efecto se atribuye al componente sedante 
del ácido valproico. 
En pacientes en tratamiento con clozapina se sue-
len utilizar anticonvulsivantes con el doble objetivo 
de disminuir el riesgo de convulsión cuando la clo-
zapina se utiliza en dosis altas y al igual que ocurre 
con otros antispicóticos para mejorar el control de 
la sintomatología relacionada con la impulsividad-
agresividad73, sin embargo la evidencia científica 
de este último efecto dista de estar confirmada 
y algunos estudios no controlados relacionan el 
uso de anticonvulsivantes con una peor evolución. 
En los últimos años se ha postulado el uso de la 
lamotrigina como potenciador del tratamiento an-
tipsicótico74, estos datos se han confirmado en un 
estudio controlado con placebo en que se eviden-
ció su utilidad en pacientes en tratamiento con 
clozapina con buena tolerancia y aceptación por 
parte de los pacientes75. Sin embargo este posible 
efecto potenciador no se ha podido confirmar de 
forma clara en los estudios controlados realizados 
con ese fin aunque sí puede ser de utilidad en el 
control de patología asociada como el consumo 
de alcohol76. El topiramato también se ha utilizado 
como potenciador en pacientes con esquizofrenia 
resistente77, de hecho es, en la actualidad, uno de 
los fármacos con mayor evidencia científica, tras 
la publicación de un ensayo clínico doble ciego, 
controlado, aleatorizado, en pacientes resistentes 
en el que los pacientes que recibieron una dosis 
de 300 mg/día mostraron una mejoría significativa 
en la PANSS78.
La potenciación con anticonvulsivantes no está 
exenta de riesgos, así se han comunicado casos 
de ataxia y desorientación en pacientes que han 
recibido tratamiento combinado de carbamaze-
pina más haloperidol79 y su utilización en combi-
nación con clozapina está contraindicada dado 
el riesgo potencial de agranulocitosis de ambos 
fármacos. En caso de utilizar carbamazepina 
como potenciación se debe de tener presente su 
potente efecto inductor enzimático y las posibles 
interacciones farmacocinéticas derivadas de este 
efecto que pueden disminuir hasta en un 50% los 
niveles plasmáticos de algunos fármacos67. El áci-
do valproico, aunque generalmente es mejor tole-
rado, tampoco está exento de riesgos como seda-
ción, enuresis, náuseas o neurotoxicidad cuando 
se combina con fármacos antipsicoticos80.
FIGURA 5. Opciones de potenciación en un paciente con síntomas positivos resistentes a clozapina
ASP: antipsicótico de 2ª generación; AMI: amisulpride; ARI: aripiprazol; BZD: benzodiazepina; CLZ: clozapina; ECT: elec-
troconvulsoterapia; EUT: eutimizantes
Cambio a clozapina, titulación progresiva, máximo hasta 900 
mg/día (recomendable hasta 600 mg/día) Seguir indefinido
No respuesta
No respuesta
No respuesta
No respuesta
- Potenciación con CLZ, AMI, ARI a
dosis plenas y ECT
Paciente manejable:
- potenciación con antagonista dopaminérgico ASG, selec-
tivo, farmacodinámicamente complementario, sin suma de
efectos adversos, perfil idóneo AMI, ARI, ensayar adicio-
nalmente EUT
Paciente NO manejable:
- potenciación con ECT
- evitar empleo de BZD
- no variar dosis de CLZ
No respuesta
Manual Psiquiatri a 30-12-8 AG.indb 294 19/1/09 12:55:17
Estrategias terapéuticas en los trastornos psiquiátricos resistentes: esquizofrenia 295
20
d. La ECT en el tratamiento de la esquizo-
frenia resistente.
El posible efecto de la electroconvulsoterapia
(ECT) combinado con el tratamiento farmaco-
lógico en la esquizofrenia resistente aunque
eficaz en muchos pacientes es aún motivo de
discusión. En la literatura hay múltiples series
de casos que confirman su eficacia81 y las re-
visiones retrospectivas como la publicada por
Milstein et al82, en 1990 señalan un 55% de
mejorías en los 110 pacientes resistentes tra-
tados. El ensayo clínico más importante sobre
esta técnica es el publicado por Chanpattana
et al83,84, en 1999 y 2006 en el que se estudia
una muestra de 253 pacientes con esquizofre-
nia resistente al tratamiento de los cuales 138
(54,5%) presentaron una buena respuesta a la
combinación de ECT+ flupentixol 12-24 mg/día,
tasas de respuesta superiores a la halladas por
Kane3 en su ensayos con clozapina. Posterior-
mente los pacientes con buena respuesta se
aleatorizaron a tres grupos: flupentixol vs ECT
vs ECT + flupentixol. En los grupos en que se
discontinuó la ECT o el fármaco los pacientes
presentaron mayores tasas de recidivas que
en el grupo que continuó con la combinación
de ambas estrategias, confirmándose eficacia
de la ECT en estos pacientes pero también la
necesidad de tratamientos de mantenimiento
si se quiere consolidar el efecto terapéutico.
En pacientes en tratamiento con clozapina 
también se han comunicado múltiples casos 
o series en que se confirma la eficacia de la
ECT85,86 en pacientes con ausencia de res-
puesta o respuesta parcial a la clozapina. En
una revisión publicada por Havaki-Kontaxaki et
al87, en 2006, se evalúa la eficacia de la ECT en
pacientes con esquizofrenia resistente en tra-
tamiento con clozapina, se incluyen seis estu-
dios abiertos en los que se evalúan un total de
22 pacientes en tratamiento con más de 300
mg/día de clozapina en los que se efectúan
una media de 12 sesiones de ECT. Las conclu-
siones de esta revisión confirman la potencia
terapéutica de esta técnica a corto plazo pero
también la labilidad de la respuesta cuando se
suspende el tratamiento ECT proponiendo la
posibilidad de ECT de mantenimiento asocia-
do a clozapina en estos pacientes.
Una estrategia especialmente atractiva en clí-
nica es la utilización de la ECT en la inducción 
del tratamiento con clozapina en aquellos pa-
cientes en que debido a su sintomatología psi-
cótica es difícil de conseguir el cumplimiento 
terapéutico o las exploraciones hematológicas 
que acompañan al tratamiento con clozapina, 
James y Gray88 en 1999 publican una serie de 
seis casos de pacientes en que se utilizó una 
tanda de 12 sesiones de ECT para facilitar la 
inducción del tratamiento farmacológico, tanto 
en estos pacientes como en los que se utiliza 
la ECT en fases más avanzadas de tratamiento 
la tolerancia y la seguridad de la combinación 
es excelente.
e. Otras estrategias de potenciación de es-
quizofrenia resistente.
Una de las alteraciones más contrastadas en la
esquizofrenia es la posible disfunción de las vías
glutamatérgicas y en particular la hipofunción
del receptor glutamatérgico NMDA. Basándo-
se en estos hallazgos se ha propuesto la posi-
ble acción terapéutica de los agonistas NMDA
como glicina o la D-cicloserina89. Varios estudios
han propuesto el uso de D-cicloserina como es-
trategia de potenciación en el tratamiento de la
sintomatología negativa y disfunción cognitiva.
En los estudios realizados, esta acción se ha
encontrado cuando los pacientes incluidos en
el estudio estaban recibiendo antipsicóticos
clásicos90 pero no cuando los pacientes es-
tán recibiendo tratamiento con clozapina45,91.
La dosis de D-cicloserina más efectiva es la
de 50 mg/día y aunque es un tratamiento bien
tolerado el efecto terapéutico parece ser muy
limitado.
La glicina actúa como co-agonista sobre el re-
ceptor NMDA y también se ha comprobado que 
a dosis de 0,8 gr/kg puede mejorar la sintoma-
tología negativa en pacientes que están en tra-
tamiento antipsicótico92, y al igual que en el caso 
de la D-cicloserina la tolerancia en buena pero el 
efecto clínico es muy limitado. 
Manual Psiquiatri a 30-12-8 AG.indb 295 19/1/09 12:55:17
Enrique Álvarez, Dolors Puigdemont, Rosario Pérez e Iluminada Corripio296
20
Al margen de las estrategias revisadas previa-mente en las últimas décadas se han propues-
to multitud de técnicas de potenciación en es-
quizofrenia resistente como los ácidos grasos 
omega 393-95 la ciproheptadina96, o la estimula-
ción magnética trasncraneal en pacientes alu-
cinadores97-99. Por desgracia en la mayor parte 
de las mismas los primeros estudios suelen ser 
muy prometedores pero sus resultados no se 
han visto replicados por los estudios posterio-
res. 
4. CONCLUSIONES
Ante un paciente esquizofrénico con una respuesta 
terapéutica insuficiente para alcanzar un nivel previo 
de autonomía y función social es conveniente en pri-
mer lugar efectuar una optimización del diagnóstico 
y el tratamiento actuales. Ello implica por una parte, 
un diagnóstico diferencial completo o reconsideración 
diagnóstica y por otra asegurar el cumplimiento tera-
péutico. 
El cambio a clozapina sigue siendo la primera op-
ción en caso de resistencia incluso en pacientes 
tratados con ASG tal y como evidencian resultados 
recientes21,100. 
A continuación, la opción idónea dependerá del tipo 
de síntomas que persisten. Se reservará la poten-
ciación con ECT y la combinación de ASG para la 
sintomatología positiva resistente. Los antidepresivos 
y eutimizantes se emplearán en caso de persistencia 
de sintomatología de tipo afectivo y excepcionalmen-
te cognitivo o negativo. Los eutimizantes pueden ser 
útiles asimismo, en casos de agitación o impulsividad 
recurrentes o persistentes.
El siguiente algoritmo puede ser de interés ante un 
paciente que no muestra una respuesta terapéutica 
suficiente una vez efectuada ya la sustitución por clo-
zapina.
5. BIBLIOGRAFÍA
1. Gilbody S, Wahlbeck K, Adams C. Randomized controlled
trials in schizophrenia: a critical perspective on the literature.
Acta Psychiatr Scand 2002; 105(4): 243-51.
2. Hegarty JD, Baldessarini RJ, Tohen M, et al. One hundred
years of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome lite-
rature. Am J Psychiatry 1994; 151(10): 1409-16.
3. Kane J, Honigfeld G, Singer J, et al. Clozapine for the
treatment-resistant schizophrenic. A double-blind compari-
son with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45(9):
789-96.
4. Bondolfi G, Dufour H, Patris M, et al. Risperidone Versus
Clozapine in Treatment- Resistant Chronic Schizophrenia:
A Randomized Double-Blind Study. Am J Psychiatry 1998;
155: 499-504.
5. American Psychiatry Association. Diagnostic and Statisti-
cal Manual of Mental Disorders. Washington D.C.: American
Psychiatry Press; 1994.
6. Tollefson GD, Birkett MA, Kiesler GM, et al. Lilly Resistant
Schizophrenia.
7. Bitter I, Dossenbach MR, Brook S, et al. Olanzapine HGCK
Study Group. Olanzapine versus clozapine in treatment-re-
sistant or treatment-intolerant schizophrenia. Prog Neurops-
ychopharmacol Biol Psychiatry 2004; 28(1): 173-80.
8. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, et al. Clinical An-
tipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) In-
vestigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients
with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 22; 353(12):
1209-23.
9. Martin JL, Perez V, Sacristan M, et al. Meta-analysis of
drop-out rates in randomised clinical trials, comparing typical
and atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia.
Eur Psychiatry. 2006; 21(1): 11-20.
10. Brown WA. Do neuroleptic-responsive and neuroleptic-
resistant patients have different ilnesses. En: Contemporary
issues in the treatment of Schizophrenia. Shiriqui CL, Nas-
rallah HA. Editores. Washington D.C.: American Psichiatric
Press; 1995. p. 457-78.
11. Brenner HD, Dencker SJ, Goldstein MJ, et al. Defining
treatment refractoriness in schizophrenia. Schizophr Bull
1990; 16(4): 551-61.
12. Faraone SV, Brown WA, Laughren TP. Serum neuroleptic
levels, prolactin levels, and relapse: a two-year study of schi-
zophrenic outpatients. J Clin Psychiatry 1987; 48(4): 151-4.
13. Little KY, Gay TL, Vore M. Predictors of response to high
dose antipsychotics in chronic schizophrenics. Psychiatry
Res 1989; 30(1): 1-9.
14. Cannon-Spoor HE, Potkin SG, Wyatt RJ. Measurement
of premorbid adjustment in chronic schizophrenia. Schizophr
Bull 1982; 8(3): 470-84.
15. Álvarez E, García C, Torrens M, et al. Premorbid Ad-
justment scale as a Prognostic predictor for schizophrenia.
Br J Psychiatry 1987; 150: 411.
16. Corripio I, Catafau AM, Perez V, Puigdemont D, Mena
E, Aguilar Y, Carrio I, Álvarez E. Striatal dopaminergic D2
receptor occupancy and clinical efficacy in psychosis exa-
cerbation: a 123I-IBZM study with ziprasidone and haloperi-
dol. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; Jan.
29(1): 91-96.
Manual Psiquiatri a 30-12-8 AG.indb 296 19/1/09 12:55:18
Estrategias terapéuticas en los trastornos psiquiátricos resistentes: esquizofrenia 297
20
17. Corripio I, Pérez V, Catafau AM, Mena E, Carrio I, Álvarez
E. Striatal D2 receptor binding as a marker of prognosis and
outcome in untreated first-episode psychosis. Neuroimage
2006; Jan. 15; 29(2): 662-666.
18. Rapoport JL, Addington AM, Frangou S. The neurode-
velopmental model of schizophrenia: update 2005. Mol Psy-
chiatry 2005; May 10(5): 434-49.
19. Crow TJ. Positive and negative schizophrenic: symp-
toms and the role of dopamine. Br J Psychiatry 1980; 137:
283-386.
20. Andreasen NC, Olsen S. Negative and positive schizo-
phrenia: definition and validation. Arch Gen Psychiatry 1982;
39: 789-794.
21. McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS, Davis SM, Meltzer
HY, Rosenheck RA, Swartz MS, Perkins DO, Keefe RS, Davis
CE, Severe J, Hsiao JK; CATIE Investigators. Effectiveness of
clozapine versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in
patients with chronic schizophrenia who did not respond to
prior atypical antipsychotic treatment. Am J Psychiatry 2006;
Apr. 163(4): 600-610.
22. Zipursky RB, Christensen BK, Daskalakis Z, Epstein I,
Roy P, Furimsky I, Sanger T, Kapur S. Treatment response to
olanzapine and haloperidol and its association with dopami-
ne D receptor occupancy in first-episode psychosis. Can J
Psychiatry 2005; 50(8): 462-9.
23. Gefvert O, Bergstrom M, Langstrom B, Lundberg T,
Lindstrom L, Yates R. Time course of central nervous do-
pamine-D2 and 5-HT2 receptor blockade and plasma drug
concentrations after discontinuation of quetiapine (Seroquel)
in patients with schizophrenia. Psychopharmacology (Berl)
1998; 135(2): 119-26.
24. Kapur S, Zipursky R, Jones C, Remington G, Houle S.
Relationship between dopamine D(2) occupancy, clinical res-
ponse, and side effects: a double-blind PET study of first-epi-
sode schizophrenia. Am J Psychiatry 2000; 157(4): 514-20.
25. Bigliani V, Mulligan RS, Acton PD, Visvikis D, Ell PJ, Ste-
phenson C, Kerwin RW, Pilowsky LS. In vivo occupancy of
striatal and temporal cortical D2/D3 dopamine receptors by
typical antipsychotic drugs. [123I] epidepride single photon
emission tomography (SPET) study. Br J Psychiatry 1999;
175: 231-8.
26. Xiberas X, Martinot JL, Mallet L, Artiges E, Loc’ HC, Ma-
ziere B, Paillere-Martinot ML. Extrastriatal and striatal D(2)
dopamine receptor blockade with haloperidol or new antips-
ychotic drugs in patients with schizophrenia. Br J Psychiatry
2001; 179: 503-8.
27. Pilowsky LS, Mulligan RS, Acton PD, Ell PJ, Costa DC,
Kerwin RW. Limbic selectivity of clozapine. Lancet 1997; 16,
350(9076): 490-1.
28. Bymaster F, Perry KW, Nelson DL, Wong DT, Rasmussen
K, Moore NA, Calligaro DO. Olanzapine: a basic science up-
date. Br J Psychiatry Suppl 1999; (37): 36-40.
29. Zhang W, Bymaster FP. The in vivo effects of olanzapine
and other antipsychotic agents on receptor occupancy and
antagonism of dopamine D1, D2, D3, 5HT2A and muscarinic
receptors. Psychopharmacology 1999; 141(3): 267-78.
30. Conley RR, Kelly DL. Management of treatment resistance
in schizophrenia. Biol Psychiatry 2001; 1; 50(11): 898-911.
31. Remington G, Saha A, Chong SA, et al. Augmentation
strategies in clozapine-resistant schizophrenia. CNS Drugs
2005; 19(10): 843-72.
32. Honer WG, Thornton AE, Chen EY, et al. Clozapine and
Risperidone Enhancement (CARE) Study Group. Clozapinealone versus clozapine and risperidone with refractory schi-
zophrenia. N Engl J Med 2006; 2; 354(5): 472-82.
33. Kontaxakis VP, Ferentinos PP, Havaki-Kontaxaki BJ, et al.
Randomized controlled augmentation trials in clozapine- re-
sistant schizophrenic patients: a critical. Eur Psychiatry 2005;
20(5-6): 409-15.
34. Wolf K, Veismann S, Knecht G, et al. Treatment resistant
schizophrenia, residual subtype: symptom improvement after
additional treatment with amisulpride. Psychiatr Prax 2006;
33(1): 42-4.
35. Ziegenbein M, Kropp S, Kuenzel HE. Combination of
clozapine and ziprasidone in treatment-resistant schizophre-
nia: an open clinical study. Clin Neuropharmacol 2005; 28(5):
220-4.
36. Siris SG, Adan F, Cohen M, et al. Targeted treatment of
depression-like symptoms in schizophrenia. Psychopharma-
col Bull 1987; 23(1): 85-89.
37. Siris SG. Akinesia and postpsychotic depression: a difficult
differential diagnosis. J Clin Psychiatry 1987; 48(6): 240-3.
38. Siris SG. Adjunctive medication in the maintenance
treatment of schizophrenia and its conceptual implications.
Br J Psychiatry 1993; (Suppl 22): 66-78.
39. Goldman MB, Janecek HM. Adjunctive fluoxetine impro-
ves global function in chronic schizophrenia. J Neuropsychia-
try Clin Neurosci 1990; 2(4): 429-31.
40. Silver H, Nassar A. Fluvoxamine improves negative symp-
toms in treated chronic schizophrenia: an add-on double-
blind, placebo-controlled study. Biol Psychiatry 1992; 31(7):
698-704.
41. Goff DC, Evins AE. Negative symptoms in schizophrenia:
neurobiological models and treatment response. Harv Rev
Psychiatry 1998; 6(2): 59-77.
42. Anghelescu I, Szegedi A, Schlegel S, et al. Combination
treatment with clozapine and paroxetine in schizophrenia:
safety and tolerability data from a prospective open clinical
trial. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8(4): 315-20.
43. Buchanan RW, Kirkpatrick B, Bryant N, et al. Fluoxetine
augmentation of clozapine treatment in patients with schizo-
phrenia. Am J Psychiatry 1996; 153(12): 1625-7.
44. Spina E, Avenoso A, Facciola G, et al. Effect of fluoxetine
on the plasma concentrations of clozapine and its major me-
tabolites in patients with schizophrenia. Int Clin Psychophar-
macol 1998; 13(3): 141-5.
45. Goff DC, Tsai G, Manoach DS, et al. D-cycloserine added
to clozapine for patients with schizophrenia. Am J Psychiatry
1996; 153(12): 1628-30.
46. Decina P, Mukherjee S, Bocola V, et al. Adjunctive tra-
zodone in the treatment of negative symptoms of schizophre-
nia. Hosp Community Psychiatry 1994; 45(12): 1220-3.
47. Bodkin JA, Cohen BM, Salomon MS, et al. Treatment
of negative symptoms in schizophrenia and schizoaffective
disorder by selegiline augmentation of antipsychotic medica-
tion. A pilot study examining the role of dopamine. J Nerv
Ment Dis 1996; 184(5): 295-301.
48. Berk M, Ichim C, Brook S. Efficacy of mirtazapine add
on therapy to haloperidol in the treatment of the negati-
ve symptoms of schizophrenia: a double-blind randomized
placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol 2001;
16(2): 87-92.
Manual Psiquiatri a 30-12-8 AG.indb 297 19/1/09 12:55:18