Bases fisiologicas de la regeneracion osea

Vista previa del material en texto

BASES FISIOLÓGICAS DE 
LA REGENERACIÓN ÓSEA 
Es un tipo especializado de tejido conectivo, esta en 
constante remodelación, su matriz extracelular se halla 
mineralizada en su mayor parte
iebiger, Dr. Tzt Jos; Trautman, Dr. A.; Histología y Anatomía microscópica comparada de animales domésticos, 7° edición, editorial Laver, S.A traducido por Galiano, Dr. 
Emilio Fernández y el Dr. Farreras, Pedro, Barcelona, España, 1950, pag 58-70
MECANICA
• los huesos sostienen los 
partes blandas del cuerpo y 
protegen a los órganos como 
el cerebro, pulmones y 
corazón. 
•También sirven como 
palanca para el agarre de los 
músculos y la generación de 
los movimientos
METABOLICA
•Como centro metabólico, el 
tejido óseo almacena calcio 
y fósforo, y regula su 
metabolismo. 
•Además, en el interior de los 
huesos, en la médula ósea, 
se generan las células 
sanguíneas (hematopoyesis).
EL TEJIDO ÓSEO 
https://www.monografias.com/Anatomia/index.shtml
https://www.monografias.com/trabajos10/cani/cani.shtml
https://www.monografias.com/trabajos901/nuevas-tecnologias-edicion-montaje/nuevas-tecnologias-edicion-montaje.shtml
https://www.monografias.com/trabajos6/hies/hies.shtml
• TEJIDO CONECTIVO
• CELULAS OSTEOPROGENITORAS
• OSTEOBLASTOS
CAPA EXTERNA
CAPA INTERNA
• TEJ.CONECTIVO
• DENSO
• TEJ.CONECTIVO
• CELULAS 
OSTEOPROGENITORAS
• OSTEOBLASTOS
• FIBRAS DE SHARPEY
M.O ROJA
CE. HEMATOPOYETICAS
M.O. AMARILLA
CELULAS ADIPOSAS
MEDULA OSEA
PERIOSTIO
CARTILAGO
DIAFISIS
METAFISIS
EPIFISIS
ESPONJOSO
COMPACTO
CAPAS
ENDOSTIO
M
A
C
R
O
S
C
O
P
IC
A
M
E
N
T
E
 T
E
J
ID
O
 Ó
S
E
O
LAMINAS OSEAS
LAMINAS CIRCULARES 
EXTERNAS
PERIOSTIO
FIBRAS DE SHARPEY
LAMINAS CIRCULARES 
INTERNAS
RODEAN LA CAVIDAD MEDULAR 
REVESTIMIENTO INTERNODEL 
HUESO ESPONJOSO
LAMINAS 
NTERSTICIALES
OSTEONAS 
UNIDAD FUNCIONAL DEL 
HUESO
LAGUNAS
OSTEOCITOS 
PROLONGACIONES 
CANALICULOS
CANAL CENTRAL DE 
HAVERS
IRRIGACION E 
INERVACION 
CAPA CELULAR
CANAL DE VOLKMAN
ESTRUCTURA 
HELICOIDAL DE FIBRAS 
DE COLAGENO
PARALELAS ENTRE SI 
PERPENDICULARES A 
OTRAS LAMINAS
OSTEONA 
UNIDAD FUNCIONAL DEL 
HUESO
Wheater PR, Burkitt HG, Daniels VG. Functional Histology. New York: Churchill Livingstone ed.; 1987. p. 142-60.
HUESO COMPACTO
HUESO ESPONJOS
Wheater PR, Burkitt HG, Daniels VG. Functional Histology. New York: Churchill Livingstone ed.; 1987. p. 142-60.
El hueso esponjoso o trabecular no contiene osteonas, sino que las láminas intersticiales
se disponen de forma irregular formando unas placas llamadas trabéculas. Estas placas
forman una estructura esponjosa en la que se intercalan huecos llenos de médula ósea
roja.
CONTIENEN CÉLULAS ESPECIALIZADAS, MATRIZ ORGÁNICA Y FASE MINERAL.
HUESO 
CORTICAL
HUESO 
ESPONJOSO
Wheater PR, Burkitt HG, Daniels VG. Functional Histology. New York: Churchill Livingstone ed.; 1987. p. 142-60.
CELULAS
ORGANICO INORGANICO
MATRIZ EXTRACELULAR
COMPOSICION HISTOLOGICA
Wheater PR, Burkitt HG, Daniels VG. Functional Histology. New York: Churchill Livingstone ed.; 1987. p. 142-60.
• 50% del peso seco del hueso
• Osteoide
• 80-90% de colágeno tipo I 
• Proteoglicanos
• Proteínas con ácido􀁊 -
carboxi-glutámico 
• Glicoproteinas
• Proteinas del plasma
• Factores de crecimiento
• 65% 
Ca P 
(fijos al colágeno)
En menor proporción hay 
magnesio, sodio, potasio, 
manganeso y flúor.
[Ca (PO ) (OH) ]10 4 6 2
DERIVADAS DE LAS CELULAS MESENQUIMALES CELULAS HEMATOPOYETICAS 
OSTEOCITOS OSTEOBLASTOS CELULAS
OSTEOPROGENITORAS
OSTEOCLASTOS
son las células 
especializadas 
en la síntesis 
de matriz ósea 
organica y son 
responsables 
del 
crecimiento y 
remodelación 
del hueso
Eliminar 
hueso, tanto la 
matriz ósea 
mineralizada 
como la 
orgánica, 
mediante un 
proceso 
denominado 
reabsorción
Se 
encuentran en 
el periostio y 
el endostio
Mantienen la 
matriz ósea, 
reabsorben y 
producen matriz 
ósea. También 
intervienen en la 
homeostasis del 
calcio en el 
cuerpo mediante 
su liberación 
desde la matriz 
ósea.
STEM CELLS 
CELULA MADRE 
MESENQUIMAL
Cbfa1COLÁGENO I 
OSTEOPONTINA (OPN), 
fosfatasa alcalina (ALP)sialoproteína ósea (BSP) 
osteocalcina (OCN) MARCADORES DE DIFERENCIACIÓN
Genes pertenecientes
a la familia Hedgehog
• Ihh (Indian
hedgehog)
• Shh (Sonic 
hedgehog) 
factor de transcripción Cbfa1 
(core-binding factor a-1, también 
llamado Runx2)
las proteínas morfogenéticas
óseas (BMPs), que constituyen
los reguladores más potentes de
la diferenciación osteoblástica
desde las células mesenquimales
pluripotenciales
la diferenciación 
hacia la estirpe 
osteoblástica 
está controlada
DIFERENCIACIÓN OSTEOBLÁSTICA
Yamaguchi A, Komori T, Suda T. Regulation of osteoblast differentiation mediated by Bone Morphogenetic Proteins, Hedgehogs, and Cbfa1. Endocr Rev 2000;21:393-411. 
OSTEOBLASTOS Y SU DIFERENCIACION A OSTEOCITOS
1. PRE-OSTEOCITO TIPO I (OSTEOCITO-OSTEOBLASTICO)
2. PRE-OSTEOCITO TIPO II (OSTEOCITO DEL OSTEOIDE)
3. OSTEOCITO JOVEN
4. OSTEOCIITO MADURO
Marcador específico 
el CD44
Lanyon L. Osteocytes, strain detection, bone remodeling and remodeling. Calcified Tissue Int 1993;53:102-7.
ETAPAS MADURATIVAS DEL OSTEOCLASTO
M-CSF
IL-34
RANKEL
M-CSF,IL-34
TNF, LIGHT, IL-4
gp130 (IL-6,IL-11
Onc-M, LIF)
IL-17
LIGHT
LIF
RANKEL
CITOQUINAS 
INFLAMATORIAS
CITOQUINAS PRINCIPALES IMPLICADAS
C-Fms
PU-1
MITF
C-Fms
RANK
DC-STAMP
MITF
AP-1
NF-icB
NFATc1
RANK
MITF
AP-1
NF-icB
NFATc1
FACTORES DE TRANSCRIPCION Y PROTEINAS TRANSMEMBRANAS
M-CSF 
IL-34
TNF, LIGHTH, IL-1 
gp130 (IL-6,IL-11
Onc-M, LIF)
IL-17
C-Fms
PU-1
MITF
González Macías J, Olmos Martínez JM. Fisiopatología de la osteoporosis y mecanismo de acción de la PTH.Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Suppl 2);5-17.
REGENERACIÓN ÓSEA
REGENERACIÓN TISULAR REPARACIÓN
EL TEJIDO QUE SE 
FORMA ES UN TEJIDO 
CICATRICIAL, CON 
CARACTERÍSTICAS 
DIFERENTES AL 
ORIGINAL
ES LA RESPUESTA QUE 
CONSIGUE LA 
RESTITUTIO AD 
INTEGRUM DEL TEJIDO 
TRAS UN TRAUMA
Davies JE, Hosseini MM. Histodinamics of endosseous would healing. En: Davies JE ed. Bone Engineering. Toronto: Davies JE ed.; 2000. p. 1-14.
SE ORIGINA UNA RESPUESTA EN 
LA QUE ESTÁN INVOLUCRADOS 
LOS VASOS SANGUÍNEOS, LAS 
CÉLULAS Y LA MATRIZ 
EXTRACELULAR
RESPUESTA 
INFLAMATORIA
HEMATOMA
TRAUMA
LINFOCITOS 
PRECURSORES DE
OSTEOCLASTOS
CEL MESENQUIMALES
PLURITOTENCIALES
MACROFAGOS
INTERLEUQUINAS
FACT. DE CRECIMIENTO
LAS CELULAS DEL CUAGULO
LIBERAN
ESTAS SEÑALES MOLECULARES 
PROMUEVEN LA DIFERENCIACIÓN 
HACIA CÉLULAS ENDOTELIALES, 
FIBROBLASTOS, CONDROBLASTOS Y 
OSTEOBLASTOS
DANDO ORIGEN A 
UN NUEVO TEJIDO 
FIBROVASCULAR, 
QUE REEMPLAZARÁ 
AL COÁGULO 
INICIAL
ESTÁ REGIDO POR UNA SERIE DE 
COMPLEJAS INTERACCIONES ENTRE 
• FACTORES DE CRECIMIENTO
• HORMONAS
• CITOQUINAS
APORTE VASCULAR
SITESIS PROTEICA
MINERALIZACION
CUAGULO
Trueta J. The role of blood vessels in osteogenesis. J Bone Joint Surg Br 1963;45:402. 
EL HUESO ES UN TEJIDO DINÁMICO 
LA REPARACIÓN DEL DAÑO 
TISULAR 
PERMITE EL MANTENIMIENTO DEL 
VOLUMEN ÓSEO
LA HOMEOSTASIS DEL 
METABOLISMO FOSFOCÁLCICO
FORMACIÓN
REABSORCIÓN
PROCESO DE 
REMODELADO 
RENOVACION
al año
5% del hueso cortical 
20 % del trabecular 
Parfitt AM. The coupling of bone formation to bone resorption: A critical analysis of the concept and of its relevance to the pathogenesis of osteoporosis. Metab
Bone Dis Relat Res 1982;4:1-6.
EL REMODELADO ÓSEO EXISTE TODA LA VIDA
TERCERA DÉCADA QUINTA DÉCADA 
BALANCE ES POSITIVO
existe la máxima masa ósea. 
PREDOMINIO DE LA REABSORCIÓN Y LA 
MASA ÓSEA EMPIEZA A DISMINUIR
Parfitt AM. The coupling of bone formation to bone resorption: A critical analysis of the concept and of its relevance to the pathogenesis of osteoporosis. Metab
Bone Dis Relat Res 1982;4:1-6.
NIVEL MICROSCÓPICO EL REMODELADOÓSEO SE PRODUCE EN 
PEQUEÑAS ÁREAS
.. 
La vida media de cada 
unidad de remodelado en 
humanos es de 2 a 8 meses 
y la mayor parte de este 
período está ocupado por la 
formación ósea
Existen en el esqueleto 
humano 35 millones de 
unidades básicas 
multicelulares y cada año se 
activan 3-4 millones, por lo 
que el esqueleto se renueva 
totalmente cada 10 años. 
Parfitt AM. The coupling of bone formation to bone resorption: A critical analysis of the concept and of its relevance to the pathogenesis of osteoporosis. Metab
Bone Dis Relat Res 1982;4:1-6.
UNIDADES BÁSICAS 
MULTICELULARES
BMU
(BASIC MULTICELLULAR 
UNITS). 
REMODELADO OSEO 
El remodelado óseo es un 
proceso por el que el hueso 
repara su desgaste y 
atiende a necesidades 
metabólicas como el aporte 
de calcio y fosfato a otros 
tejidos
Este proceso incluye la 
acción coordinada de los 
osteoblastos y osteoclastos, 
que se unen para formar una 
estructura temporal 
denominada unidad 
multicelular básica 
(BMU, por sus siglas en inglés)
Este proceso está finamente 
regulado por una serie de 
factores, tanto sistémicos 
como locales, que mantienen 
la masa ósea en condiciones 
normales.
Confiere al esqueleto su capacidad regenerativa y de adaptación funcional
Parfitt AM. Osteonal and hemi-osteonal remodeling: the spatial and temporal framework for signal traffic in adult human bone. J. Cell. Biochem. 1994; 55:273-
286..
Factores genéticos
Factores mecánicos
Factores vasculares
Factores hormonales
Factores locales
BMU
FASES DEL REMODELADO 
Compston JE. Sex steroids and bone. Physiol Rev 2001;81:419-47.
hueso en 
condiciones de 
reposo
Retracción de 
células 
Reabsorción de 
membrana 
Osteoclastos
Osteoblastos y 
matriz 
extracelular
Tejido oseo
neoformado
mineralizado
Unidad ósea 
estructurada
Fases del remodelado 
óseo en la superficie 
del hueso trabecular 
origen y localización 
células Oseas
José Roberto Barba Evia, Marcadores de remodelado óseo y osteoporosis Rev Mex Patol Clin, Vol. 58, Núm. 3, pp 113-137 • Julio - Septiembre, 2011
José Roberto Barba Evia, Marcadores de remodelado óseo y osteoporosis Rev Mex Patol Clin, Vol. 58, Núm. 3, pp 113-137 • Julio - Septiembre, 2011
La matriz ósea es 
degradada por la acción 
del osteoclasto a través de 
enzimas liberada por el 
borde del cepillo del 
mismo y como es 
degradada por la 
restauración ósea por el 
osteoblasto
Estadística del ciclo de remodelado óseo en el adulto.
Greenspan S, Resnick N, Parker R. Early changes in biochemical markers of bone turnover are associated with long-term changes in bone mineral density in elderly women 
on alendronate, hormone replacement therapy, or combination therapy: A three-year, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 
2005; 90: 2762-2767.
Promedio de tiempo de remodelamiento por las unidades básicas 
multicelulares
6-9 meses.
Volumen de hueso reemplazado por una sola unidad básica 
multicelular
Velocidad: 25 
mg/día.
Volumen de hueso reemplazado por una sola unidad básica
multicelular:
0.025 mm3
Promedio de vida de los osteoclastos dos semanas
Promedio de vida de los osteoblastos (activos) tres meses
Intervalo de tiempo entre remodelamiento sucesivos en
la misma localización
2-5 años
Rango de renovación de la totalidad del esqueleto: 10% por año.
FACTORES REGULADORES DEL REMODELADO OSEO
El balance entre la reabsorción y la formación óseas 
está influido por una serie de factores
FACTORES GENÉTICOS,
FACTORES MECÁNICOS
FACTORES VASCULARES
FACTORES NUTRICIONALES
FACTORES HORMONALES
FACTORES LOCALES
Morey-Holton ER, Globus RK. Hindlimb unloading of growing rats: a model for predicting skeletal changes during space flight. Bone. 1998; 22:(Suppl. 5):83S-88S.
Einhorn TA, Majeska RJ, Rush EB, Levine PM, Horowitz MC. The expression of cytokine activity by fracture callus. J Bone Miner Res 10: 1272-1281, 1995.
FACTORES GENETICOS
RACIALES
Raza negra poseen 
una masa ósea mayor 
que los de raza blanca 
y éstos mayor que la 
amarilla. 
FAMILIARES
La masa ósea se 
transmite de padres a 
hijos, por ello la 
predisposición a 
padecer osteoporosis 
es mayor en hijas de 
madres que la 
padecen 
FACTORES MECANICOS
LA ACTIVIDAD FÍSICA ES IMPRESCINDIBLE PARA EL CORRECTO 
DESARROLLO DEL HUESO
la acción muscular 
transmite al hueso 
una tensión que es 
detectada por la red 
de osteocitos incluida 
en el interior del 
fluido óseo
Estos osteocitos 
producen mediadores 
como 
prostaglandinas, 
óxido nítrico e IGF-I, 
que estimulan tanto 
su actividad como la 
de los osteoblastos y 
originan una mayor 
formación ósea
la falta de actividad 
muscular, el reposo o 
la ingravidez tienen 
un efecto deletéreo 
sobre el hueso, 
acelerando la 
reabsorción
Morey ER, Baylink JJ. Inhibition of bone formation during space flight. Science 1978;19:172-6.
FACTORES VASCULARES
La vascularización constituye el primer paso para la 
osificación
la vascularización es 
fundamental para el normal 
desarrollo óseo, permitiendo el 
aporte de células sanguíneas, 
oxígeno, minerales, iones, 
glucosa, hormonas y factores 
de crecimiento
los vasos sanguíneos invaden 
el cartílago y posteriormente se 
produce la reabsorción ósea 
por los osteoclastos, 
procedentes de los vasos 
próximos. Igualmente, la 
neoformación vascular es el 
primer hecho en el fenómeno 
de la reparación de fracturas o 
de la regeneración ósea, ya que 
la existencia de oxígeno es 
fundamental para que se 
produzca la restitutio ad 
integrum y no tejido fibroso
La inervación es necesaria para 
el normal fisiologismo óseo
El hueso es inervado por el 
sistema nervioso autónomo y 
por fibras nerviosas sensoriales
Morey ER, Baylink JJ. Inhibition of bone formation during space flight. Science 1978;19:172-6.
FIBRAS AUTONOMAS
• PERIOSTIO
• ENDOSTIO
• HUESOCORTICAL
• ASOCIADAS A LOS VASOS SANGUINEOS
• NEUROPÉPTIDOS Y SUS RECEPTORES EN EL HUESO
FACTORES NUTRICIONALES
Se necesita un mínimo de calcio para permitir la 
mineralización 
en unos 1.200 mg. 
diarios hasta los 25 
años; después y hasta 
los 45 no debe ser 
inferior a 1 gramo y tras 
la menopausia debe ser 
por lo menos 1.500 mg 
al día
HABITOS TOXICOS
Tabaco
Cafeína
Alcohol
Exceso de sal 
Morey ER, Baylink JJ. Inhibition of bone formation during space flight. Science 1978;19:172-6.
LA MAYORÍA DE LOS AUTORES 
CIFRAN 
25 ANOS 1.200 mg 
45 ANOS No debe ser inferior a 
1 gramo
MENOPAUSIA 1.500 mg al día
CONSTITUYE FACTORES DE 
RIESGO PARA LA APARICIÓN 
DE OSTEOPENIA.
FACTORES HORMONALES
Hormona somatotropa (GH)
Hormonas calcitrópicas
• Parathormona
• Calcitonina 
• Metabolitos de la vitamina D
El desarrollo normal del esqueleto está 
condicionado por el correcto 
funcionamiento del sistema endocrino
A distancia de su 
lugar de producción ENDOCRINO
Regulan la síntesis y 
acción de los factores 
locales que 
intervienen 
directamente en el 
metabolismo celular
AUTOCRINO
PARACRINO 
Las hormonas 
son mensajeros 
sistémicos que 
actúan
Cuales son Las hormonas más importantes que intervienen en la fisiología ósea.
Morey ER, Baylink JJ. Inhibition of bone formation during space flight. Science 1978;19:172-6.
Posee dos acciones 
contrapuestas
Eestimulan la síntesis de la 
matriz osteoide por los 
osteoblastos y su 
mineralización, favoreciendo la 
síntesis de IGF-I
Produce un efecto contrario, 
estimulando la reabsorción al 
aumentar el número y función de 
los osteoclastos 
Manifestación clínica
El proceso de remodelado clínica 
de este efecto es la aparición de 
pérdida de masa ósea en el 
hipertiroidismo
HORMONAS TIROIDEAS 
Jódar Gimeno E, Muñoz-Torres M, Escobar-Jiménez F, Quesada Charneco M, Luna del Castillo JD, Olea N. Identification of metabolic bone disease in patients with
endogenous hypertiroidism: Role of biological markers of bone turn-over. Calcif Tissue Int 1997;61:370-6.
FACTORES HORMONALES
PARATOHORMONA 
PTH 
Producida en las glándulas 
paratiroideasque responden al 
descenso de la calcemia
Es la hormona que controla la 
homeostasis del calcio a través 
de la acción directa sobre el 
hueso y el riñón e indirecta en el 
intestino
Manifestación clínica
Doble efecto de reabsorción y formación 
Es la hormona hipercalcemiante
por excelencia, al favorecer la 
reabsorción
Se ha descubierto un papel 
estimulador en la formación 
ósea, a través de la síntesis de 
IGF-I y TGF-β
Canalis E, McCarthy TL, Centrella M. The role of growth factors in skeletal remodeling. Endocrinol Metab Clin North Am 1989;18:903-18. 
FACTORES HORMONALES
Producida en las células C o 
parafoliculares del tiroides
FUNCION
inhibidora de la reabsorción 
ósea, al reducir el número y 
la actividad de los 
osteoclastos
Esta acción es transitoria, ya 
que los osteoclastos parecen 
volverse “impermeables” a 
la calcitonina en pocos días 
cALCITONINA
Prieto S. Control del metabolismo del calcio, fósforo y magnesio. En: Tresguerres JAF, ed. Fisiología Humana, 2ª edición. Madrid: McGraw-Hill-Interamericana; 
1999.p.979-93.
FACTORES HORMONALES
1,25(OH)2 vitamina D3 o calcitriol
Hormona esteroidea que favorece la 
absorción intestinal de calcio y fosfato 
y, por tanto, la mineralización ósea
Es necesaria para el crecimiento 
normal del esqueleto
Algunos autores piensan que puede ser 
producida por células linfocíticas o 
monocíticas del hueso, ejerciendo un 
papel importante como regulador local 
de la diferenciación de los osteoclastos 
Raisz LG. Bone cell biology: New approaches and unanswered questions. J Bone Miner Res 1993;8:457-65.
FACTORES HORMONALES
ANDROGENOS
Tienen un efecto anabolizante 
sobre el hueso, a través del 
estímulo de los receptores de 
los osteoblastos
actúan de mediadores en el 
pico de GH existente en la 
pubertad. 
la deficiencia androgénica se 
asocia a una menor densidad 
ósea
la administración de 
testosterona en jóvenes antes 
del cierre epifisario
incrementa la masa ósea
las mujeres con exceso de 
andrógenos presentan 
densidades óseas más altas
Hofbauer LC, Khosla S, Dunstan CR, Lacey DL, Spelsberg TC, Riggs BL. Estrogen stimulates gene expresion and protein production of osteoprotegerin in human 
osteoblastic cells. Endocrinology 1999;140:4367-70.
FACTORES HORMONALES
ESTROGENOS
juegan un papel importante en el 
desarrollo esquelético tanto femenino 
como masculino durante la 
adolescencia.
Los estrógenos tienen un doble efecto 
sobre el metabolismo óseo
favorecen la formación ósea al 
aumentar el número y función de los 
osteoblastos 
Disminuyen la reabsorción
los estrógenos pueden aumentar los 
niveles de osteoprotegerina (OPG), 
proteína producida por los osteoblastos 
que inhibe la reabsorción, por lo que 
podrían jugar un papel importante en la 
regulación de la osteoclastogénesis
Hofbauer LC, Khosla S, Dunstan CR, Lacey DL, Spelsberg TC, Riggs BL. Estrogen stimulates gene expresion and protein production of osteoprotegerin in human 
osteoblastic cells. Endocrinology 1999;140:4367-70.
FACTORES HORMONALES
PROGESTERONA
Tienen un 
efecto 
anabolizante 
sobre el hueso
DIRECTA
A través de los 
osteoblastos, que 
poseen receptores para 
la hormona 
INDIRECTA
Mediante la competición 
por los receptores 
osteoblásticos de los 
glucocorticoides.
Hofbauer LC, Khosla S, Dunstan CR, Lacey DL, Spelsberg TC, Riggs BL. Estrogen stimulates gene expresion and protein production of osteoprotegerin in human 
osteoblastic cells. Endocrinology 1999;140:4367-70.
FACTORES HORMONALES
La insulina es una hormona peptídica secretada por las 
células β de los islotes pancreáticos de Langerhans en 
respuesta a elevación de la concentración de glucosa 
en la sangre.
Se han descrito efectos 
directos e indirectos 
sobre el hueso 
mediante receptores en 
las células formadoras 
de hueso (osteoblastos) 
y las células de 
resorción ósea 
(osteoclastos).
Estimula la síntesis de 
la matriz directa e 
indirectamente, a través 
del aumento de la 
síntesis hepática de 
IGF-I (factor de 
crecimiento análogo a 
la insulina-I
INSULINA
Hofbauer LC, Khosla S, Dunstan CR, Lacey DL, Spelsberg TC, Riggs BL. Estrogen stimulates gene expresion and protein production of osteoprotegerin in human 
osteoblastic cells. Endocrinology 1999;140:4367-70.
FACTORES HORMONALES
Tienen un efecto 
dependiendo de la dosis
ALTAS
tienen efectos catabólicos 
sobre el hueso, ya que 
inhiben la síntesis de IGF-I 
por los osteoblastos, y 
suprimen directamente la 
BMP-2 y el Cbfa1, factores 
críticos para la 
osteoblastogénesis
Dosis
fisiológicas
Tienen capacidad 
osteogénica favoreciendo la 
diferenciación osteoblástica
GLUCOCORTICOIDES
FACTORES HORMONALES
Tiene dos acciones sobre el 
hueso
DIRECTA
actúa sobre los osteoblastos, 
con receptores para la 
hormona, estimulando su 
actividad, lo que produce un 
aumento en la síntesis de 
colágeno, osteocalcina y 
fosfatasa alcalina
INDIRECTA
se produce a través del 
aumento de la síntesis de 
IGF-I y II por los 
osteoblastos
HORMONA DE CRECIMIENTO (GH): 
Estos factores favorecen la 
proliferación y diferenciación de 
los osteoblastos, aumentando 
su número y función
EFECTO
endocrino autocrino
paracrino
Harvey S, Hull KL. Growth hormone: A paracrine growth factor? Endocrine 1998;7:267-79.
FACTORES HORMONALES
FACTORES LOCALES
FACTORES DE 
CRECIMIENTO
CITOQUINAS
PROTEINAS 
DE LA MATRIZ 
OSEA
Cohick WS, Clemmons DR. The insulin-like growth factors. Ann Rev Physiol 1993; 55:131-53.
El remodelado 
óseo también está 
regulado por 
factores locales, 
entre los que 
destacan 
FACTORES LOCALES
Cohick WS, Clemmons DR. The insulin-like growth factors. Ann Rev Physiol 1993; 55:131-53.
FACTORES CRECIMIENTO
Actúan como 
moduladores de las 
funciones celulares, 
fundamentalmente 
crecimiento
Diferenciación
Proliferación celular
IGF-I y II (Insulin-like Growth Factor I y II): 
FACTORES LOCALES
Es una hormona similar en estructura 
molecular a la insulina que juega un 
papel importante en el crecimiento 
infantil y tiene efectos anabólicos en 
adultos.
Sintetizados por el hígado y los 
osteoblastos
Se hallan en gran concentración en la 
matriz osteoide
Incrementan el número y función de los 
osteoblastos, favoreciendo la síntesis 
de colágeno
Los IGFs están regulados por hormonas 
y factores de crecimiento locales;
La GH, los estrógenos y la progesterona 
aumentan su producción
Los glucocorticoides la inhiben
Hill PA, Reynolds JJ, Meikle MC. Osteoblasts mediate insulin-like gowth factor-I and -II stimulation of osteoclasts formation and function. Endocrinology 1995;136:124-31.
FACTORES LOCALES
TGF-β (Transforming Growth Factor-β) 
Los factores de crecimiento 
transformantes β son una superfamilia
de proteínas muy abundantes en el 
tejido óseo 
Están presentes en la matriz en forma 
latente y se activan durante la 
reabsorción osteoclástica
TGF-β es un potente estimulador de la 
formación ósea, potenciando la 
diferenciación osteoblástica y la 
síntesis de la matriz osteoide e 
inhibiendo la síntesis de proteasas 
(entre las que destacan la 
metaloproteasa de la matriz (MMP), 
enzima que degrada la misma
inhibe la reabsorción al reducir la 
formación y diferenciación de los 
osteoclastos, así como la actividad de 
los osteoclastos maduros y estimular su 
apoptosis 
Inhibe la proliferación epitelial y media 
en el efecto anabolizante de los 
andrógenos.
Baylink DJ, Finkelman RD, Mohan S. Growth factors to stimulate bone formation. J Bone Miner Res 1993;8:565-72.
FACTORES LOCALES
BMPs (Bone Morphogenetic Proteins) 
Las proteínas morfogenéticas 
óseas están incluidas dentro de la 
familia de los TGF-β
Constituyen un grupo de 15 
proteínas capaces de conseguir la 
transformación de tejido 
conjuntivo en tejido óseo
Se consideran osteoinductivas
Estimulan la diferenciación de 
células pluripotenciales hacia 
diferentes líneas celulares (tejido 
adiposo, cartílago y hueso). 
BMP1 BMP1 no pertenece a la familia de proteínasTGF-β . Es 
una metaloproteasa que actúa sobre los procolágenos I, II y 
III. Participa en el desarrollo del cartílago.
BMP2 Actúa como un homodímero enlazado por disulfuro e induce 
la formación de hueso y cartílago. Es candidato 
como mediador retinoide . Desempeña un papel clave 
en la diferenciación de osteoblastos .
BMP3 Induce la formación de hueso.
BMP4 Regula la formación de dientes, extremidades y hueso 
del mesodermo . También juega un papel en la reparación de 
fracturas, la formación de epidermis, la formación del eje 
dorsal-ventral y el desarrollo folicular ovárico.
BMP5 Realiza funciones en el desarrollo del cartílago.
BMP6 Desempeña un papel en la integridad articular en 
adultos. Controla la homeostasis del hierro mediante la 
regulación de la hepcidina
BMP7 Desempeña un papel clave en la diferenciación 
de osteoblastos . También induce la producción 
de SMAD1 . También es clave en el desarrollo y la reparación 
renal.
BMP8a Involucrado en el desarrollo de huesos y cartílagos.
BMP8b Expresado en el hipocampo .
BMP10 Puede desempeñar un papel en la trabeculación del corazón 
embrionario.
BMP11 Controla el patrón anteroposterior.
BMP15 Puede desempeñar un papel en el desarrollo folicular y 
de ovocitos .
Reddi AH, Reddi A (2009). "Proteínas morfogenéticas óseas (BMP): de morfógenos a metabológenos". Revisiones de citocinas y factores de crecimiento . 20 (5–6): 341–
2. doi : 10.1016 / j.cytogfr.2009.10.015 . PMID 19900831 .
https://en.wikipedia.org/wiki/Bone_morphogenetic_protein_1
https://en.wikipedia.org/wiki/Metalloprotease
https://en.wikipedia.org/wiki/Procollagen
https://en.wikipedia.org/wiki/Bone_morphogenetic_protein_2
https://en.wikipedia.org/wiki/Homodimer
https://en.wikipedia.org/wiki/Disulfide
https://en.wikipedia.org/wiki/Retinoid
https://en.wikipedia.org/wiki/Osteoblast
https://en.wikipedia.org/wiki/Osteoblast
https://en.wikipedia.org/wiki/Bone_morphogenetic_protein_3
https://en.wikipedia.org/wiki/Bone_morphogenetic_protein_4
https://en.wikipedia.org/wiki/Mesoderm
https://en.wikipedia.org/wiki/Bone_morphogenetic_protein_5
https://en.wikipedia.org/wiki/Bone_morphogenetic_protein_6
https://en.wikipedia.org/wiki/Hepcidin
https://en.wikipedia.org/wiki/Bone_morphogenetic_protein_7
https://en.wikipedia.org/wiki/Osteoblast
https://en.wikipedia.org/wiki/Osteoblast
https://en.wikipedia.org/wiki/SMAD1
https://en.wikipedia.org/wiki/Bone_morphogenetic_protein_8A
https://en.wikipedia.org/wiki/Bone_morphogenetic_protein_8b
https://en.wikipedia.org/wiki/Hippocampus
https://en.wikipedia.org/wiki/Bone_morphogenetic_protein_10
https://en.wikipedia.org/wiki/GDF11
https://en.wikipedia.org/wiki/Bone_morphogenetic_protein_15
https://en.wikipedia.org/wiki/Ovarian_follicle
https://en.wikipedia.org/wiki/Ovarian_follicle
https://en.wikipedia.org/wiki/Oocyte
https://en.wikipedia.org/wiki/Doi_(identifier)
https://doi.org/10.1016%2Fj.cytogfr.2009.10.015
https://en.wikipedia.org/wiki/PMID_(identifier)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19900831
FACTORES LOCALES
PDGF (Platelet-Derived Growth Factor): 
"The Basic Biology of Platelet Growth Factors". Retrieved 2014-05-08
El factor de crecimiento 
derivado de las plaqueta
Estimula la síntesis proteica 
llevada a cabo por los 
osteoblastos 
Favorece la reabsorción 
ósea
Otros efectos 
la proliferación de 
fibroblastos, así como de 
células musculares lisas, la 
neovascularización y la 
síntesis de colágeno, por lo 
que favorece la 
cicatrización. 
Es una glicoproteína dimérica 
que puede estar compuesta 
por dos subunidades A 
(PDGF-AA), dos subunidades 
B (PDGF-BB) o una de cada 
una (PDGF-AB).
http://www.perfusion.com/cgi-bin/absolutenm/templates/articledisplay.asp?articleid=1678&
FACTORES LOCALES
FGF (Fibroblastic Growth Factor) 
Prats H, Kaghad M, Prats AC, Klagsbrun M, Lélias JM, Liauzun P, Chalon P, Tauber JP, Amalric F, Smith JA (March 1989). "High molecular mass forms of basic fibroblast
growth factor are initiated by alternative CUG codons". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 86 (6): 1836–
40. doi:10.1073/pnas.86.6.1836. PMC 286799. PMID 2538817.
..
El factor de crecimiento fibroblástico
es anabolizante óseo, ya que es 
mitógeno de los osteoblastos y de las 
células endoteliales vasculares, así 
como de los fibroblastos
las mutaciones en sus receptores 
producen alteraciones del esqueleto 
craneofacial, como la acondroplasia, 
el síndrome de Apert y el síndrome de 
Crouzon
Varias funciones biológicas
tanto in vivo como in vitro,
incluidas funciones en la
mitogénesis, migración
celular, diferenciación,
angiogénesis y cicatrización
de heridas.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC286799
https://en.wikipedia.org/wiki/Doi_(identifier)
https://doi.org/10.1073%2Fpnas.86.6.1836
https://en.wikipedia.org/wiki/PMC_(identifier)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC286799
https://en.wikipedia.org/wiki/PMID_(identifier)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2538817
FACTORES LOCALES
EGF (Epidermal Growth Factor): 
Carpenter G, Cohen S (May 1990). "Epidermal growth factor". The Journal of Biological Chemistry. 265 (14): 7709–12. PMID 2186024.
potente mitógeno de las células 
de origen mesodérmico y 
ectodérmico.
Se sintetiza en múltiples tejidos 
del organismo
podría tener una doble acción 
formadora y destructora
Potente mitogeno de las celuls
de origen mesodérmico y 
ectodermico
Es una proteína que estimula el 
crecimiento y la diferenciación
celular al unirse a su 
receptor, EGFR. (proteína 
transmembrana)
http://www.jbc.org/cgi/reprint/265/14/7709
https://en.wikipedia.org/wiki/PMID_(identifier)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2186024
FACTORES LOCALES
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): 
Tischer, E; Mitchell, R; Hartman, T; Silva, M; Gospodarowicz, D; Fiddes, JC; Abraham, JA (25 June 1991). "The human gene for vascular endothelial growth factor. Multiple
protein forms are encoded through alternative exon splicing". The Journal of Biological Chemistry. 266 (18): 11947–54. PMID 1711045...
potente mitógeno de las células 
de origen mesodérmico y 
ectodérmico.
Produce vasodilatación y un 
incremento de la permeabilidad 
vascular
Se produce en situaciones de 
hipoxia 
Induce la angiogénesis y la 
proliferación endotelial vascular
Es una proteína señal producida por las 
células que estimula la formación de vasos 
sanguíneos. ... Es parte del sistema que 
restaura el suministro de oxígeno a los 
tejidos cuando la circulación sanguínea es 
inadecuada, como en condiciones de hipoxia.
se está considerando como uno 
de los factores claves en el 
desarrollo de las primeras fases 
del proceso de reparación de 
fracturas y regeneración ósea, 
así como en el desarrollo 
tumoral
http://www.jbc.org/content/266/18/11947.long
https://en.wikipedia.org/wiki/PMID_(identifier)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1711045
FACTORES LOCALES
GM-CSF (Granulocyte/Macrophage-Colony Stimulating Factor): 
El factor estimulador de 
colonias de granulocitos y 
macrófagos es importante 
para la osteoclastogénesis
Puede intervenir en la 
patogenia de la 
osteopetrosis.
Es un monómero glicoproteína
secretada por macrófagos
células T, mastocitos, células
asesinas naturales, células
endoteliales y fibroblastos que
funciona como una citocina
ubramanian Vignesh K, Landero Figueroa JA, Porollo A, Caruso JA, Deepe GS (October 2013). "Granulocyte macrophage-colony stimulating factor induced Zn 
sequestration enhances macrophage superoxide and limits intracellular pathogen survival". Immunity. 39 (4): 697–
710. doi:10.1016/j.immuni.2013.09.006. PMC 3841917. PMID 24138881.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3841917
https://en.wikipedia.org/wiki/Doi_(identifier)
https://doi.org/10.1016%2Fj.immuni.2013.09.006
https://en.wikipedia.org/wiki/PMC_(identifier)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3841917
https://en.wikipedia.org/wiki/PMID_(identifier)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24138881
FACTORES LOCALES
M-CSF (Macrophage-Colony Stimulating Factor):Estimulador de colonias 
de macrófagos
Es producido por los osteoblastos y 
células del estroma medular 
factor esencial en las primeras fases 
de la osteoclastogénesis para la 
formación de células gigantes 
multinucleadas, pero no tiene efecto 
sobre la actividad osteoclástica.
Fukuzawa H, Sawada M, Kayahara T, et al. Identification of GM-CSF in Paneth cells using single-cell RT-PCR. Biochem Biophys Res Commun. 2003;312:897–902.
FACTORES LOCALES
TNF (Tumor Necrosis Factor): 
Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ (2001). "The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology". Cell. 104 (4): 487–501. doi:10.1016/S0092-
8674(01)00237-9. PMID 11239407
es una proteína de señalizaci celular ( citocina) 
involucrada en la inflamación sistémica y es una 
de las citocinas que componen la reacción de 
fase aguda
Es producido principalmente por macrófagos 
activados , aunque puede ser producido por 
muchos otros tipos de células, como células T 
auxiliares , células asesinas 
naturales , neutrófilos , mastocitos , eosinófilos y
neuronas
El factor de necrosis tumoral in vitro estimula la 
reabsorción y se le ha relacionado con la pérdida 
ósea de la artritis y de la enfermedad periodontal
https://en.wikipedia.org/wiki/Doi_(identifier)
https://doi.org/10.1016%2FS0092-8674%2801%2900237-9
https://doi.org/10.1016%2FS0092-8674%2801%2900237-9
https://en.wikipedia.org/wiki/PMID_(identifier)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11239407
DESDE UN PUNTO DE VISTA 
CLÍNICO SIRVEN PARA 
EVALUAR EL PROCESO DE 
REMODELADO
MARCADORES DE FORMACIÓN 
ÓSEA
LA FOSFATASA ALCALINA 
OSTEOCALCINA 
PROCOLÁGENO tipo I (PICP) 
MARCADORES DE 
REABSORCIÓN
LA HIDROXIPROLINURIA Y LA 
FOSFATASA ÁCIDA 
RESISTENTE A TARTRATO
MARCADORES BIOQUIMICOS DEL METABOLISMO OSEO
Young MF. Bone matrix proteins: more than markers. Calcif Tissue Int 2003;72:2-4.
De los 11 marcadores 
bioquímicos más 
frecuentemente usados 
para medir la formación y 
reabsorción óseas, 9 son 
proteínas de la matriz 
extracelular 
Los marcadores de 
osteoformación son productos 
de los osteoblastos en 
diferentes estadíos de 
diferenciación
MARCADORES BIOQUIMICOS DEL 
METABOLISMO OSEO
FORMACION RESORCION
FOSFATASA ALCALINA HIDROXIPROLINA
OSTEOCALCINA PIRIDINOLINA y 
DEOXYPIRIDINOLINA
PICP (PROPEPTIDO 
CARBOXITERMINAL DEL 
PROCOLAGENO TIPO I ) Y PINP 
(PROPEPTIDO AMINOTERMINAL DEL 
PROCOLAGENO TIPO I ) 
C- TELOPEPTIDO (BETA CROSS LAPS)
Raisz LG. Bone cell biology: New approaches and unanswered questions. J Bone Miner Res 1993;8:457-65.
MARCADORES BIOQUIMICOS DEL METABOLISMO OSEO
EL HUESO ES UN 
TEJIDO ACTIVO
Se renueva 
constantemente 
a lo largo de 
toda la vida, en 
un proceso 
denominado 
"REMODELADO" 
Siempre se está 
resorbiendo 
parte
OSTEOCLASTOS 
formándose de 
nuevo
OSTEOBLASTOS 
Los marcadores bioquímicos de remodelado 
óseo no son más que sustancias producidas 
por estas células durante su actividad o 
fragmentos proteicos liberados cuando la 
matriz ósea se destruye por acción de los OC. 
Unos se determinan en sangre y otros en orina
Delmas PD. 1993. Biochemical markers of bone turnover. J Bone Miner Res, 8, supl. 2:549-555
Ciclo de remodelado
Comienza en la 
fase de resorción 
en la que los OC 
excavan una 
cavidad 
erosionada 
Se reviste de 
células 
mononucleares
los OB 
segregarán matriz 
ósea (fase de 
formación) hasta 
conseguir la 
restauración de la 
cavidad.
Delmas PD. 1993. Biochemical markers of bone turnover. J Bone Miner Res, 8, supl. 2:549-555 
Marcadores bioquímicos en relación con la histología y fisiología 
óseas 
CELULAR
Osteoblastos
Segregan fosfatasa alcalina (esencial 
para la mineralización del hueso) y 
proteínas no colágenas como 
osteocalcina
Osteoclastos
Segregan fosfatasa acida tartrato 
resistente.
MINERAL
fundamentalmente sales 
de fosfato y carbonato 
calcicos.
El calcio en orina relacionado con la 
creatinina se considera marcador de 
destrucción ósea. 
ORGÁNICO
Es la matriz o sostén 
sobre la que se depositan 
las sales de calcio, y 
sobre la que actúan los 
OC en la fase de 
resorción
Componente principal es el colágeno tipo I 
procedente de los OB, que producen su 
precursor: el procolágeno I.
Este se desdobla en 3 moléculas, una de 
colágenos que será la matriz ósea y 2 
"propeptidos", amino y carboxiterminal
EL HUESO TIENE TRES 
COMPONENTES BÁSICOS 
Risteli J. And Risteli L. 1997. Assay of type I Procollagen domains and collagen fragments: Problems to be solvet and future trends. Scand S. Lab. Invest. 57 
(supl.227):105-113.
MARCADORES BIOQUIMICOS DEL REMODELADO OSEO
• Zerwekh JE. Blood biomarkers of vitamin D status. Am J Clin Nutr 2008; 87: S1087–S1091. 
• Brown JP, Albert C, Nassar BA, Adachi JD, Cole D, Davison KS, et al. Bone turnover markers in the management of postmenopausal osteoporosis. Clin Biochem 2009; 42: 929–942. 
• Romero Barco CM, Manrique Arija S, Rodríguez Pérez M. Marcadores bioquímicos en osteoporosis. Utilidad en la práctica clínica. Reumatol Clin 2012; 8: 149–152.
FORMACIÓN ÓSEA 
•Osteocalcina
•Propéptido N-terminal del 
protocolágeno tipo I (P1NP). 
•Fosfatasa alcalina específica del 
hueso
RESORCIÓN ÓSEA 
•Fosfatasa ácida tartrato 
resistente (TRAP)
•Telopéptido C-terminal del 
colágeno tipo I (ICTP) 
•Telopéptido N-terminal del 
colágeno tipo I
•β-CrossLaps (β-CTX)
•Piridinolina 
•Deoxipiridinolina (DPD)
•Hidroxiprolina 
FORMACIÓN RESORCIÓN
SANGRE
Fosfatasa alcalina 
total
Fosfatasa alcalina 
ósea
Osteoclacina
Propéptidos del 
colágeno I:
(carboxitermina:PICP)
(aminoterminahPINP)
Fosfatasa acida 
tartrato-resistente
Telopéptidos del 
colágeno I:
CTx: ICTP, Crosslaps
ORINA
índice 
calcio/creatinina
Hidroxiprolina
Galactosil-
hidroxilisina
Piridinolinas (Pir y D-
Pir)
N-Telopeptidos (NTx)
C-Telopéptidos (CTx: 
Crosslaps)
En la fase de 
resorción, cuando 
los OC actúan 
sobre el hueso 
destruyendo la 
matriz
Pasan a la 
circulación 
distintos 
"fragmentos“ de 
la molécula de 
colágeno,, 
encontrándose en 
sangre y/o orina
Reflejando el 
grado de 
destrucción ósea 
Marcadores "de 
resorción
Navarro Moreno MA. 1996. SEQC. Marcadores bioquímicos de remodelado óseo. 69-93.
MARCADORES OSEOS 
DE FORMACION
La fosfatasa alcalina total
Son un grupo de 
enzimas situadas en 
la membrana celular 
que intervienen a 
diferentes niveles en 
situación fisiológica
•Precipitación del 
fosfato cálcico en los 
huesos.
•Absorción de 
fosfatos por el 
intestino.
•Síntesis de proteínas 
hísticas e hidrólisis de 
los esteresfosfáticos 
del riñón y el hígado
La fosfatasa alcalina
total, presenta el
problema de su falta
de especificidad
debido a la presencia
en el suero de las
isoencimas hepática,
renal, intestinal y
placentaria
Tiene dos aplicaciones 
clínicas muy útiles: en 
enfermedad obstructiva 
hepática y en 
enfermedad metabólica 
ósea, asociada a 
incremento de la 
actividad osteoblástica. 
( Paget o metástasis 
óseas)
No es sensible en 
Osteoporosis 
Valores normales de 
fosfatasas alcalinas
• 1 día < 600 (U/l)
• 2-5 días < 553 (U/l)
• 6 días-6 meses < 1.076 (U/l)
• 7 meses-1 año < 1.107 (U/l)
• 2-3 años < 673 (U/l) 
• 4-6 años < 644 (U/l)
• 7-12 años < 720 (U/l) 
• 13-17 años
• Mujer < 448 (U/l)
• Varón < 936 (U/l) 
• 18 años
• Mujer < 240 (U/l)
• Varón < 270 (U/l)
Garnero P, Shih WJ. Giets E, Karpf DB, Delmas PD, 1994. Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response 
to alendronate treatment. J.Clin. Endocrinol. Metab. 79:1693-1700
La fosfatasa alcalina ósea
La isoforma de fosfatasa 
alcalina esquelética, o 
específica del hueso, es 
una glicoproteína 
tetramérica que se 
encuentra en la superficie 
de los osteoclastos
Presenta mayor 
sensibilidad que la 
Fosfatasa alcalina total y 
otros marcadores de 
formación como la 
osteocalcina
Sensible en procesos con 
bajo remodelado como
• Osteoporosis en general
•Osteoporosis 
postmenopausica
•En el seguimiento del 
tratamiento con 
bifosfonatosAumentado: 
Enfermedad de Paget, 
hiperparatiroidismo, 
hipertiroidismo, osteo-
malacia, osteodistrofia
renal y acromegalia, 
metástasis óseas 
(ocasionalmente), 
recuperación de 
fracturas óseas, 
osteoporosis, 
insuficiencia renal 
crónica, osteítis 
deformante.
Disminuido: Hipotiroidis
mo, hipoparatiroidismo, 
déficit de hormona de 
crecimiento, cirrosis 
biliar.
Garnero P, Shih WJ. Giets E, Karpf DB, Delmas PD, 1994. Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response 
to alendronate treatment. J.Clin. Endocrinol. Metab. 79:1693-1700
Se relaciona directamente 
con la mineralización de la 
matriz ósea; es un marcador 
de diferenciación del 
fenotipo osteoblástico y un 
indicador de formación y 
recambio óseo
La OSTEOCALCINA BGP
Es una hormona 
peptídica lineal 
formada por 49 
aminoácidos y 
producida por los 
osteoblastos durante 
la formación ósea, 
incorporándose 
dentro de la matriz 
del hueso. Este 
péptido tiene una vida 
media muy corta; se 
metaboliza en el 
hígado y el riñón 
rápidamente. Puede 
unirse a la 
hidroxiapatita.
Su utilidad clínica 
Marcador del 
metabolismo óseo. 
Es marcador de la 
formación y 
remodelación ósea
Los niveles de 
osteocalcina 
correlacionan 
positivamente con el 
cociente de formación 
ósea, medida por 
histomorfometría
Aumentado: 
Enfermedad de Paget, 
hiperparatiroidismo, 
hipertiroidismo, osteo-
malacia, osteodistrofia
renal y acromegalia, 
metástasis óseas 
(ocasionalmente), 
recuperación de 
fracturas óseas, 
osteoporosis, 
insuficiencia renal 
crónica, osteítis 
deformante.
Disminuido: Hipotiroidis
mo, hipoparatiroidismo, 
déficit de hormona de 
crecimiento, cirrosis 
biliar.
Garnero P, Shih WJ. Giets E, Karpf DB, Delmas PD, 1994. Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response 
to alendronate treatment. J.Clin. Endocrinol. Metab. 79:1693-1700
Valor de referencia
4,6-10,2 ng/ml
Propéptidos carboxi y aminoterminal (PICP y PINP)
•El PICP es una 
glucoproteína trimétrica
globular que circula 
como una molécula 
simple, estabilizada por 
puentes disulfuro, que 
se metaboliza en el 
hígado.
• El PINP es una 
glucoproteína globular 
que pasa a la 
circulación, 
degradándose también 
en el hígado. Sus 
concentraciones séricas 
pueden ser 
determinadas por 
técnicas de 
inmunoanálisis
Estos péptidos 
reflejan los cambios 
en la síntesis de 
nuevas moléculas 
colágenas, de forma 
análoga a la relación 
que existe entre el 
péptido C y la 
producción endógena 
de insulina, e 
informan de la tasa de 
formación ósea
El PINP puede permanecer 
unido a la molécula de 
colágeno I formando una 
molécula que se conoce 
como pN-colágeno tipo I y 
ser incorporado a las 
fibrillas de colágeno.
•Es probable que este 
PINP más tarde sea 
escindido y se degrade en 
péptidos de menor 
tamaño eliminables por el 
riñon. No siempre los 
valores de ambos 
marcadores son 
concordantes, pudiendo 
estar estas discrepancias 
relacionadas con las 
diferencias en la 
liberación de los 
procolágenos en los 
tejidos o en su metabolismo
Garnero P, Shih WJ. Giets E, Karpf DB, Delmas PD, 1994. Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response 
to alendronate treatment. J.Clin. Endocrinol. Metab. 79:1693-1700
Los valores del PICP 
cambian muy poco en la 
osteoporosis menopausica, 
y no se correlacionan con la 
tasa de pérdida ósea 
medida por densitometría.
la disminución del picp es el 
marcador más sensible en la 
osteoporosis 
postcorticoidea, si bien una 
vez retirado el tratamiento 
sigue suprimido. En cuanto 
al Paget, tanto el PICP como 
la osteocalcina presentan 
una baja sensibilidad 
diagnóstica
MARCADORES OSEOS 
DE RESORCIÓN
Fosfatasa acida tartrato 
•LA FOSFATASA ACIDA 
TARTRATO RESISTENTE 
5b (FATR 5b) (Fosfatasa 
acida no prostética) 
Es una enzima lisosómica 
del osteoclasto 
involucrada en la 
degradación de la matriz 
ósea, se determina en 
suero. aunque también 
está presente en otros 
tejidos
ESPECIFICIDAD OSEA
Es limitada por 
encontrarse también en 
otras localizaciones 
(bazo, macrófagos 
pulmonares, epidermis y 
células hemáticas).
Otra limitación es su 
inestabilidad en la 
muestra, dada la 
existencia de inhibidores 
plasmáticos.
SENSIBILIDAD 
DIAGNOSTICA
En Paget, neoplasias e 
hiperparatiroidismo (En 
este caso pueden 
alcanzarse cifras 5 veces 
superiores a la 
normalidad).
Tiene su principal interés 
en el diagnóstico de la 
osteoporosis
Hasta ahora ha sido
el único marcador de 
resorción útil en 
osteodistrofia renal
M. Halleen, S.L. Alatalo, H. Suominen, S. Cheng, A.J. Janckila, H.K. Väänänen. Tartrate-resistant acid phosphatase 5b: a novel serum marker of bone resorption. J 
Bone Miner Res, 15 (2000), pp. 1337-1345 http://dx.doi.org/10.1359/jbmr.2000.15.7.1337
http://dx.doi.org/10.1359/jbmr.2000.15.7.1337
Hidroxiprolina
Es un aminoácido 
presente en el colágeno 
y excretado por orina. 
Sus niveles aumentan 
en períodos de alto 
recambio óseo. En edad 
avanzada se detecta 
mayor excreción por 
descomposición del 
colágeno. Existe un 
ritmo diurno de 
excreción.La excreción 
excesiva de 
hidroxiprolina se 
produce por un error 
congénito del 
metabolismo.Normalme
nte se excretan como 
complejos peptídicos
Ha quedado obsoleto por
a) su poca especificidad 
ósea, ya que se encuentra 
en otros colágenos como 
la piel o cartílago,
b) su escasa sensibilidad: 
ha de destruirse gran 
cantidad de hueso para 
que se detecten cifras 
aumentadas en orina,
c) porque al absorberse en 
intestino, 2-3 días antes 
debe hacerse una dieta 
libre de colágeno (carne, 
etc.).
UTILIDAD CLÍNICA
Evaluación de la actividad 
resortiva del hueso de 
gran utilidad en el 
diagnóstico de 
osteoporosis y como 
marcador de procesos 
malignos. Junto con la 
fosfatasa alcalina 
(fracción ósea), 
la hidroxiprolina es un 
marcador de la respuesta 
al tratamiento en la 
enfermedad de Paget.
Valor de referencia
Adultos: 12-28 mg/24 hs
Valor normal medio: 18 
mg/24 hs
MUESTRA
Orina de 24 horas recogida 
en recipiente con ácido 
clorhídrico.
Suquia B, Del Pino J, Juanes A, López Arias C. 1988. Comparación del índice hidroxiprolina/creatinina y de la hidroxiprolina de 24 horas. Rev. Diagn. Biol;37:177-179.
Risteli J. And Risteli L. 1997. Assay of type I Procollagen domains and collagen fragments: Problems to be solvet and future trends. Scand S. Lab. Invest. 57 (supl.227):105-113.
Hidroxilisina
aminoácido 
procedente del 
colágeno, y su 
derivado galactosil-
OH-lisina, 
concretamente del 
colágeno óseo, pero 
en gran proporción se 
encuentra también en 
la fracción C1q del 
complemento
Derivado hidroxilado del 
aminoácido lisina, que es un 
constituyente del colágeno
No se reutilizan ni 
metabolizan en 
hígado ni están 
influidas por la dieta, 
Puede emplearse 
como una medida del 
grado de reabsorción 
ósea
Se emplean poco por 
los problemas 
metodológicos que 
implica su 
determinación
Piridinolinas (Cross-links) o "puentes".
Son puentes intra e
¡ntermoleculares que
estabilizan junto a las
fuerzas hidrofóbicas y
electrostáticas las
fibrillas del colágeno
maduro
Pasan a sangre al
destruirse la matriz por
acción de los OC.
Se eliminan por orina sin
pasar por el hígado y sin
reutilizarse para
formación de otros
colágenos.
No se absorben en
intestino y por tanto no
precisan ningún tipo de
dieta previa.
UTILIDAD CLÍNICA
La Desoxipiridinolina es 
más específica ósea
La piridinolina, aunque en 
bajas concentraciones 
también se encuentra en 
piel y cartílago y puede 
aumentar sin patología 
ósea en procesos como la 
artritis reumatoide
Ventajas de las piridinolinas y
dexipiridinolinas frente a la 
hidroxiprolina:
• Niveles no influenciables 
por la dieta. 
• No tienen catabolismo en 
el organismo, por lo tanto 
representa una medida 
directa de la destrucción 
del colágeno.
• Proceden exclusivamente 
del colágeno maduro.
• Son más específicasdel 
tejido óseo (especialmente 
la deoxipiridinolina).
Seibel MJ, Duncan A, Robins SP. 1989. Urinary hidroxypyridinium crosslinks provide indices of cartilage and bone involvement in arthritic diseases. J. Rheumatol, 16:964-70.
SE FORMAN 
• a partir de 3 residuos de 
hidroxilisina (Piridinolina)
• o 2 residuos de 
hidroxilisina más 1 de 
lisina (Deoxipiridinolina).
Son útiles en el pronóstico de la
osteoporosis postmenopausica y en
la monitorización de tratamientos
antiresortivos(estrógenos,
bifosfonatos, calcitonina, SERMs,
etc.). También aumentan su
excreción urinaria en el
hiperparatiroidismo, en el
hipertiroidismo y en el Paget.
Marcadores derivados de las regiones telopeptídicas
del colágeno tipo I
Bonde M, Ovist P, Fledelius C, Riis BJ, Chistiansen C.1994. Inmunoassay for quantifying type I collagen degradation products in urine evaluated.Clin Chem, 40:2022-2025.
Los telopéptidos son fragmentos
que están unidos a crosslinks
específicos del colágeno tipo I,
existen dos tipos de regiones en el
colágeno tipo I, el cual forma el
90% de la matriz orgánica del
hueso:
▪ N-telopéptidos y C-telopéptidos
(ICTP).
Los N-telopéptidos o NTX o
INTP se encuentran
enriquecidos con
deoxipiridinolina comparados
con los TP.
Una porción del ciclo PYR
unida a la hebra de colágeno
forma el N-telopéptido NTX
urinario que proviene
solamente del hueso.
Son fragmentos de las 
cadenas de los 
extremos no 
helicoidales de la 
molécula de colágeno, 
liberados en la 
destrucción ósea
✓ Telopéptido carboxiterminal del 
colágeno tipo I (ICTP)
✓ Telopéptido carboxiterminal
(CTx) (Crosslaps)
✓ Telopéptido aminoterminal del 
colágeno tipo I (NTx)
Marcadores derivados de las regiones telopeptídicas
del colágeno tipo I
Lawrence G. Raiz. Physiology and Pathophysiology of Bone Remodeling. Clinical Chemistry, Vol 45:8(B), 1353-1358; 1999.
Telopéptido carboxiterminal del colágeno tipo I (ICTP)
Es poco específico, ya que 
puede originarse de la 
degradación de cualquier 
colágeno que contenga puentes 
intermoleculares (II y III). Por 
lo tanto no es un buen 
marcador.
Se determina por RÍA y guarda 
mala correlación con el resto de 
marcadores de resorción que 
han aparecido posteriormente.
Aumenta en los casos de 
metástasis óseas, en el mieloma 
múltiple (buen valor pronóstico 
para valorar la supervivencia) 
la artritis reumatoidea (buen 
valor pronóstico para valorar la 
agresividad)
Marcadores derivados de las regiones telopeptídicas
del colágeno tipo I
Bonde M, Ovist P, Fledelius C, Riis BJ, Chistiansen C.1994. Inmunoassay for quantifying type I collagen degradation products in urine evaluated.Clin Chem, 40:2022-2025.
Telopéptido carboxiterminal (CTx) (Crosslaps)
El método más empleado (Crosslaps), 
que detecta la isoforma (3 es sensible 
en Osteoporosis pero no en 
alteraciones óseas tipo Paget. Tiene 
buena correlación con las 
piridinolinas no mostrando 
reactividad cruzada con otros 
colágenos.
El incremento que presentan tras la 
menopausia es superior al que 
presentan las piridinolinas, por lo que 
dicho marcador parece más sensible 
al aumento del remodelado tras la 
menopausia. 
Presenta una buena valoración para 
la Osteoporosis del hipertiroidismo, el 
hiperparatiroidismo y la 
postmenopausia quirúrgica reciente 
(superando a la hidroxiprolina, 
piridinolina y deoxipiridinolina).
Marcadores derivados de las regiones telopeptídicas
del colágeno tipo I
Hanson DA, Weis MAE, Bollen AM, Maslan SL, Siger FR, Eyre DR. 1992. A specific immunoassay for monitoring human bone resorption: quantitatio of type I collagen cross-
linked N-telopeptides in urine. J.Bone Miner res, 7:1251-1258.
Telopéptido aminoterminal del colágeno tipo I (NTx)
Es un marcador muy sensible y 
muy específico del tejido óseo.
Se correlaciona con Piridinolinas
y CTx. Presenta una gran 
eficacia diagnóstica
- La postmenopausia con 
Osteoporosis
- En el tratamiento 
antirresortivo con bifosfonatos y 
estrógenos
- En el Paget
- Anorexia nerviosa. 
Los resultados expresan en nanomoles de 
equivalentes de colágeno óseo (nM-BCE) 
en relación a la creatinina. Esto porque es 
más fácil de interpretar en términos de 
masa ósea reabsorbida.
Potenciales usos clínicos de los 
marcadores óseos
Osteoporosis de distintos 
tipos (postmenopausica, 
senil o secundaria a 
corticoides, hipertiroidismo, 
desnutrición,hábitos
tóxicos, etc.)
Evaluación de riesgo de 
osteoporosis en 
postmenopausicas
perdedoras "rápidas“ o 
"lentas" de masa ósea. 
Hiperparatiroidismo 
primario 
Matástasis óseas de otras 
neoplasias (Ej: cáncer de 
mama o próstata)
Monitorización de terapias 
antiresortivas
En ancianos, ayuda a 
evaluar el riesgo de fractura
PRINCIPAL 
INDICACIÓN 
CLÍNICA
Schonau E, Rauch F. Markers of bone and collagen metabolism-problems and perspectives in paediatrics. Horm Res 1997; 48 (suppl 5): 50-9.
Marcadores bioquímicos óseos en
distintas situaciones
• Marcadores bioquímicos óseos en osteoporosis
LA FOSFATASA 
ALCALINA 
•no tiene 
sensibilidad 
diagnóstica 
suficiente, pero 
puede aumentar 
como respuesta a 
tratamientos 
antireabsortivos.
LA OSTEOCALCINA 
•aumenta en la 
postmenopausia 
como respuesta a la 
mayor destrucción 
ósea, y se normaliza 
tras el tratamiento 
con estrógenos
PICP
•en osteoporosis no 
es concluyente
PINP
•es menos sensible a 
las variaciones 
hormonales y 
actualmente se 
considera mejor 
marcador de 
formación 
LAS piridinolinas y 
deoxipiridinolinas
•aumentan en el 
90% de 
postmenopausicas
no tratadas en 
relación a las 
premenopausicas. 
(Este aumento es de 
un 67% en las 
piridinolinas y de un 
82% en las 
deoxipiridinolinas). 
En 
postmenopausicas
tratadas con 
estrógenos, las 
concentraciones son 
inferiores 
CTx y NTx
•se comportan en 
general de forma 
similar a la 
deoxipiridinolina. En 
la anorexia nerviosa, 
el NTx es el mejor 
marcador
Ruta Táhtelá, Markku Turpeinen, Ritva Sorva, and Sirkka-Liisa Karonen. 1997. The Aminoterminal Propeptide of type I Procollagen: Evaluation of a comercial Radioinmunoassay Kit and Values in 
Healthy Subjeets. Clinical Biochemistry Vol. 30 №1:35-40.
Marcadores bioquímicos óseos en
distintas situaciones
PAGET Y EN LAS 
METÁSTASIS
•LOS CAMBIOS 
ÓSEOS SON 
IMPORTANTES, 
CUALQUIERA DE LOS 
MARCADORES DE 
RESORCIÓN SUELE 
PRESENTAR UN 
INCREMENTO 
OSTENSIBLE
DEOXIPIRIDINOLINA
•Esta en estudio la 
posible aplicación 
como marcador 
"tumoral" de 
metástasis óseas en 
neoplasias de mama 
y de próstata.
Whyte MP. Paget's disease of bone. N Engl J Med. 2006;355:593-600.
Marcadores bioquímicos óseos en
distintas situaciones
• Marcadores bioquímicos óseos en tratamientos 
antiresortivos
DIFOSFONATOS
•En tratamientos con 
difosfonatos, las piridinolinas
son los primeros marcadores que 
decaen, normalizándose en 5 
semanas, y siendo el primer 
marcador que responde. 
•tratamientos con difosfonatos
afectan antes a los OC que a los 
OB: la normalidad de los 
marcadores de resorción 
(Deoxipiridinolina, CTx y NTx) 
precede siempre a los de 
formación.
En la terapia hormonal 
substitutiva
•los marcadores óseos pueden 
identificar pacientes no 
respondedoras, a las que habría 
que aumentar la dosis de 
estrógenos o pasar a otra terapia
SERMs, PTHrp
•actualmente se están realizando 
varios estudios, aunque parece 
confirmarse que también con 
estos fármacos, los marcadores 
de resorción son los primeros en 
normalizarse..
Ruta Táhtelá, Markku Turpeinen, Ritva Sorva, and Sirkka-Liisa Karonen. 1997. The Aminoterminal Propeptide of type I Procollagen: Evaluation of a comercial Radioinmunoassay Kit and Values in 
Healthy Subjeets. Clinical Biochemistry Vol. 30 №1:35-40.
Marcadores bioquímicos óseos en
distintas situaciones
• Marcadores bioquímicos óseos en tratamiento con 
corticoides
Primeras etapas del 
tratamiento
•En los tratamientos con 
corticoides la mayor pérdida 
ósea se produce en la primera 
etapa del tratamiento 
debiendo valorarse por tanto 
lo Metabolismo Óseo en este 
período
PREDNISOLONA
•La prednisolona(40 mg/día) 
suprime los propéptidos y 
aumenta las piridinolinas y 
deoxipiridinolinas, 
mostrándose como más 
sensible el PICP, si bien una 
vez retirado el tratamiento, 
sigue suprimido durante al 
menos una semana 
Oikarimen A, Autio P, Vuoh J, Váánámen K, Risteli L, Kiistala U, Ristelis J. 1992. Systemic glucocorticoid treatment decreases serum concentrations of carboxiterminal
propeptide of tipe I procollagen and aminoterminal propeptide of type III procollagen. British Journal of Dermatology 126:172-178.
MARCADORES BIOQUÍMICOS DE REMODELADO ÓSEO
Tipo de 
marcador
Nombre del marcador Tejido de origen Espécimen utilizado Valores biológicos de 
referencia*
José Roberto Barba Evia Marcadores de remodelado óseo y osteoporosis Rev Mex Patol Clin, Vol. 58, Núm. 3, pp 113-137 • Julio - Septiembre, 2011
RESUMEN
LAS DETERMINACIONES DE MARCADORES 
BIOQUÍMICOS DE REMODELADO ÓSEO 
INFORMAN DE LAS TASAS DE FORMACIÓN Y 
RESORCIÓN, POR LO QUE CONSTITUYEN 
HERRAMIENTAS ESENCIALES EN LA 
INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y BÁSICA DE 
PROCESOS RELACIONADOS CON EL 
METABOLISMO ÓSEO
Aunque estos marcadores no pueden 
cuantificar masa ósea tienen capacidad para 
predecir el riesgo de fractura y pueden ser 
útiles en la adopción de determinadas 
decisiones terapéuticas
La combinación apropiada de mediciones de 
densidad mineral ósea y marcadores de 
remodelado debe mejorar la eficiencia en la 
evaluación de los pacientes con trastornos del 
metabolismo óseo. No obstante, en el momento 
presente la amplia variabilidad en la sensibilidad 
y especificidad de los marcadores disponibles no 
permite establecer su papel preciso en la práctica 
clínica
	Diapositiva 1: BASES FISIOLÓGICAS DE LA REGENERACIÓN ÓSEA 
	Diapositiva 2
	Diapositiva 3
	Diapositiva 4
	Diapositiva 5
	Diapositiva 6
	Diapositiva 7
	Diapositiva 8
	Diapositiva 9: OSTEOBLASTOS Y SU DIFERENCIACION A OSTEOCITOS
	Diapositiva 10
	Diapositiva 11: REGENERACIÓN ÓSEA
	Diapositiva 12
	Diapositiva 13
	Diapositiva 14
	Diapositiva 15
	Diapositiva 16: REMODELADO OSEO 
	Diapositiva 17: FASES DEL REMODELADO 
	Diapositiva 18
	Diapositiva 19
	Diapositiva 20: Estadística del ciclo de remodelado óseo en el adulto.
	Diapositiva 21: FACTORES REGULADORES DEL REMODELADO OSEO
	Diapositiva 22: FACTORES GENETICOS
	Diapositiva 23: FACTORES MECANICOS
	Diapositiva 24: FACTORES VASCULARES
	Diapositiva 25: FACTORES NUTRICIONALES
	Diapositiva 26: FACTORES HORMONALES
	Diapositiva 27: FACTORES HORMONALES
	Diapositiva 28: FACTORES HORMONALES
	Diapositiva 29: FACTORES HORMONALES
	Diapositiva 30: 1,25(OH)2 vitamina D3 o calcitriol
	Diapositiva 31: FACTORES HORMONALES
	Diapositiva 32: FACTORES HORMONALES
	Diapositiva 33: FACTORES HORMONALES
	Diapositiva 34: FACTORES HORMONALES
	Diapositiva 35: FACTORES HORMONALES
	Diapositiva 36: HORMONA DE CRECIMIENTO (GH): 
	Diapositiva 37
	Diapositiva 38
	Diapositiva 39: IGF-I y II (Insulin-like Growth Factor I y II): 
	Diapositiva 40: TGF-β (Transforming Growth Factor-β) 
	Diapositiva 41: BMPs (Bone Morphogenetic Proteins) 
	Diapositiva 42: PDGF (Platelet-Derived Growth Factor): 
	Diapositiva 43: FGF (Fibroblastic Growth Factor) 
	Diapositiva 44: EGF (Epidermal Growth Factor): 
	Diapositiva 45: VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): 
	Diapositiva 46: GM-CSF (Granulocyte/Macrophage-Colony Stimulating Factor): 
	Diapositiva 47: M-CSF (Macrophage-Colony Stimulating Factor): 
	Diapositiva 48: TNF (Tumor Necrosis Factor): 
	Diapositiva 49
	Diapositiva 50
	Diapositiva 51
	Diapositiva 52: Ciclo de remodelado
	Diapositiva 53: Marcadores bioquímicos en relación con la histología y fisiología óseas 
	Diapositiva 54: MARCADORES BIOQUIMICOS DEL REMODELADO OSEO 
	Diapositiva 55
	Diapositiva 56
	Diapositiva 57: La fosfatasa alcalina total
	Diapositiva 58: La fosfatasa alcalina ósea
	Diapositiva 59: La OSTEOCALCINA BGP 
	Diapositiva 60: Propéptidos carboxi y aminoterminal (PICP y PINP) 
	Diapositiva 61
	Diapositiva 62: Fosfatasa acida tartrato 
	Diapositiva 63: Hidroxiprolina
	Diapositiva 64
	Diapositiva 65: Piridinolinas (Cross-links) o "puentes".
	Diapositiva 66: Marcadores derivados de las regiones telopeptídicas del colágeno tipo I
	Diapositiva 67: Marcadores derivados de las regiones telopeptídicas del colágeno tipo I
	Diapositiva 68: Marcadores derivados de las regiones telopeptídicas del colágeno tipo I
	Diapositiva 69: Marcadores derivados de las regiones telopeptídicas del colágeno tipo I
	Diapositiva 70
	Diapositiva 71
	Diapositiva 72: Marcadores bioquímicos óseos en distintas situaciones
	Diapositiva 73: Marcadores bioquímicos óseos en distintas situaciones
	Diapositiva 74: Marcadores bioquímicos óseos en distintas situaciones
	Diapositiva 75: Marcadores bioquímicos óseos en distintas situaciones
	Diapositiva 76
	Diapositiva 77
	Diapositiva 78
	Diapositiva 79
	Diapositiva 80
	Diapositiva 81