FÁRMACOS ANTIAGREGANTES Y HEPARINA

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FÁRMACOS ANTIAGREGANTES Y HEPARINA: 
INDICACIONES EN REPRODUCCIÓN 
(-""I Puntos clave '---------------------
� -
• Las técnicas de reproducción asistida en las que se realiza una hi­
perestimulación ovárica controlada van asociadas a un aumento
en la incidencia de episodios tromboembólicos. Este riesgo se in­
crementa cuando se produce como complicación un síndrome de
hiperestimulación ovárica grave.
, Debe plantearse la utilización de profilaxis antitrombótica en aque­
llas pacientes que tengan antecedentes de episodios tromboembó­
licos, hayan sido diagnosticadas de algún tipo de trombofilia o bien 
presenten múltiples factores de riesgo trombótico. 
• El aborto de repetición asociado al síndrome antifosfolípido ha de
tratarse con ácido acetilsalicílico (AAS) y heparina de bajo peso
molecular (HBPM).
, Es importante una valoración cuidadosa de la paciente por parte 
de un equipo multidisciplinar antes de iniciar un tratamiento an­
titrombótico, pues son fármacos con potenciales efectos secunda­
rios que, aunque poco frecuentes, pueden ser graves. 
INTRODUCCIÓN 
Existe una asociación entre el riesgo de enfermedad tromboembóli­
ca y los tratamientos de fecundación in vitro (FIV) que se ha establecido 
alrededor del 0,1-0,3 %. Este riesgo aumenta en aquellas pacientes que 
desarrollan un síndrome de hiperestimulación ovárica grave, llegando a 
un 4 %. Múltiples estudios han evidenciado una serie de cambios pro­
coagulantes (un aumento del fibrinógeno, del factor V, del factor Von 
Willebrand, una disminución de la antitrombina, etc.) a lo largo de la 
estimulación ovárica comparable a los que ocurren durante la gestación. 
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FARMACOTERAPIA EN MEDICINA DE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCTICO 
Se estima que el riesgo de enfermedad tromboembólilca durante 
un embarazo conseguido mediante una FIV es 10 veces superior al 
de una gestación espontánea. 
FARMACOLOGÍA 
La heparina es un compuesto glicosaminoglicano con efecto anti­
coagulante debido principalmente a la alta afinidad que presenta por 
la antitrombina 111, lo cual comporta la inactivación de la trombina y 
otros factores de la coagulación. Podemos distinguir entre la heparina 
no fraccionada (HNF ) y las heparinas de bajo peso molecular (HBPM). 
Éstas derivan de la heparina no fraccionada a través de un proceso de 
despolimerización (enzimático o químico). Las HBPM tienen unas ca­
racterísticas diferenciales de la HNF, como se detalla en la tabla 14-1. 
Presentan una mejor biodisponibilidad, una vida media más larga, una 
dosis-respuesta más predecible, no requieren monitorización y tienen 
Tabla 14-1. Propiedades farmacocinéticas / farmacodinámicas diferen­
ciales entre HNF y HBPM 
Propiedades 
Efecto anticoagulante 
Vía de administración 
Vida media (h) 
Monitorización 
Biodisponobilidad 
Unión proteínas plasmáticas 
Aclaramiento 
Aclaramiento 
dosis-dependiente 
Efecto protamina 
Riesgo de sangrado 
Osteoporosis 
Riesgo de trombopenia 
Seguridad en la gestante T 
HNF 
Trombina y F.Xa 
i.v.
0,5 
PTTa 
Baja e impredecible 
Alta e impredecible 
Renal 
Sí 
Sí 
Sí 
2% 
Alto 
Sí t 
HBPM 
F.Xa y rrombina 
s.c. 
3-6 
No 
Muy aira 
Baja 
Renal 
No 
Parcial 
Menor 
Bajo 
Muy bajo 
Sí 
HPBM: heparinas de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada 
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14 FÁRMACOS ANTIAGREGANTES Y HEPARINA: INDICAC IONES EN REPRODUCCIÓN 139 
un mejor perfil de seguridad con respecto a complicaciones como la 
plaquetopen ia y la osteoporosis. No disponemos de estudios aleatori-
zados comparativos entre las d iferentes HBPM en pacientes gestantes, 
pero sí existen estudios amplios en población no gestante que avalan 
su utilización. Más recientemente han aparecido estudios en gestantes 
tratadas con HBPM en los que se observa una eficacia y seguridad equi-
parable a la HNF. 
La aspirina o ácido aceti lsalicílico (AAS) forma parte de la fami lia 
de los salicilatos. Tiene efecto antipirético, antiinAamatorio, analgésico 
y también una acción como antiagregante plaquetario. Este fármaco ac-
túa mediante la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa de las plaque-
tas. La ciclooxigenasa en las plaquetas está impl icada, entre otras accio-
nes, en la síntesis de tromboxano A2, que es un potente vasoconstrictor. 
Las características farmacocinéticas vienen reflejadas en la tabla 14-2. 
Tabla 14-2. Características farmacocinéticas 1 farmacodinámicas del AAS 
Mecanismo de acción: 
efecto antiagregante 
Vía de administración 
Vida media 
Monitorización 
Biodisponibilidad 
Unión proteínas plasmáticas 
Aclaramiento 
Seguridad en la gestante 
AAS: ácido aceltilsalicílico 
Efectos secundarios 
Inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria 
y síntesis de tromboxano A2 
V.O. 
3 h (600mg) 
No 
Alta 
99 % 
Renal 
Sí (gamosquisis) 
La complicación más grave asociada al uso de heparina es la he· 
morragia. Con la HNF la incidencia en la paciente gestante se sitúa 
alrededor del1 %, mientras que con las HBPM el riesgo de sangra· 
do es inferior al1 %, ya se trate de una hemorragia preparto (0,43 
%) o posparto (0,94 %). Se desconoce si la profilaxis antitrombó-
tica aumenta el sangrado tras la punción folicular. El riesgo de 
trombopenia con la HNF en la paciente no gestante es de aproxi-
madamente un 3 %. Respecto al riesgo de osteoporosis asociado 
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140 FARMACOTERAPIA EN M EDICINA DE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCT ICO 
al tratamiento con HNF (> 1 mes), se ha descrito un aumento del 
riesgo de fracturas vertebrales y una disminución de masa ósea. 
Con las HBPM estas dos últimas complicaciones se presentan con 
una frecuencia mucho menor. Por último se describen reacciones 
cutáneas entre un 2-29 %. No existe evidencia de paso a través de 
la barrera placentaria y ni, por tanto, de teratogenicidad o riesgo 
de sangrado fetal. No está contraindicada la lactancia materna. 
En el caso de las HBPM se ha reportado una mín ima presencia en 
leche materna, pero sin suponer riesgo para el recién nacido, pues 
la ingesta es por vía digestiva y no tendrá efectos indeseables. 
El principal efecto indeseable del AAS es la hemorragia digesti-
va. Como interacciones re levantes presenta un efecto sinérgico 
con los anti inflamatorios no esteroideos, los corticoides y losan-
ticoagulantes orales, pudiendo aumentar el riesgo de sangrado. 
Hay que indicarla con cuidado en pacientes con asma bronquial, 
nefropatía, diabetes y patología digestiva. Atraviesa la barrera pla-
centaria, aunque no hay evidencia de un aumento de hemorragia 
neonatal, pérdida fetal o de retraso de crecimiento intrauterino, 
pero sí de un incremento de malformaciones como la gastrosqui-
sis. La toma de una dosis baja no contraindica la lactancia mater-
na, pues no se han evidenciado alteraciones plaquetarias ni otros 
efectos secundarios en el recién nacido 
PRESENTACIONES COMERCIALES Y POSOLOGÍA 
Hay que destacar que en pacientes con un índice de masa corporal 
extremo ( < 50 y > 90 kg) las dos is de heparina deben recalcularse (Tabla 
14-3). Si se realiza un procedimiento invasivo, como una punción foli-
cular, debe retirarse la heparina 12 horas antes si se utilizan dosis pro-
filácticas o 24 horas antes cuando las dosis utilizadas son intermedias o 
terapéuticas. La AAS debe retirarse unos cinco días antes del procedi-
miento invasivo. 
INDICACIONES 
En la prevención y el tratamiento de la enfermedad tromboembólica 
en la mujer gestante, se recomienda uti lizar HBPM antes que HNF. Como 
se observa en la tabla 14-4, las trombofilias que presentan mayor riesgo 
trombótico son: el déficit de antitrombina 111, la mutación homocigótica 
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14 FÁRMACOS ANTIAGREGANTES Y HEPARINA: INDICAC IONES EN REPRODUCCIÓN 141 
del factor V Leiden y la mutación homocigótica del gen de la protrombi-
na. En el défic it de proteína C o S el riesgo trombót ico es menor. 
Seguidamente se van a valorar d istintas situaciones en las que hay 
que considerar la utilizaciónde HBPM desde el inicio de la estimulación 
hormonal ovárica en pacientes que realizan un ciclo de FIV. En general 
este tratamiento es aconsejable prolongarlo durante todo el embarazo 
hasta seis semanas posparto. 
Tabla 14-3. Presentaciones comerciales y posología 
Nombre Nombre Dosis Dosis terapéuticas 
1 
comercial genérico profilácticas 12h 24h 
< 50 kg 2.500 Ul 
Fragmin• Dalteparina 50-90 5.000 u 1 100 Ul/ kg 200 Ul/ kg 
> 90 kg 7.500 Ul 
<50 kg20 mg 
Clexane• Enoxaparina 50-90 kg 40 mg 1 mg 1 kg 1,5 mg 1 kg 
> 90 kg60 mg 
Fraxiparina 
Fraxiparina 
Forre 
< so kg 0,4 
< 50 kg 0,4 mi 
mi 
50-90 kg 0,5 
50-59 kg 
O,Sml 
< 70 kg 0,3-0,4 m 1 mi 60-69 kg *Fraxiparina• Nadroparina 60-69 kg 0,6 
> 70 kg 0,4-0,6 m 1 
mi 
0,6ml 
70-79 kg 0,7 
70-79 kg 
0,7ml 
mi 
80-89 kg > 79 kg 0,8 
0,8ml 
mi > 90 kg0,9 mi 
< so kg 5.000 
Ul 
< SO kg 2.500 Ul 
50-70 kg 
7.500 Ul Hibor• Bemiparina 50-90 kg 3.500 u 1 No 
70-100 kg > 90 kg 5.000 Ul 
10.000 Ul 
> 100 kg 115 
Ul/ kg 
lnnohep• Tinzaparina 3.500-4.500 Ul No 175 U I/ kg 
Adiro•, EGF Ácido acetilsa-
75 o 100 mg 1 
licílico V.O./ d 
*Es importante resaltar que en la ficha técnica de la fraxiparina se desaconseja su uso durante 
la gestación. 
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142 FARMACOTERAPIA EN MEDICINA DE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCT ICO 
Riesgo trombótico Riesgo trom-bótico en la 
Trombofilia en la gestación {%) gestación{%) (no episodio trom-
bótico previo) {episodio trom· bótico previo) 
Factor V Leiden (hererocigoto) < 0,3 10 
Factor V Leiden (homocigoto) 1,5 17 
Gen prorrombina (hererocigoto) < 0,5 > 10 
Gen prorrombina (homocigoto) 2,8 > 17 
Anrirrombina 111 (actividad < 60 %) 3-7 40 
Proreí na C actividad ( < 50 %) 0,1 -0,8 4-17 
Proteína S antígeno libre ( < 55 %) 0,1 0-22 
Antecedente de abortos de repetición por síndrome antifos-
folípido primario 
Es la trombofi lia adquirida más frecuente. La presencia de anticuer· 
pos ant ifosfolípidos se asocia a un mayor riesgo de trombosis y de com· 
plicaciones obstét ricas. Los criterios para su diagnóstico fueron defin í· 
dos por Miyakis en 2006 (Tabla 14·5). 
Existe consenso en cuanto a que las pacientes con diagnóstico de sín· 
drome antifosfo lípido primario con tres o más abortos de repetición de-
ben realizar profi laxis con HBPM y AAS a dosis bajas (100 mg). En pacien· 
tes jóvenes, con antecedentes de abortos de repetición (no fetos muertos) 
y sin tratamientos previos, puede valorarse la ut ilización de 100 mg de 
AAS solo como primera opción terapéutica. Es importante iniciar el AAS 
un mes antes de la gestación. 
Antecedente de enfermedad tromboembólica sin trombofilia 
conocida 
Es aconsejable la utilización de HBPM a dosis profi lácticas. En el caso 
de presentar como antecedente un episodio único, no asociado a la ges· 
tación ni a la toma de anticonceptivos hormonales, relacionado con un 
factor transitorio y sin factores de riesgo, puede valorarse una conducta 
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14 FÁRMACOS ANTIAG REGANTES Y HEPARINA: INDICAC IONES EN RE PRO DUCCIÓN 14 3 
Tabla 14-S. Diagnóstico del síndrome antifosfolípido (al menos un crite-
rio clínico y otro de laboratorio) 
Criterios 
clínicos 
Criterios de 
laboratorio 
Ac.: anticuerpo 
Trombosis arterial o venosa 
Una muerte fetal(> 10 semanas) con feto morfológicameme 
normal 
Tres abortos consecutivos ( < 10 semanas) después de des-
cartar malformación uterina, alteraciones endocrinológicas o 
alteraciones cromosómicas de la pareja 
Un parto prematuro ( < 34 semanas) por cuadro de pree-
clampsia grave, eclampsia o insuficiencia placentaria 
Ac. ami coagulante lúpico positivo en plasma 
(en± 2 ocasiones separadas 12 semanas) 
Ac. amicardiolipina títulos positivos medio o alto de lgG o 
lgM en suero o plasma (valores> 40 GPL 1 MPL o> al percen-
til99; en± 2 ocasiones separadas 12 semanas) 
Ac. amiB2-glycoproteinal lgG o lgM en suero o plasma (títulos 
> al percenti l99; en± 2 ocasiones separadas 12 semanas) 
expectante. Por otro lado, en pacientes con episodios previos de enfer-
medad tromboembólica y en tratamiento anticoagulante oral a largo 
plazo, se procederá a cambiar a HBPM a dosis intermedias o terapéuticas 
a ntes de iniciar la estimulación ovárica. 
Antecedente de enfermedad tromboembólica y trombofilia 
hereditaria conocida 
Es aconsejable la util ización de HBPM a dosis profilácticas. En el caso 
de trombofilias de alto riesgo (déficit de antitrombina 111, mutación ho-
mocigótica del gen de la protrombina u homocigosis para la mutació n 
del facto r V de Leiden), valorar d osis intermedias o terapéuticas. 
Pacientes con trombofilia hereditaria diagnosticada y sin an-
tecedentes de enfermedad tromboembólica 
Vigilancia o profilaxis co n HBPM. En el caso de trombofilias de alto 
riesgo (déficit de antitrombina 111, mutación homocigota del gen de la 
protrombina u homocigosis para la mutació n del factor V de Leiden), 
valorar dosis intermedias. 
Pacientes que desarrollen un síndrome de hiperestimulación 
ovárica grave 
Se recomiendan dosis profilácticas de HBPM hasta tres m eses posre-
so lució n del cuadro. Si existen otros factores de riesgo asociados, puede 
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144 FARMACOTERAPIA EN MEDICINA DE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCT ICO 
plantearse continuar el tratamiento a lo largo de la gestación. El 80 % de 
los casos aparecen asociados al síndrome de hiperestimulación ovári-
ca. Se reportan episodios trombóticos tanto venosos como arteriales. El 
98 % de los casos se observan después de la inducción final de la ovula-
ción con gonadotropina coriónica humana. El tromboembolismo veno-
so aparece a los 42 días de media después de la transferencia embriona-
ria, afectando preferentemente a nivel de las extremidades superiores y 
el cuello. Sin embargo la afectación arterial es más precoz, alrededor de 
10 días después de la transferencia. Aproximadamente un 40 % de los ca-
sos de enfermedad tromboembólica se produce en pacientes con alguna 
trombofilia de base, especialmente en los ep isodios trombóticos venosos. 
Trombosis aguda en técnicas de reproducción asistida 
Se deberá realizar tratam iento con HBPM a dosis terapéuticas du-
rante 6 meses o, en caso de gestación, todo el embarazo hasta seis se-
manas posparto. 
Presencia de múltiples factores de riesgo antes de las técnicas 
de reproducción asisitida 
Aparte de factores de riesgo trombótico como son el antecedente 
de enfermedad tromboembólica previa, la presencia de trombofilia o 
el desarrollo del síndrome de hiperestimulación ovárica, existen otros a 
tener en cuenta descritos en la tabla 14-6. 
Tabla 14-6. Otros factores de riesgo asociados a técnicas de reproducción 
asistida 
Anrecedenres de enfermedad rromboembólica en fam iliares de primer grado 
Obesidad IMC > 30 kg 1 m' 
Varices macroscópicas 
Anrecedenres de drogodependencia 
Inmovilización prolongada 
Edad > 35 años 
Enfermedades como: lupus, col iris ulcerosa, hiperlipemias, síndrome de 
Cushing, síndrome nefrórico, heparoparías, neoplasias, síndromes mielopro-
liferarivos ... ) 
Fumadoras 
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14 FÁRMACOS ANTIAG REGANTES Y HEPARINA: INDICAC IONES EN REPRO DUCCIÓN 14 5 
Puede aconsejarse la utilización de medias compresivas elásticas 
como medida complementaria. 
·~ '11111• En situaciones como el aborto de repetició n idiopático sin trombo-
filia diagnosticada, de fallo repetido de implantació n o de fallo de un 
ciclo de FIV en paciente con presencia de anticuerpos antifosfolípi-
dos, no se recomienda la util izació n de profilaxis antitrombót ica se-
gún la evidencia científica actual. Tampoco su utilización sistemática 
en toda paciente que se somete a un ciclo de FIV o para mejorar los 
resultados del ciclo de FIV. 
CONCLUSIONES 
V Antes de iniciar un ciclo de FIV hay que realizar una valoración 
completa de la paciente y descartar factores de riesgo trombó-
tico. 
V En la paciente con antecedentes de un episodio trombótico pre-
vio o con diagnóstico de trombofi lia hereditaria hay que valorarla 
profilaxis con HBPM (dosis profilácticas, intermedias o terapéuti-
cas) al iniciar el tratamiento de FIV y a lo largo de todo el embara-
zo hasta seis semanas posparto. 
v En pacientes con abortos de repetición y síndrome antifosfolípido 
hemos de valorar la adm inistración de aspirina a baja dosis sola o 
en combinació n con HBPM a dosis profilácticas. 
v El manejo de estas pacientes debe ser rea lizado por un equipo 
médico multidisciplinar. 
v Se requieren más estudios bien diseñados para evidenciar su ef-
cacia en otras indicaciones además a las mencionadas. 
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