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Diabetes y aparato cardiovascular
GILSON ENRIQUE MORI BARTUREN
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Diabetes y aparato cardiovascular Darren K. McGuire Alcance del problema, 1365 Cardiopatía isquémica en el paciente con diabetes, 1365 Insuficiencia cardíaca en el paciente con diabetes, 1382 Resumen y perspectivas futuras, 1384 Bibliografía, 1384 Directrices, 1386 ALCANCE DEL PROBLEMA D iabetes m ellitus La diabetes mellitus es un grupo de trastornos que se caracterizan por producción insuficiente de insulina o por incapacidad para responder de forma adecuada a la insulina, lo que produce hiperglucemia. Los criterios de diagnóstico se resumen en la tabla 61-11 Generalmente, la diabetes se clasifica en diabetes de tipo 2, que se caracteriza por resistencia a la insulina y deficiencia relativa de insulina y representa >90% de todos los casos de diabetes, o en diabetes de tipo 1, que se caracteriza por carencia absoluta de insulina. Por la prevalencia elevada y creciente de diabetes de tipo 2 y su mayor riesgo cardiovascular, comparado con la diabetes de tipo 1, este capítulo se dedica a la diabetes de tipo 2, excepto si se indica específicamente lo contrario. La diabetes se considera una de las enfermedades crónicas más fre cuentes en el mundo: en 2010 se estimaba que afectaba a 285 millones de personas (el 6,4% de la población adulta mundial).2 El aumento de la incidencia y prevalencia de diabetes de tipo 2, motivado por un incremen to en la edad de la población, inactividad física y obesidad, motiva esta elevada carga global (v. capítulos 1 y 42), al igual que la mayor longevidad de las personas con diabetes. Se calcula que la diabetes afectará a más de 430 millones de personas (el 7,7% de la población adulta mundial) en 20302 (fig. 61-1). Aunque históricamente se ha prestado mucha atención a la prevención y el tratamiento de las complicaciones de las enfermedades microvas- culares de la diabetes (es decir, retinopatia, nefropatía y neuropatía), las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo los trastornos concomitantes principales y contribuyentes primarios de la mortalidad en la diabetes sobre todo debido a la cardiopatía isquémica (Cl), aunque también por el aumento del riesgo asociado a diabetes de enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica e insuficiencia cardíaca (IC). Por tales motivos, sigue siendo prioritario en el ámbito de la salud pública mundial realizar esfuerzos continuados para reducir el riesgo de ECV en los diabéticos. Ateroesclerosis El riesgo de desarrollar una Cl y de que cause la muerte es de dos a cuatro veces superior en los pacientes diabéticos que en las personas no diabéticas3 (fig. 61-2).3 Según los estudios más antiguos, el riesgo de ECV asociado a esta enfermedad es similar al que se observa en los pacientes no diabéticos que han sufrido un infarto de miocardio (IM) previo. Sin embargo, observaciones más recientes, procedentes de estudios clínicos que han incluido a pacientes con diabetes, indican que el riesgo de Cl es considerablemente menor, lo que probablemente refleja la eficacia de las intervenciones terapéuticas actuales.4'6 La diabetes se ha asociado a aumento del riesgo de IM. En todo el espectro de episodios de síndrome coronario agudo (SCA), en el que la diabetes puede afectar a más de uno de cada tres pacientes,7,8 el pronós tico de las ECV en los pacientes diabéticos es peor después de sufrir episodios de SCA9 (v. capítulos 51 a 53). A pesar de que en las últimas décadas los resultados han mejorado de forma global en pacientes con y sin diabetes, el gradiente del riesgo asociado a la enfermedad ha persis tido9 (fig. 61-3), aunque la magnitud del aumento del riesgo de mortalidad intrahospitalaria asociada a la diabetes tras un SCA ha descendido en la última década8 (fig. 61-4). Además, la asociación gradual de mayor riesgo observada en la diabetes en el contexto de SCA se extiende a las cifras de glucosa en un intervalo muy por debajo del umbral de diabetes, reflejado por los valores de glucosa correspondientes a la presentación o los observados a lo largo del ingreso111 (fig. 61-5). Además de aumentar el riesgo de Cl, la diabetes aumenta el ries go de accidente cerebrovascular y de enfermedad arterial periférica. El diagnóstico de la patología hace presagiar una duplicación del riesgo de accidente cerebrovascular con respecto a los individuos no diabéticos (v. capítulo 59). La hiperglucemia afecta aproximadamente a uno de cada tres pacientes con accidente cerebrovascular agudo y se asocia a un aumento de dos a seis veces el riesgo de que se produzcan resultados clínicos adversos después de un accidente cerebrovascular.11 Entre los pacientes con enfermedad arterial periférica sintomática, la prevalen cia de la diabetes varía del 20 al 30% y es responsable de aproximada mente el 50% de todas las amputaciones de las extremidades inferiores (v. capítulo 58) .12 Insuficiencia cardíaca En el entorno ambulatorio, la diabetes se asocia de forma independiente con un riesgo 2-5 veces mayor de IC respecto a las personas sin diabetes, que comprende IC sistólica y diastólica, y los pacientes con diabetes tienen un pronóstico peor una vez desarrollada la IC. Además, la diabetes se asocia con un mayor riesgo de IC en el contexto de episodios de SCA. Los múltiples factores que aumentan el riesgo de IC en la diabetes incluyen alteraciones isquémicas, metabólicas y funcionales del miocardio.13 CARDIOPATÍA ISQUÉMICA EN EL PACIENTE CON DIABETES Consideraciones m ecanísticas que relacionan la diabetes y la ateroesclerosis Los factores de riesgo de Cl tradicionales, como la hipertensión, la dislipidemia y la obesidad, se agrupan en los pacientes con diabetes (v. capítulos 42 a 45), pero este grupo no es por completo responsable del aumento del riesgo que se observa en los pacientes con diabetes, ya que intervienen muchos otros mecanismos14 (tabla 61-2). Todavía no se conocen bien los mecanismos por los que la hiperglu cemia aumenta el riesgo de ECV, pero dada la clara asociación que existe entre la gravedad de la hiperglucemia y el riesgo de ECV en la diabetes, tanto de tipo 1 como de tipo 2, es probable que influya directamente en el desarrollo, la progresión y la inestabilidad de la ateroesclerosis.14 Las alteraciones vasculares principales que se relacionan con la hiperglucemia son la disfunción vasomotora endotelial, los efectos vasculares de los productos finales de la glucadón avanzada, los efectos adversos de los áci dos grasos libres circulantes y el aumento de la inflamación sistémica. Además, los efectos perniciosos de la hipoglucemia que complican el tratamiento de la diabetes, el desequilibrio simpaticovagal debido a la neuropatía autónoma diabética y los efectos vasculares de la exposición constitutiva al exceso de insulina, pueden contribuir aún más al riesgo de ateroesclerosis. La disfunción vasomotora endotelial, característica distintiva de la enfermedad vascular diabética, se asocia a un aumento de la hiperten sión y a un pronóstico adverso de las ECV. Entre el elevado número de mecanismos que contribuyen a la disfunción endotelial se encuentran las anomalías de la biología del óxido nítrico, el aumento de la endotelina y la angiotensina II y la disminución de la actividad de la prostaciclina (es decir, prostaglandina Q , que contribuyen a las anomalías del control de flujo sanguíneo. Cuando se producen episodios de SCA, la falta de reflujo después de la intervención percutánea que refleja la disfunción endotelial aguda se produce con más frecuencia en presencia de hiper glucemia, independientemente de si hay o no diabetes, y puede contribuir al aumento del riesgo miocárdico, por lo que se producen infartos más grandes, aumenta la arritmia y empeora la función sistólica. Las anomalías del metabolismo de los lípidos también contribuyen al aumento del riesgo de ateroesclerosis que se asocia a la diabetes (v. capítulos 42 y 45). La dislipidemia diabética se caracteriza por concen traciones elevadas de triglicéridos,concentración baja de lipoproteínas de 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos E n f e r m e d a d e s c a r d io v a s c u l a r e s a t e r o e s c l e r ó t ic a s Glucosa plasmática en ayunas > 7 mmol/l (126 mg/dl) o glucosa plasmática a las 2 h >11,1 mmol/l (200 mg/dl) durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral con 75 g estandarizada o síntomas de hiperglucemia más glucosa plasmática no estando en ayunas >11,1 mmol/l (200 mg/dl) o HbA1c > 6,5% Modificado de American Diabetes Association: Diagnosis and classification o f diabetes mellitus. Diabetes Care 2010 33(Suppl 1):S62, 2010. T A B L A 61-1 Criterios diagnósticos para la diabetes mellitus de la American Diabetes Association1 TABLA 61-2 Ejemplos de mecanismos que intervienen en la enfermedad vascular diabética Endotelio T Activación de NF-k |S i Producción de óxido nítrico i Biodisponibilidad de prostacidinas T Actividad de la endotelina 1 T Actividad de la angiotensina II T Actividad de la cidooxigenasa de tipo 2 (COX-2) T Actividad del tromboxano A2 T Especies reactivas del oxígeno T Productos de la peroxidación de los lípidos i Relajación dependiente del endotelio T Expresión del RAGE Células del músculo T Proliferación y migración en la íntima liso vascular y matriz T Degradación de la matriz aumentada vascular Componentes de la matriz alterados Inflamación (/) (0 < C O £ EfO § O- o O < cn < £ 5o ^ 2 < O </> < 50 -i 40 - 30 20 - 10 - Mujeres Üh. i SIN D IA B ET ES S IN D IA B ET ES D IA B E T E S D IA B ET ES > o O <c ni ^5 cc « O c O. O Q £< o O Q. g q CC 7 o O 4 0 1 35 - 30 - 25 - 20 - 15 - 10 - 5 - Mujeres ÍL f IL-10, IL-6, CD36, MCP-1 t ICAM, VCAM y selectinas t Actividad de la proteína cinasa C t AGE e interacciones AGE/RAGE AGE, productos finales de la glucación avanzada; ICAM, moléculas de adherencia intracelulares; IL, interleucina; MCP, proteína quimioatrayente de monocitos; NF, factor nuclear; RAGE, receptor de los productos finales de la glucación avanzada; VCAM, moléculas de adherencia celular vascular. Modificado de Orasanu G, PlutzkyJ: The pathologic continuum of diabetic vascular disease. J Am Coll Cardiol 53:S35, 2009. SIN D IA B ET ES SIN D IA B ET ES D IA B ET ES D IA B ET ES FIGURA 61-2 Mortalidad por todas las causas (arriba) y por ECV (abajo) ajustada según la edad entre participantes en el Framinghan Heart Study con y sin diabetes mellitus según el sexo y el período de tiempo. Las barras rosas representan el primer período de tiempo (1950 a 1975); las barras azules representan el último período de tiempo (1976 a 2001). Nota: Las barras indican intervalos de confianza al 95%. Las tasas se han ajustado según la edad en intervalos de 10 años. (Tomado de Preis SR, Hwang SJ, Coady S, et al: Trends in all-cause and cardiovascular disease mortality among women and men with and without diabetes mellitus in the Framingham Heart Study, 1950 to 2005. Circulation 119:1728, 2009.) i Países en vías de desarrollo 1 Países desarrollados 2010 2030 20-39 2010 2030 40-59 2010 2030 60-79GRUPO DE ED AD (años) FIGURA 61-1 Número estimado de adultos con diabetes en 2010 y proyección para 2030, estratificados según el grupo de edad, con proyecciones para la población mundial general y en las categorías de países desarrollados y de países en vías de desa rrollo. (Tomado de ShawJE, Sicree RA, ZimmetPZ: Global estimates o f the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract 87:4, 2010.) Hemorragia FIGURA 61-3 Resultados cl ínicos adversos después de síndromes coronarios agudos durante más de 1 año de seguimiento, según el estado de diabetes, entre los pacientes que han participado en el estudio aleatorizado TRITON-TIMI 38.® ACV, accidente cere brovascular; DM, diabetes mellitus; IM, infarto de miocardio; M, muerte; MCV, muerte cardiovascular. (Modificado de Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ, et al. Greater clinical benefit o f more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Circulation 118:1626, 2008.) 1366 El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. £ 18 i 16 U) § 14 I- — 1 2 CC '*■ < a. cr.) O X Q £ - i str O 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 FIGURA 61-4 Mortalidad hospitalaria sin ajustar tras IM según el año de incorporación al estudio y la presencia o ausencia de diabetes mellitus (DM) (los fallecimientos intrahospitalarios están representados como porcentaje del número total de pacientes incorporados en cada año del estudio) en 1.734.431 pacientes con IM agudo registrados en el National Registry of Myocardial Infarction (NRMI), de 1994 a 2006. (Tomado de Gore MO, Patel MJ, Kosiborod M, et al: Diabetes mellitus and trends in hospital survival after myocardial infarction, 1994 to 2006: data from the National Registry of Myocardial Infarction. Circ Cardiovasc Qua! Outcomes 5:791, 2012.) C O NCEN TRAC IÓ N DE G LU C O SA D E S P U É S D EL IN G R ESO (mg/dl) FIGURA 61-5 Concentraciones de glucosa después del ingreso y mortalidad en cohortes de pacientes ingresados por IM agudo con hiperglucemia a la llegada, tras un ajuste multivariable (para convertir las cifras de glucosa en mmol/l se multiplica por 0,0555). (Tomado de Kosiborod M, Inzucchi SE, Krumhoiz HM, et al: Glucose normalization and outcomes in patients with acute myocardial infarction. Arch Intern Med 169:438, 2009.) alta densidad (HDL) y aumento de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) densas, pequeñas y aterógenas, por lo que cada una de ellas pueda contribuir al desarrollo acelerado y a la progresión de la ateroesclerosis. Las alteraciones de la coagulación, las vías fibrinolíticas y la biología plaquetaria se suman al riesgo vascular de la diabetes, produciéndose un medioambiente protrombótico constitutivo.15 Entre estas anomalías se incluyen el aumento del factor tisular circulante, el factorVII, el factor de von Willebrand y el inhibidor 1 del activador del plasminógeno, y la disminución de las concentraciones de antitrombina DI y de proteína C. Además, las alteraciones de la activación, la agregación, la morfología y la vida útil de las plaquetas contribuyen aún más al aumento del potencial trombótico, así como a la aceleración de la ateroesclerosis. La activación excesiva de la inflamación sistémica hace previsible un mayor riesgo de diabetes y de enfermedad ateroesclerótica diabética, © en tanto que la diabetes se asocia al incremento del estrés oxidativo y a la acumulación de productos finales de la glucación avanzada. Por ejemplo, la diabetes se asocia a placas ateroescleróticas ricas en lípidos y a un mayor contenido de células inflam atorias, de la expresión del factor tisular y de la expresión del receptor para los productos finales de la glucación avanzada, por lo que se producen placas con caracte rísticas del riesgo más elevado tanto en las arterias coronarias como en las carótidas.14 Prevención de la card iopatía isquém ica y su s com plicaciones en el entorno de la d iabetes Las intervenciones terapéuticas sobre el estilo de vida siguen siendo el principio básico de la prevención de las com pli caciones ateroescleróticas que se asocian a la diabetes. Como han recomendado la American Diabetes Association (ADA) y la American Heart Association (AHA), los objetivos terapéuticos generales del estilo de vida son no fumar, al menos 150 min de ejercicio aeróbico de intensidad moderada a la semana y recomendaciones nutricionales para el control del peso y la composición de la dieta.16,17 Aunque es posible que la modifi cación del estilo de vida no afecte al pronós tico cardiovascularen pacientes con diabetes establecida, esa intervención sí reduce los factores de riesgo de las enfermedades vas culares y logra muchos beneficios para la salud.18'19 Además del estilo de vida, las estrategias farmacológicas reducen eficazmente el ries go de ECV en la diabetes .16,17,20 Esas inter venciones consisten en control frecuente de la presión arterial y tratamiento de los lípidos en todos los pacientes y, en aque llos con el riesgo máximo, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) independientemente de la presión arterial, así como ácido acetilsalicílico diario.16,17 En lo que respecta a estas intervenciones para ECV basadas en la evidencia, los datos acu mulados referentes a los efectos del control glucémico sobre la reducción del riesgo de ECV siguen siendo menos sólidos.16,21,22 Tratam iento lipídico La diabetes de tipo 2 se ha asociado a un patrón característico de dislipidemia, que se analiza con detalle en el cap ítu lo 45. Cada uno de los componentes del perfil de dislipidemia diabética se asocia de forma independiente con el riesgo de ECV, incluidos el aumento de partículas de LDL pequeñas y densas, el aumento de la concentración de apolipo- proteína B y triglicéridos, y la reducción del colesterol HDL. A pesar de que se ha investigado extensamente la modificación de las concen traciones de triglicéridos y de colesterol HDL con diversos fármacos, todavía no se conoce la influencia neta de estas estrategias sobre el riesgo de ECV, y el tratamiento con estatinas sigue siendo el principio básico de la intervención terapéutica sobre los lípidos en los pacientes con diabetes (v. tam bién capítulo 42). Estatinas Las directrices contemporáneas del tratamiento de la dislipidemia dia bética se centran en el uso de las estatinas :16,17,23 los metaanálisis de estudios clínicos aleatorizados que incluyeron cifras elevadas de pacientes diabéticos arrojan estimaciones de los números necesarios para tratar con el fin de prevenir una complicación adversa importante de ECV a lo 1 3 6 7 D iab e te s y aparato c a rd io va sc u la r E n f e r m e d a d e s c a r d io v a s c u l a r e s a t e r o e s c l e r ó t ic a s largo de 5 años en caso de diabetes: 39 para la prevención primaria y 19 en pacientes con ECV prevalentes.24 Las recomendaciones actuales de muchas sociedades profesionales no plantean el aumento del colesterol LDL como requisito para iniciar una estatina, y aconsejan este tratamiento a todos los pacientes diabéticos mayores de 40 años con uno o más factores de ECV, o de menos edad si existen ECV, con un objetivo de LDL inferior a 100 mg/dl, o reducción del 35-40% respecto al basal.16 Se ha recomendado un objetivo opcional más ambicioso para pacientes con diabetes consistente en colesterol LDL por debajo de 70 mg/dl y colesterol no ligado a HDL inferior a 100 mg/dl.17 La Lipid Guideline de la AHA/ACC de 2013 recomienda el tratamiento con estatinas en personas diabéticas de 40 a 75 años de edad con concen traciones de colesterol LDL entre 70 y 189 mg/dl, incluso sin antecedentes de episodios cardiovasculares. Esta directriz no propone objetivos de concentraciones de LDL (v. capítulo 42D).23 Plantea que en los pacientes que no toleren estatinas una opción secundaria es añadir otro compues to modificador de lípidos, como ezetimiba, fijadores de ácidos biliares, derivados del ácido fíbrico, aceite de pescado o niacina. La eficacia neta respecto a las ECV y la seguridad global de estos tratamientos añadidos, sin embargo, aún no han sido fundamentadas. Las directrices más recientes de la AHA y el American College of Car diology (ACC) respaldan la prescripción de estatinas en dosis depen dientes del riesgo estimado de enfermedad vascular ateroesclerótica a 1 0 años, 23 independientemente de las concentraciones de colesterol LDL o de los objetivos terapéuticos especificados para el colesterol LDL o colesterol no LDL. En personas con diabetes de tipo 2, se recomienda el tratamiento con estatinas en dosis moderadas como mínimo para todos los pacientes cuyo riesgo estimado de complicaciones cardiovasculares ateroescleróticas a 10 años supere el 7,5%. Estas directrices también desaconsejan los tratamientos modificadores de lípidos añadidos, reservando su uso para pacientes que no toleren las estatinas. El tratamiento con estatinas en dosis altas, comparado con dosis mode radas, reduce más el riesgo cardiovascular, 24 pero un metaanálisis de gran tamaño y los análisis de datos procedentes de varios estudios clínicos aleatorizados han identificado un aumento del riesgo de diabetes de nueva aparición asociado a la administración de estatinas en dosis altas, comparadas con placebo o el tratamiento habitual (revisado en detalle en el capítulo 42).25 Estas observaciones apuntan a un efecto perjudicial del tratamiento con estatinas en dosis altas sobre la glucemia por mecanis mos desconocidos. Aún no sabemos si las dosis altas de estatinas afectan negativamente al control glucémico en los pacientes diabéticos. No obs tante, a la vista de la potente influencia positiva de las estatinas sobre la reducción del riesgo de ECV, el incremento observado en el riesgo de diabetes incidente no debería obstaculizar el uso intensivo de estatinas en dosis altas en pacientes diabéticos elegibles. Ácidos grasos omega 3 Debido a que los ácidos grasos omega 3 (v. cap ítu los 45 y 46) dis minuyen los triglicéridos circulantes hasta en un 40%, estos preparados — en especial las preparaciones de aceite de pescado de uso clínico— son especialmente prometedores para el tratamiento de la dislipidemia diabética. Además, en ausencia de las interacciones observadas con las estatinas, el aceite de pescado es especialmente conveniente como tratamiento complementario de estas si se desea conseguir una dis minución gradual de los triglicéridos una vez que se ha conseguido el objetivo para el colesterol LDL con un tratamiento con estatinas. Una serie de estudios clínicos aleatorizados han demostrado los efectos beneficiosos del aceite de pescado sobre el pronóstico de las ECV, así como los datos de un subanálisis de 4.565 pacientes con alteración de la glucosa en ayunas o diabetes que participaron en el estudio Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS), un ensayo aleatorizado en el que se comparó el tratamiento con 1.800 mg de ácido eicosapentaenoico (EPA) al día más simvastatina con simvastatina sola .26 En este sub- grupo, el tratamiento con EPA produjo una disminución del riesgo de episodios de ECV adversos mayores del 22% (P = 0,048), comparado con el grupo de simvastatina sola. Pero los resultados posteriores del estudio aleatorizado Outcome Reduction with an Initial Glargine Interven tion (ORIGIN) han cuestionado esos hallazgos. En el ORIGIN, 12.536 pacientes con valores alterados de glucosa en ayunas o de la tolerancia a la glucosa o diabetes establecida fueron asignados aleatoriamente a recibir todos los días una cápsula de 1 g con al menos 900 mg (el 90% o más) de ésteres etilo de ácidos grasos co-3 o una cápsula compuesta por 1368 1 g de aceite de oliva.27 El resultado primario era la mortalidad cardiovas cular. A lo largo de un período de seguimiento de 6,2 años de mediana, no se produjeron reducciones significativas del resultado primario en el grupo tratado con ácidos grasos (0 - 3 comparado con el control (9,1 y 9,3%, respectivamente; P = 0,72), con un total de 1.155 fallecimientos cardiovasculares totales para el análisis, cifra que le confiere una potencia estadística notable. Hay que destacar que, a diferencia del estudio JELIS, la dosis total de ácidos grasos co-3 usada en el ORIGIN era bastante menor (1.800 y 900 mg, respectivamente); la formulación de aceite de pescado del ORIGIN contenía una mezcla de ácido docosahexaenoico (DHA) (45%, aproximadamente) y EPA, mientras que el estudio JELIS empleó una formulación que solo conteníaEPA, y el tratamiento de comparación en el ORIGIN no era un placebo puro, sino una cápsula con 1 g diario de aceite de oliva. No está claro hasta qué punto estas diferencias contribuyeron a la heterogeneidad de los resultados obser vados. De acuerdo con los datos recopilados, el aceite de pescado sigue siendo un tratamiento complementario razonable añadido a las estatinas en pacientes con diabetes o cuyas concentraciones de triglicéridos son extremadamente altas (>500 mg/dl), para mitigar las complicaciones de la hiperviscosidad. Derivados del ácido fíbrico (fibratos) Los fibratos son agonistas del receptor activado por proliferadores de peroxisomas a regulador (PPAR-a) de la transcripción nuclear que dis minuyen los triglicéridos y producen un aumento modesto del colesterol HDL. Aunque afectan favorablemente a dos de las anomalías fundamen tales de la dislipidemia diabética, todavía no se conocen los efectos netos de esta clase de fármacos sobre las ECV. Los estudios aleatorizados del gemfibrocilo frente a un placebo han demostrado su eficacia entre sujetos con diabetes, pero estos estudios se realizaron antes de que el uso de estatinas se hiciera prevalente en las poblaciones estudiadas, y el uso de gemfibrocilo con estatinas es limitado debido al aumento del riesgo de miopatía. Posteriormente, en el estudio Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) se evaluó el efecto del fenofibrato sobre las ECV frente a un placebo en una población de 9.795 pacientes con diabetes de tipo 2 , y no se pudo demostrar una disminución estadís ticamente significativa del criterio de valoración principal de muerte coronaria o IM no mortal, a pesar de que se acumularon 544 episodios de resultados primarios para la evaluación (5,2% frente a 5,9%; HR, 0,89; IC al 95%, 0,75-l,05).28 La disminución prevalente del uso de estatinas en el grupo placebo pudo haber contribuido a los resultados negativos; pero en esta época, en la que las estatinas están indicadas para todos los pacientes elegibles para el estudio FIELD, la generalización de los resultados del estudio es limitada y estos datos ponen en duda la utilidad del tratamiento complementario con fenofibrato para reducir el riesgo de ECV. El estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD-Lipid) se terminó hace menos tiempo. Incluyó a 5.518 pacientes con diabetes de tipo 2 y riesgo cardiovascular elevado, y comparó el fenofibrato con un placebo, añadidos ambos a un tratamiento de base con simvastatina; tam poco se demostró una mejoría significativa de los resultados cardiovas culares adversos principales, a pesar de que se acumularon 601 episodios del criterio de valoración principal de muerte cardiovascular (CV), IM y accidente cerebrovascular.29 Los fibratos siguen siendo una opción para los pacientes con intole rancia a las estatinas, para la hipertrigliceridemia aislada en pacientes diabéticos con riesgo de ECV, por otra parte bajo, y como tratamiento complementario para la monoterapia con estatinas a las dosis máximas toleradas cuando no se consiguen los objetivos terapéuticos (asumien do cierto incremento del riesgo de miopatía). Nunca hay que añadir gemfibrocilo al tratamiento con estatinas por un riesgo inaceptable de complicaciones musculares. Aunque los estudios individuales no han logrado demostrar concluyentemente un beneficio de los fibratos sobre el riesgo de ECV, un metaanálisis de los datos publicados indica mejoras discretas, pero significativas, en los resultados cardiovasculares com puestos y componentes, con o sin estatinas.30 Además, los subanálisis de los estudios publicados apuntan a que los pacientes diabéticos que tienen cifras basales altas de triglicéridos junto con colesterol HDL bajo podrían beneficiarse de un aumento en la reducción del riesgo de ECV con los fibratos añadidos al tratamiento de fondo, hipótesis pendiente de confirmación en un estudio aleatorizado específico. Niacina La niacina es un potente modulador del metabolismo de los lípidos (aunque todavía no se conoce bien su mecanismo de acción), de todos los fármacos disponibles actualmente es el que tiene el efecto mayor sobre el aumento del colesterol HDL, y también disminuye los triglicéridos. Sin embargo, todavía no se han determinado los efectos netos sobre las ECV y la seguridad de la niacina, especialmente cuando se realiza un tratamiento de base con estatina. Como ocurre con los fibratos, los datos acumulados sobre los efectos netos de la niacina sobre las ECV siguen siendo limitados principalmente debido a que los estudios han sido relativamente pequeños y con proporciones de abandono importantes; en un metaanálisis reciente se estimó una reducción del riesgo relativo del 27% asociada a la niacina cuando no se realizaba un tratamiento de fondo con estatina. Dos estudios a gran escala aleatorizados han evaluado recientemente el incremento en la eficacia para las ECV y seguridad de la niacina añadida a las estatinas comparando formulaciones de niacina con placebo, aña didos ambos a un tratamiento de fondo con simvastatina. En el estudio Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/ High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes (AIM-HIGH), patrocinado por los National Institutes of Health (NIH), 3.414 pacientes con enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas establecidas fueron asignados aleatoriamente a recibir un tratamiento enmascarado con niacina de liberación prolongada, 1.500-2.000 mg/día, o un placebo de igual apariencia, con un resultado primario del estudio de primer episodio en el compuesto de muerte por CI, IM no mortal, accidente cerebrovas cular (ACV) isquémico, ingreso por SCA, o revascularización cerebral o coronaria debida a síntomas.31 Todos los pacientes recibieron 40-80 mg/día de simvastatina, más ezetimiba 1 0 mg/día en caso necesario, para mante ner la concentración de LDL-colesterol en 40-80 mg/dl. Este estudio fue terminado antes de tiempo tras un seguimiento medio de 3 años debido al nulo efecto de la intervención sobre el resultado primario (niacina com parado con placebo, 16,4% frente a 16,2%, respectivamente; P = 0,79), con el trasfondo de un exceso de ACV isquémicos, no significativo, en el brazo de niacina respecto al de placebo (29 frente a 18 pacientes; P = 0,11). Las observaciones en el subgrupo de 1.158 pacientes con diabetes establecida resultaron similares a los resultados globales del estudio, sin apreciarse interacción estadística. El estudio Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence ofVascular Events (HPS2-THRIVE) incluyó a 25.673 pacientes con enfermedad vascular ateroesclerótica establecida y los asignó alea toriamente a recibir un tratamiento enmascarado con un comprimido consistente en niacina de liberación prolongada (LP)/laropiprant, o pla cebo, ambos añadidos a simvastatina con o sin ezitimiba.32 El criterio de valoración primario del estudio era el tiempo hasta el primer episodio de un compuesto de muerte coronaria, IM no mortal, ACV o revasculariza ción coronaria; no se observaron diferencias significativas entre los grupos aleatorizados a recibir niacina LP/laropiprant o placebo (14,5% frente a 15%; P = 0,29), aunque para la revascularización coronaria, componente del criterio de valoración, sí hubo una reducción estadísticamente signifi cativa del 11% con niacina LP/laropiprant respecto al placebo (4,6% frente a 5,2%; P = 0,04). La eficacia comparada en el subgrupo de pacientes con diabetes en el momento de inclusión en el estudio (n = 8.299 [32%]) se ajustó a los resultados globales, con un valor de la P de interacción de 0,98. Resulta muy preocupante que el riesgo de acontecimientos adversos aumentara significativamente con niacina LP/laropiprant, incluido un incremento del 3,7%, estadísticamente significativo, en el riesgo abso luto de episodios de hiperglucemia e hipoglucemia en los pacientes con diabetes,y del 1,8% en el riesgo absoluto (27% en el relativo) de diabetes incidente con niacina/laropiprant (9,1% frente a 7,3%) (HR, 1,27 [IC al 59%, 1,14-1,41]). Al igual que los fibratos, la niacina sigue siendo una opción en pacientes con intolerancia a las estatinas, para la hipertrigliceridemia aislada en pacientes diabéticos con un riesgo de ECV bajo por lo demás, y como tratamiento añadido a la monoterapia con estatinas en dosis máximas toleradas, aunque los resultados de los estudios AIM-HIGH y H PS2- THRTVE cuestionan esta última indicación. Los datos actuales no res paldan el uso de niacina como añadido a las estatinas en pacientes que alcanzan el objetivo de concentración de LDL-colesterol. Tratam iento de la hipertensión La hipertensión (v. capítulo 44) afecta aproximadamente al 70% de los pacientes diabéticos (el doble de la proporción que se observa en los suje tos sin diabetes), y existe una asociación gradual muy pronunciada entre la presión arterial y los resultados cardiovasculares adversos33 (fig. 61-6). En este contexto, numerosas clases de fármacos antihipertensivos dis minuyen el riesgo de ECV diabética, 34 y el tratamiento de la presión arterial tiene mucha importancia en esta población de alto riesgo debido a los potentes beneficios sobre las complicaciones por enfermedades tanto macrovasculares como microvasculares. Además, los objetivos de la presión arterial para los pacientes diabéticos son más intensivos que para la población general, con un objetivo < 130/80 mmHg para pacientes JD con diabetes que toleren ese tratamiento tan intensivo sin carga clínica ® indebida, y <140/80 mmHg para todos los demás.16,17 v< su Antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) 3 Los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de angiotensina O II (ARA) se han convertido en piedras angulares del tratamiento de la Q hipertensión en la diabetes debido a sus efectos favorables ampliamente q_ demostrados sobre la nefropatía diabética y los resultados de las ECV, así o ’ como por sus efectos favorables modestos sobre los indicadores del meta- ^ bolismo de la glucosa.16,17'34,35 Estos fármacos son antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). E. INHIBIDORES DE LA ECA. La recomendación de los inhibidores de la ECA como tratamiento de primera línea para la hipertensión en el entorno de la diabetes se apoya en datos procedentes de estudios alea torizados de pacientes con y sin hipertensión. Por ejemplo, en el estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) , 36 en el que se comparó el ramipril ( 1 0 mg diario) con un placebo en pacientes con aumento del riesgo de ECV, este fármaco fue superior al placebo en el subgrupo de la diabetes, formado por 3.577 pacientes del estudio HOPE, para el resultado principal de muerte cardiovascular, IM y accidente cerebrovas cular (25% de reducción del riesgo relativo [RRR]; P = 0,004) y para la nefropatía abierta (RRR, 24%; P = 0,027). Del subanálisis de la diabetes del estudio EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) ,37 en el que se comparó el perindopril con un placebo, se obtienen observaciones parecidas; el punto estimado del efecto del tratamiento con perindopril, comparado con el placebo, de una reducción del riesgo relativo del 19% entre los 1.502 participantes diabéticos, fue similar a la reducción del riesgo del 2 0 % que se observó en el estudio general. Basándose en estos resultados y con el apoyo de un metaanálisis de los datos de los estudios publicados, 34 los inhibidores de la ECA son reconocidos como fármacos de primera línea para el tratamiento de la hipertensión cuando existe diabetes y deben tenerse en cuenta en todos los pacientes diabéticos con ECV prevalente o con un grupo de factores de riesgo de ECV.16,17 ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II. Los datos de los resultados cardiovasculares para los ARA son mucho menos sólidos que para los inhibidores de la ECA, especialmente en pacientes con diabetes. En el estudio Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) participaron 5.926 pacientes con intolerancia a los inhibidores de la ECA que se distribuyeron de forma aleatorizada para recibir telmisartán (80 mg al día) o un placebo, y entre ellos había 2.118 pacientes diabéticos.38 En el estudio general, el telmisartán no fue estadísticamente superior al placebo disminuyendo la combinación principal de muerte por ECV, IM, accidente cerebrovascular y hospitalización por IC (HR, 0,92; IC al 95%, 0,81-1,05), pero disminuyó significativamente la combinación secundaria de muerte CV, IM y accidente cerebrovascular (HR, 0,87; IC al 95%, 0,76- 1). Aunque los análisis de subgrupo carecían de potencia estadística, las estimaciones puntuales del efecto en lo que respecta a los resultados primarios y secundarios clave resultaron notablemente atenuadas en el subgrupo de pacientes con diabetes. Las directrices de la ADA y la AHA han aconsejado el uso de inhibidores de la ECA y ARA con niveles de recomendación similares, 16,17 pero, a la vista de los escasos indicios referentes a los efectos de los ARA sobre el pronóstico de las ECV, los inhibidores de la ECA deben seguir siendo los fármacos de primera línea, reservando los ARA para aquellos pacientes que no toleran los inhibidores de la ECA por tos, angioedema o exantemas. Antagonistas del calcio Normalmente los antagonistas de calcio de la clase dihidropiridinas se toleran bien y son eficaces para disminuir la presión arterial. Los análisis de los datos de subgrupos con diabetes de estudios clínicos aleatorizados indican beneficios clínicos sobre las ECV de magnitud parecida o mayor a los observados en las cohortes de pacientes no diabéticos, que incluyen evaluaciones del nitrendipino, el nisoldipino y el amlodipino.34 En com paraciones controladas activas se ha demostrado que el amlodipino es 1369 E n f e r m e d a d e s c a r d io v a s c u l a r e s a t e r o e s c l e r ó t ic a s UJ i o 8 0,5 INFARTO D E M IO CARD IO M O RTAL Y NO MORTAL </) 1 0 O O en UJ oc UJ Q O O 0,5 (/> 1 0 O O cr) UJ Q UJ - Disminución del 12% por cada 10 mmHg que disminuye la presión arterial sistólica C R IT ER IO S D E VALO RACIO N M IC R O V A SC U LA R ES Disminución del 13% por u cada 10 mmHg que disminuye la presión arterial sistólica A C C IDEN TE C ER EB R O V A SC U LA R M O RTAL Y NO MORTAL Disminución del 19% por cada 10 mmHg que disminuye la presión arterial sistólica EXTRACC IO N DE CATARATAS AMPUTACION O M U ERTE PO R EN FER M ED A D V A SC U LA R PER IFÉ R IC A Disminución del 16% por cada 10 mmHg que disminuye la presión arterial IN SU FIC IEN C IA C A RD IA C A Disminución del 12% por cada 10 mmHg que disminuye la presión arterial sistólica 120 130 140 150 160 170 PR ES IÓ N A R T E R IA L S ISTÓ L IC A M ED IA AC TU ALIZADA (mmHg) 110 120 130 140 150 160 170 PR ES IÓ N A R T E R IA L S ISTÓ L IC A M ED IA ACTU ALIZADA (mmHg) FIGURA 61-6 Cociente de riesgos (intervalos de confianza al 95% como riesgos absolutos flotantes) como estimación de la asociación entre la categoría de la presión arterial media sistólica actualizada y el infarto de miocardio (IM), el accidente cerebrovascular (ACV) y la insuficiencia cardíaca (IC), con registro de escalas lineales. La categoría de referencia (índice de riesgo 1) es la presión arterial sistólica <120 mmHg para el IM y <130 mmHg para el ACV y la IC; el valor de P refleja la contribución de la presión arterial sistólica al modelo multivariable. Datos ajustados según la edad en el momento del diagnóstico de la diabetes, el grupo étnico, el tabaquismo, la presencia de albuminuria, la HbA1 c, el colesterol LDL y HDL y los triglicéridos. (Modificado de AdierAI, Stratton IM, Neil HA, et al: Association o f systolic bloodpressure with macrovascular and microvascular complications o f type 2 diabetes (UKPDS 36): Pros pective observational study. BMJ 321:412, 2000.) superior a la hidroclorotiacida cuando se añade a un tratamiento de fondo con benazepril, 39 pero en estudios aleatorizados en los que se ha comparado directamente la eficacia de los antagonistas del calcio frente a los inhibidores de la ECA los resultados fueron mejores con estos últimos. /3-bloqueantes Los antagonistas de los receptores fJ-adrenér- gicos (p-bloqueantes) son otro componente clave de la eficacia de la disminución del riesgo de ECV en la diabetes. Cuando empezaron a utilizarse, los (3-bloqueantes se consideraban relativamente contraindicados en los pacien tes diabéticos debido a problemas de enmas caramiento de los síntomas de hipoglucemia y a efectos adversos sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. Los resultados de los estudios de resultados en ECV han mitigado estas dudas, y respaldan el beneficio de los P-bloqueantes en pacientes con diabetes en un entorno ambulatorio crónico40 y en la población que ha sufrido un SCA .41 Además, los efectos m etabólicos de los distintos p-bloqueantes pueden ser diferentes: con los p-bloquean tes no cardioselectivos que también bloquean los receptores a es posible que m ejoren los marcadores metabólicos, aunque aún no se ha demostrado la relevancia clínica de estos efectos. Un metaanálisis de estudios clínicos aleatoriza dos apoya la utilidad de los p-bloqueantes en el tratamiento de los pacientes diabéticos.34 Diuréticos tiacídicos La preocupación por los efectos adversos sobre la glucemia y trigliceridemia de los diuréticos tiacídicos, incluidas la hidroclorotiacida, la clor- talidona, la indapamida y la bendroflumetiacida, ha resultado en cierta reticencia al uso de estos fármacos en pacientes con diabetes. Sin embar go, cabe destacar que en estudios aleatorizados de los diuréticos tiacídicos que incluían un gran número de pacientes con diabetes se han demostrado consistentemente sus beneficios sobre las ECV. En un subanálisis del estudio Antihypertensive and Lipid-Lowering Treat ment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), los efectos de la clortalidona sobre las ECV fueron parecidos a los efectos del lisinopril y del amlodipino en pacientes con diabetes o con alteración de la glucosa en ajamas, a pesar del aumento modesto, pero estadísticamente signi ficativo, de la incidencia de esta enfermedad que se asocia a la clortalidona.42 Los beneficios de los diuréticos tiacídicos para el tratamiento de estos pacientes también se confirmaron en un metaa nálisis de estudios aleatorizados.34 Tratamiento combinado para la hipertensión Además de demostrarse la eficacia de fármacos individuales, en varios estudios también se han demostrado los beneficios del tratamiento com binado con hipertensivos en pacientes diabéticos. En el estudio Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation (ADVANCE), en el que se comparó el tratamiento combinado con perindopril e indapamida frente a un placebo en 11.140 pacientes con diabetes de tipo 2 ,43 el tratamiento combinado se asoció a una reducción relativa del 9% de una combinación de resultados primarios que incluían criterios de valoración de enfermedades microvasculares y macrovas- culares, comparado con el placebo. En el estudio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) , 44 en el que se distribuyó a los pacientes de forma aleatoria para recibir 1370 tratamiento con amlodipino al que se añadía perindopril o para reci bir atenolol con bendroflumetiacida cuando era necesaria, con la com binación amlodipino-perindopril se consiguió una reducción del riesgo relativo significativa del 13% (P = 0,028) de los resultados de las ECV principales en los 923 pacientes con diabetes, comparado con atenolol- bendroflumetiacida. Por último, en el estudio Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) ,39 en el que todos los pacientes se trataron con benazepril y se añadió de forma aleatorizada amlodipino o hidro clorotiacida complementarios, el tratamiento con benazepril-amlodipino frente al tratamiento con benazepril-hidroclorotiacida se asoció a una disminución del 21% de las consecuencias de las ECV entre los 6.946 pacientes diabéticos (60,4% de la cohorte del estudio; P = 0,003). Por lo tanto, combinados con diuréticos tiacídicos y con amlodipino, los inhibidores de la ECA se asocian a resultados mejores de las ECV, y en el estudio comparativo directo se ha demostrado que la combinación con amlodipino es superior. Objetivos de presión arterial en pacientes con diabetes Debido al mayor riesgo de ECV asociado a la hipertensión en la diabetes mellitus y la asociación gradual, claramente demostrada, entre reducción de la presión arterial y riesgo de ECV, los datos observacionales indi can que los pacientes con diabetes conforman una población especial necesitada de un control de la presión arterial más estricto (v. también capítulo 44 y sección «Directrices» al final de este capítulo). Por lo general, los estudios clínicos aleatorizados recientes han respaldado esta propues ta, incluido el ACCORD, patrocinado por el National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), en el que 4.733 pacientes con diabetes de tipo 2 y riesgo cardiovascular elevado fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento para lograr objetivos de presión sistólica inferior a 120 mmHg o menos de 140 mmHg .45 En una comparación entre el brazo más inten sivo y el menos intensivo, la estimación puntual de una reducción del 1 2 % del riesgo relativo en el criterio de valoración compuesto primario de muerte cardiovascular, IM y ACV no logró la significación estadística (HR, 0,88 [IC al 95%, 0,73-1,06]; el control más intensivo se asociaba con una reducción significativa del 41% en los ACV (HR, 0,59 [IC al 95%, 0,39-0,89]). Hay que destacar que, en el momento de la aleatorización, cuando las directrices clínicas recomendaban objetivos de presión arterial sistólica de menos de 130/80 mmHg, el promedio en la incorporación al estudio era de 139/76 mmHg en esta cohorte de alto riesgo. Durante el estudio, la presión sistólica media alcanzada en el brazo de menos de 120 mmHg fue de 119,3, a diferencia del promedio de 133,5 mmHg en los pacientes asignados aleatoriamente al objetivo de cifras inferiores a 140 mmHg, precisando una media de 3,4 y 2,3 fármacos, respectivamente. Así pues, aunque el estudio no logró demostrar el beneficio de un con trol más intensivo de la presión arterial respecto a los objetivos de ese momento, las presiones alcanzadas en el grupo menos intensivo se que daron bastante próximas a dichos objetivos y, en el contexto de resultados secundarios favorables sin avisos de seguridad prohibitivos observados, el objetivo actual de cifras inferiores a 130/80 mmHg parece prudente para la mayoría de pacientes con diabetes, y no hay una necesidad imperiosa de lograr un control más estricto. Bangalore et al. analizaron 13 estudios aleatorizados con 37.736 par ticipantes para evaluar los objetivos de presión arterial en pacientes con diabetes de tipo 2, glucosa en ayunas alterada (GAA) o intolerancia a la glucosa (ITG) . 46 El control intensivo de la presión arterial (con un objetivo de cifras <130 mmHg de sistólica) se asociaba con una reducción del 10% en la mortalidad por todas las causas (oportunidad relativa [OR], 0,9; P < 0,05) y una reducción del 17% en los ACV, comparado con el nivel habitual de control de la presión arterial (<140 mmHg). Sin embargo, también se asociaba con un incremento del 2 0 % en los acontecimientos adversos graves, incluidos 17 veces más hipotensión y 10 veces más hiperpotasemia. El control intensivo de la presión arterial no mejoraba los resultados cardíacos, renales o retinianosrespecto a los logrados con el control habitual. Los análisis de metarregresión mostraron una reducción continua del riesgo de ACV con una presión sistólica inferior a 120 mmHg, pero, con cifras menores de 130 mmHg, los acontecimientos adversos graves se incrementaban un 40%, sin observarse beneficios en los resultados renales, retinianos o cardíacos. Los investigadores concluyeron que, a la vista de los datos científicos existentes, un objetivo de tratamiento de la presión sistólica de 130-135 mmHg es aceptable. Aunque el ries go de ACV seguía reduciéndose con objetivos más estrictos, el riesgo de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento aumentaba sustancialmente, sin beneficios sobre el riesgo de otros episodios macro- o ■ts microvasculares. t 5 Con el fin de seguir evaluando las relaciones epidemiológicas entre § intensidad del control de la presión arterial alcanzado y resultados car- 8 diovasculares, Redon et al. realizaron análisis posteriores del Ongoing ;o Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint | Trial (ONTARGET) . 47 En este estudio, 25.584 pacientes, incluidos 9.603 '§ con diabetes, fueron asignados aleatoriamente a recibir ramipril, telmi- g sartán o ambos, y se observaron durante un período de seguimiento .g medio de 4,8 años. El criterio de valoración primario, un compuesto £ de muerte cardiovascular, IM no mortal, ACV no mortal e ingreso por 'Sh IC, se produjo en el 20,2% de los pacientes con diabetes y el 14,2% de § los pacientes sin diabetes. Los pacientes diabéticos tenían un riesgo un 48% mayor, estadísticamente significativo, de presentar el criterio de 53 valoración primario, así como aumento del riesgo del com ponente | de muerte cardiovascular, IM, ACV e ingreso por IC congestiva, también significativo. La relación entre la presión arterial alcanzada y el riesgo © cardiovascular global mostró patrones similares en los participantes con y sin diabetes, aunque la diabetes desplazaba hacia arriba la relación K de episodios cardiovasculares para cualquier nivel de presión arterial H f l lograda. En pacientes con y sin diabetes, una reducción progresivamente u f l mayor en la presión sistólica se acompañaba de una disminución del O riesgo del resultado primario, pero solo si la presión basal estaba entre 143 y 155 mmHg (excepto para ACV). En lo que se refiere a los resultados JD mortales y no mortales, con la excepción de los ACV, el descenso de la ® presión sistólica a menos de 130 mmHg en pacientes diabéticos no tenía i< más beneficios. La incidencia de ACV se reducía hasta cifras de presión su arterial con tratamiento de 115 mmHg, sin indicios de una inflexión hacia "2 arriba «en J». S í se observó una relación en forma de J con otros criterios jy de valoración. Rara el resultado primario, el punto más bajo de la curva en J o fue 129 mmHg de presión arterial sistólica en pacientes con y sin diabetes, g Estas observaciones son análogas a las del estudio ACCORD, y las direc- trices más recientes de la ADA sobre el tratamiento de los pacientes con g" diabetes incorporan estos datos, recomendando un objetivo de presión < arterial de menos de 140/80 mmHg para todos los pacientes con diabetes e £ hipertensión, con un objetivo más intensivo (<130/80 mmHg) en aquellos EL capaces de alcanzarlo sin una «carga indebida de tratamiento» .16 (Véase 2J también el capítulo 44D.) Resumen del tratam iento antihipertensivo En resumen, cinco grupos de fármacos antihipertensivos reducen el riesgo de ECV en pacientes con diabetes: inhibidores de la ECA, antagonis tas del calcio, 3 -bloqueantes, diuréticos tiacídicos y ARA. Además, los datos científicos respaldan un objetivo de presión arterial de menos de 140/80 mmHg en todos los pacientes diabéticos con hipertensión, y un objetivo de presión sistólica más intensivo (<130 mmHg) en aquellos capaces de lograr esta cifra sin efectos adversos excesivos. Tratam iento antiagregante Como describimos previamente, los pacientes con diabetes tienen alte radas la estructura, función y actividad de las plaquetas, resultando, en conjunto, en un medioambiente protrombótico. Además, hasta el 40% de los pacientes diabéticos pueden presentar resistencia absoluta o relativa al ácido acetilsalicílico (AAS), con una mayor prevalencia asociada a mal control metabólico. Por estas observaciones, la optimización del tratamiento antiagregante en estos pacientes de alto riesgo ha suscitado mucho interés y trabajo de investigación. Ácido acetilsalicílico Actualmente, la ADA y la AHA recomiendan el AAS (75-162 mg/día) en todos los pacientes con diabetes y ECV establecidas, o como prevención primaria en pacientes diabéticos mayores de 50 años (hombres) o de 60 años (mujeres) con factores de riesgo adicionales de ECV (o de menor edad en presencia de riesgo prevalente de ECV) . 16,20 Una base científica sustancial referente a la modificación del riesgo de ECV secundarias res palda estas recomendaciones, pero un metaanálisis reciente de prevención primaria con AAS en pacientes diabéticos no ha demostrado beneficios estadísticamente significativos (fig. 61-7).20 En el momento actual hay dos estudios clínicos en curso para seguir evaluando el AAS en la prevención del riesgo de ECV primarias en la dia betes de tipo 2. El Study of Cardiovascular Events in Diabetes (ASCEND) tiene previsto incluir 10.000 pacientes con diabetes de tipo 1 o 2 sin ECV, y asignarlos aleatoriamente a recibir tratamiento con 100 mg/día de AAS o placebo, con un criterio de valoración primario de episodios cardiovascula res adversos importantes (http://www.ctsu.ox.ac.uk/ascend/). El Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes (ACCEPT-D) plantea incorporar 4.700 pacientes con diabetes de tipo 1 o 2 y asignarlos a recibir 100 mg de AAS más simvastatina, o solo simvastatina, en un estudio de diseño prospectivo, abierto, con evaluación del criterio de valoración a doble dego (PROBE) para evaluar la eficacia cardiovascular del AAS en la prevención primaria de pacientes diabéticos tratados con estatinas.48 En resumen, hasta que se disponga de más pruebas, se recomienda el AAS diario (75 a 162 mg) para todos los pacientes con diabetes que tienen ECV, o un riesgo elevado de ECV evaluado por la edad >50 años en los hombres y >60 años en las mujeres cuando existen otros factores de riesgo adicionales de ECV.16,20 Tienopiridinas Los datos acumulados apuntan a que los pacientes con diabetes de tipo 2 requieren un tratamiento antiagregante más intensivo para rebajar 1371 http://www.ctsu.ox.ac.uk/ascend/ E n f e r m e d a d e s c a r d io v a s c u l a r e s a t e r o e s c l e r ó t ic a s Cociente de riesgos ETDRS PPP WHS JPAD POPADAD HOT TPT PHS BMD Global (IC al 95%) B 0,1 C ociente de riesgos (IC al 95%) 0,59 (0,33-1,06) 0,85 (0,73-1) 0,49 (0,17-1,43) 1,34 (0,85-2,12) 0,87 (0,4-1,87) 1,09 (0,82-1,43) 0,9 (0,28-2,89) 1 (0,42-2,4) 0,77 (0,44-1,35) 0,91 (0,79-1,05) ■ ■ - É ■ 1V c i 1 1 • 1 1 1 0,2 0,5 1 2 5 Cociente de riesgos ponderado 5.7 48,2 1.8 9.1 3.4 21,5 1.5 2.6 6.2 C ocien te de riesgos (IC al 95%) 1,18 (0,88-1,58) 0,9 (0,38-2,09) 0,45 (0,25-0,82) 0,65 (0,39-1,11) 0,74 (0,49-1,12) 0,91 (0,52-1,61) 0,67 (0,06-7,06) 1,5 (0,69-3,25) 1,39 (0,15-12,86) 0,85 (0,66-1,11) % ponderado 24.1 7.3 12 14.1 18,6 12,9 1,2 8,5 1.3 FIGURA 61-7 Metaanálisis de estudios que evaluaron los efectos del ácido acetilsalicílico (AAS) sobre el riesgo de episodios de enfermedades cardiovasculares en pacientes con diabetes. A. Efecto del AAS sobre los episodios de cardiopatía isquémica. Pruebas de heterogeneidad: x2 = 8,71, P = 0,367,12 = 8,2%. B. Efecto del AAS sobre el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con diabetes. Pruebas de heterogeneidad: %2 = 12,48, P= 0,131, P = 35,9%. BMD, British Medical Doctors; ETDRS, Early Treatmentof Diabetic Retinopathy Study; HOT, Hypertension Optimal Treatment; JPAD, Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes; PHS, Physicians' Health Study; POPADAD, Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes; PPP, Primary Prevention Project; TPT, Thrombosis Prevention Trial; WHS, Women's Health Study. (Tomado de Pignone M, Alberts MJ, Colwell JA, et at: Aspirin for primary prevention o f cardiovascular events in people with diabetes: A position statement o f the American Diabetes Association, a scientific statement o f the American Heart Association, and an expert consensus document o f the American College o f Cardiology Foundation. Circulation 121:2694, 2010.) su riesgo de ECV. Los antagonistas tieno- piridinas y no tienopiridinas del receptor plaquetario P2Y12 inhiben la activación de la glucoproteína (GP) Ilb/lUa (mediadora de la agregación plaquetaria) inducida por difosfato de adenosina (ADP), resultando en efectos antiagregantes más potentes que los logrados por el AAS. Las observa ciones procedentes de los estudios con las tienopiridinas clopidogrel y prasugrel, y el antagonista no tienopiridina del receptor P2Y12 ticagrelor, respaldan su eficacia en pacientes diabéticos en el entorno ambu latorio crónico y, como revisaremos más adelante, en el SCA.15,49 El estudio Clopido grel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE), que comparó los resultados en pacientes con anteceden tes de IM sin elevación del segmento ST (IMSEST), ACV isquémico o enfermedad arterial periférica establecida aleatorizados a recibir tratamiento con AAS o clopido- a grel, incluyó 3.866 pacientes con diabetes. En el subgrupo de pacientes diabéticos, la reducción del 12,5% en los episodios de ECV adversos importantes con clopidogrel, comparado con AAS, reprodujo el efecto observado en la cohorte global del estudio. A pesar de esto, por el mayor coste del clopidogrel y su asociación con un riesgo más alto de hemorragias, esta estrategia no se recomienda habitualmente en vez del uso de AAS exclusivamente en la mayoría de los pacientes, pero el clopidogrel sigue siendo una opción en pacientes con indica ción de tomar AAS que no toleran o tienen alergia al compuesto. La diabetes se asocia a un aumento de la prevalencia de la resistencia al clopi dogrel, un profármaco que requiere una conversión metabólica que tiende a estar alterada en los diabéticos, que da lugar a una disminución del metabolito activo circulante.49 Debido a estas observaciones, algunos investigadores han estudiado los efectos del aumento de la dosis de clopi dogrel en los pacientes con diabetes, y los datos preliminares indican un aumento de los efectos antiagregantes con esta estrategia. No obstante, la seguridad y eficacia clínicas netas del clopidogrel en dosis altas como tratamiento crónico de prevención secundaria requieren más estudios antes de su aplicación en la práctica clínica. Tratam iento de la glucosa Existen numerosas clases de fármacos para el tratamiento de la hiper- glucemia asociada a la diabetes aprobados para uso clínico (tabla 61-3). Estos fármacos actúan estimulando la liberación de insulina endógena, alterando la producción de glucosa hepática, mejorando la respuesta del organismo a la insulina, retrasando la absorción intestinal de los hidratos de carbono, aportando insulina exógena o aumentando las pérdidas urinarias de glucosa. Efectos cardiovasculares de fármacos seleccionados para la diabetes Hasta la fecha, la aprobación de fármacos para la diabetes ha dependido de las pruebas de la disminución de la glucosa sin necesidad de demostrar la eficacia sobre los resultados clínicos. Recientemente se han producido cam bios importantes en el ámbito regulador de los fármacos para la diabetes, como que deben demostrar unos márgenes designados de seguridad en las 1372 ECV de todos los fármacos para la diabetes futuros (y probablemente los que se comercializan actualmente) para conseguir o mantener la aproba ción reguladora, lo que ha dado lugar a una rápida proliferación de estudios clínicos que se están realizando o planificando para evaluar los resultados sobre las ECV con estos tratamientos30 (tabla 61-4). En este contexto, lo datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia netas de estos fármacos en las ECV son limitados, y las estrategias de tratamiento y las directrices actuales siguen ancladas a los beneficios probados para las enfermedades microvasculares demostrados con el control de la glucosa.16,22 M E T F O R M IN A . La metformina, de la clase biguanida, reduce la glucemia principalmente disminuyendo la producción hepática de glu cosa y aumentando un poco la sensibilidad a la insulina.31 Además, la metformina se asocia a reducción del peso, efectos favorables sobre los parámetros lipídicos, mejoría de los perfiles de la coagulación y ries go bajo de hipoglucemia. En el estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) de varias estrategias para reducir la glucosa en una población de pacientes con diabetes de tipo 2 diagnosticada El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. T A B L A 61-3 Fármacos hipoglucemiantes para la diabetes mellitus de tipo 2 GRUPO COMPUESTO(S) MECANISMO CELULAR ACCIONES FISIOLÓGICAS PRIMARIAS VENTAJAS INCONVENIENTES PRECIO Biguanidas Metformina Activación de la AMP cinasa -L Producción hepática de glucosa Amplia experiencia Sin aumento de peso ni hipoglucemia Probablemente 1 episodios de ECV (UKPDS) Efectos secundarios digestivos (diarrea, calambres abdominales) Riesgo de acidosis láctica (infrecuente) Déficit de vitamina B12 Múltiples contraindicaciones: ERC, acidosis, hipoxia, deshidratación, otros Bajo Sulfonilureas 2.a generación Gliburida/ glibendamida Glipicida Glidacida* Glimepirida Cierre de los canales de Katp en las membranas plasmáticas de las células 0 T Secreción de insulina Amplia experiencia 1 Riesgo microvascular (UKPDS) Hipoglucemia Aumento de peso ¿? Amortiguan el preacondicionamiento isquémico del miocardio Semivida corta Bajo Meglitinidas (glinidas) Repaglinida Nateglinida Cierre de los canales de Katp en las membranas plasmáticas de las células 0 T Secreción de insulina 1 Oscilaciones posprandiales de la glucosa Posología flexible Hipoglucemia Aumento de peso ¿? Amortiguan el preacondicionamiento isquémico del miocardio Pauta de dosis frecuentes Alto Tiazolidinedionas Pioglitazona Rosiglitazona* Activan el factor de transcripción nuclear PPAR-7 T Sensibilidad a la insulina Sin hipoglucemia Duración T C-HDL i Triglicéridos (pioglitazona) ¿? i Episodios de ECV (PROactive, pioglitazona) Aumento de peso Edema/insuficiencia cardíaca Fracturas óseas T C-LDL (rosiglitazona) ¿? t IM (metaanálisis, rosiglitazona) ¿? T Cáncer de vejiga (pioglitazona) Moderado Inhibidores de la a-glucosidasa* Acarbosa Miglitol Voglibosa*5 Inhiben la a-glucosidasa intestinal Ralentizan la digestión/ absorción intestinal de hidratos de carbono Sin hipoglucemia -L Oscilaciones posprandiales de la glucosa ¿? i Episodios de ECV (STOP-NIDDM) No sistémicos Eficacia sobre la HbA1c discreta por lo general Efectos secundarios digestivos (flatulencias, diarrea) Pauta de dosis frecuentes Moderado Inhibidores de la DPP-4 Sitagliptina Vildagliptina* Saxagliptina Linagliptina Alogliptina Inhiben la actividad de la DPP-4, aumentando las concentraciones de incretinas (GLP-1, GIP) activas posprandiales T Secreción de insulina (dependiente de glucosa) 4- Secreción de glucagón (dependiente de glucosa) Sin hipoglucemia Bien tolerados Eficacia sobre la HbA1c discreta por lo general Urticaria/angioedema ¿? Pancreatitis Posible T insuficiencia cardíaca Alto Fijadores de ácidos biliares* Colesevelam Se une a los ácidos biliares en el intestino,aumentando la producción hepática de ácidos biliares ¿? Activación del receptor de farnesoides (FXR) en el hígado Desconocido ¿? i Producción hepática de glucosa ¿? t Concentraciones de incretinas Sin hipoglucemia i C-LDL Eficacia sobre la HbA1c discreta por lo general Estreñimiento t Triglicéridos Puede 1 absorción de otros fármacos Alto Agonistas dopaminérgicos 2* Bromocriptina (liberación rápida)6 Activa los receptores dopaminérgicos Modula la regulación hipotalámica del metabolismo T Sensibilidad a la insulina Sin hipoglucemia ¿? i Episodios de ECV (Cycloset Safety Trial) Eficacia sobre la HbA1c discreta por lo general Mareo/síncope Náuseas Cansancio Rinitis Alto (Continúa) D iab e te s y aparato c a rd io va sc u la r E n f e r m e d a d e s c a r d io v a s c u l a r e s a t e r o e s c l e r ó t ic a s T A B L A 61 -3 Fármacos hipoglucemiantes para la diabetes mellitus de tipo 2 (cont.) GRUPO COMPUESTO(S) MECANISMO CELULAR ACCIONES FISIOLÓGICAS PRIMARIAS VENTAJAS INCONVENIENTES PRECIO Agonistas del receptor de GLP-1 Exenatida Exenatida de liberación prolongada Liraglutida Albiglutida Activan los receptores de GLP-1 T Secreción de insulina (dependiente de glucosa) 4- Secreción de glucagón (dependiente de glucosa) Ralentizan el vaciamiento gástrico T Saciedad Sin hipoglucemia Reducción del peso ¿? Potencial de mejorar la función/masa de las células 0 ¿? Acciones protectoras cardiovasculares Efectos secundarios digestivos (náuseas/ vómitos) ¿? Pancreatitis aguda Hiperplasia de células C/ tumores medulares de tiroides en adultos Es necesario aprender a inyectarse Alto Miméticos de la amilina* Pramlintida§ Activa los receptores de amilina i Secreción de glucagón Ralentiza el vaciamiento gástrico T Saciedad 4- Oscilaciones posprandiales de la glucosa Reducción de peso Eficacia sobre la HbA1c discreta por lo general Efectos secundarios digestivos (náuseas/ vómitos) Hipoglucemia a menos que se reduzca al mismo tiempo la dosis de insulina Es necesario aprender a inyectarse Pauta de dosis frecuentes Alto Insulinas NPH humana Regular humana Lispro Aspártica Glulisina Glargina Detemir Premezcladas (varios tipos) Activan los receptores de insulina T Uso de glucosa i Producción hepática de glucosa Universalmente eficaces Inyectables Eficacia teórica ilimitada 4- Riesgo microvascular (UKPDS) Hipoglucemia Aumento de peso ¿? Efectos mitógenos Es necesario aprender a inyectarse «Estigma» (para los pacientes) Variable11 *No comercializado en EE. UU. Prescripción muy restringida en EE. UU.; retirado en Europa. *Uso limitado en EE. UU./Europa. §No comercializado en Europa. ^Depende del tipo (análogos > insulinas humanas) y la dosis. AMP, monofosfato de adenosina; C-HDL, colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; C-LDL, colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; DPP-4, dipeptidil peptidasa 4; ERC, enfermedad renal crónica; GIP, péptido insulinotrópico dependiente de glucosa; GLP-1, proteína 1 semejante al glucagón; PROactive, Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Microvascular Events; STOP-NIDDM, Study to Prevent Non-lnsulin-Dependent Diabetes Mellitus; UKPDA, United Kingdom Prospective Diabetes Study. Tomado de Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al: Management o f hyperglycemia in type 2 diabetes: A patient-centered approach: Position statement o f the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study o f Diabetes (EASD). Diabetes Care 35:1364, 2012. recientemente, se seleccionó a los pacientes que tenían sobrepeso cuando entraron en el estudio y se les distribuyó de forma aleatoria para recibir un tratamiento con metformina además de sulfonilureas, insulina y los cuidados habituales. En los que se trataron con metformina los resultados fueron estadísticamente superiores para todos los criterios de valoración de la diabetes, el IM y la mortalidad por todas las causas, comparados con cualquiera de las otras dos estrategias de tratamiento farmacológico o con los cuidados habituales, observados durante el seguimiento hasta 1 0 años después del estudio.4 Las dudas sobre el potencial de la metformina de causar acidosis láctica demoraron su aprobación por las autoridades reguladoras de EE. UU. y obstaculizaron su aplicación clínica; surgieron de las observaciones esta blecidas con el uso de otra biguanida anterior, la fenformina, que causaba claramente acidemia láctica y se retiró del mercado por este motivo. En respuesta a esta duda, el uso de metformina ha estado contraindicado en la insuficiencia renal; de 48 a 72 h después de la administración de contrastes yodados; y en la IC sintomática. Hay que destacar, no obs tante, que a la vista del gran uso global de la metformina durante más de cinco décadas y una notable base de datos acumulados de ensayos clínicos comparativos, no se han identificado indicios convincentes de un aumento en la acidemia láctica con la metformina.32 Aunque las con traindicaciones de insuficiencia renal y exposición a contrastes siguen 1 3 7 4 presentes en el prospecto del fármaco en EE. UU., su relevancia es des conocida, y las sociedades de endocrinología de todo el mundo han desarrollado advertencias en sus directrices a este respecto, reconociendo que el uso de metformina es, probablemente, seguro en pacientes con filtración glomerular estimada (FGe) de 30 ml/min como mínimo en la mayoría de los casos.22,53 La contraindicación al uso en la IC fue retirada de los prospectos de todas las formulaciones de metformina estadounidenses en 2006, de acuerdo con la seguridad clínica demostrada y las asociaciones observadonales de mejora de los resultados cardiovasculares en la cohorte de pacientes con IC tratados con metformina.31 A la vista de su seguridad, toleranda, bajo riesgo de hipoglucemia, datos sobre resultados clínicos cardiovasculares y precio relativamente bajo del genérico, la metformina debería ser el fármaco de primera línea para la diabetes de tipo 2 en ausencia de contraindicaciones o intoleranda.16,22,51 La metformina es el único fármaco oral que se recomienda seguir toman do tras instaurar un tratamiento con insulina. SULFONILUREAS. Las sulfonilureas, que se utilizan en la práctica clí nica desde la década de los cincuenta, son los fármacos hipoglucemiantes más antiguos. Disminuyen la glucosa porque aumentan la liberación de insulina mediante la inhibición de los canales de potasio dependien tes del ATP (Katp) en las células (3 del páncreas. Aunque generalmente estos fármacos se toleran bien y son relativamente potentes, son los que producen la tasa más alta de hipoglucemia de todos los fármacos orales disponibles y se han asodado a ganancia de peso. Aunque la tolbutamida, El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. T ABLA 61-4 Resumen de los estudios de resultados cardiovasculares en curso sobre fármacos para la diabetes de tipo 2 ¡ ESTUDIO FARMACO N.° DE PACIENTES FASE NCT TOSCAIT Pío frente a SU 3.371 9/2008 NCT00700856 TECOS Sitagliptina 14.000 Comenzó en 12/2008 NCT00790205 ACE Acarbosa 7.500 Comenzó en 2/2009 NCT0829660 CANVAS Canagliflocina 4.500 Comenzó en 11/2009 NCT01032629 ELIXA Lixisenatida 6.000 Comenzó en 6/2010 NCT01147250 EXSCEL Exenatida LAR 12.000 Comenzó en 6/2010 NCT01144338 EMPA REG resultados Empagliflocina 12.500 Comenzó en 7/2010 NCT01131676 CAROLINA Linagliptina 6.000 Comenzó en 10/2010 NCT01243424 LEADER Liraglutida 8.723 Comenzó en 8/2010 NCT01179048 REWIND Dulaglutida 9.600 Comenzó en 7/2011 NCT01394952 ITCA 650-Resultados CV Exenatida ITCA 640 2.000 Comenzó en 1/2012 NCT01455896 SUSTAIN 6 Semaglutida 3.260 Comenzó en 2/2013 NCT01720446 DECLARE TIMI 58 Dapagliflocina 22.220 Comenzó en 4/2013 NCT01730534 CARMELINA Linagliptina A determinar Comenzó en 7/2013 NCT01897532DEVOTE Insulina degludec 7.500 Comenzó en 10/2013 NCT01959529 MK 8835 004 Ertugliflocina 3.900 Comenzó en 11/2013 NCT01986881 CANVAS-R Canagliflocina 5.700 Comenzó en 1/2014 NCT01989754 CREDENCE Canagliflocina 3.627 Comenzó en 2/2014 NCT02065791 NCT, National Clinical Trial [número de registro]; Pió, pioglitazona; SU, sulfonilurea. una sulfonilurea de primera generación, aumentaba la mortalidad cardio vascular y por todas las causas en un estudio aleatorizado inicial, en los siguientes estudios aleatorizados con sulfonilureas de segunda y tercera generación no han aparecido esas advertencias de seguridad respecto a efectos adversos cardiovasculares.51 Basándose en la amplia experiencia clínica, la disponibilidad de genéricos baratos y la eficacia para controlar la glucosa demostrada en varios estudios clínicos, las sulfonilureas se han confirmado como fármacos de segunda línea (después de la metformina) para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 .22 Sin embargo, persisten algunas inquietudes sobre el uso de las sul fonilureas en cohortes de ECV, debido a la ganancia de peso que se asocia a estos fármacos, al aumento del riesgo de hipoglucemia y a la estimulación proporcional del sistema de respuesta al estrés adrenérgico, con posibles efectos cardiovasculares adversos, y su capacidad para inhibir el acondicionamiento previo isquémico bloqueando los canales KATP del miocardio.51 En modelos animales de IM, la activación de los cana les miocárdicos de KATP reduce el tamaño del infarto, efecto denominado preacondicionamiento isquémico, que es bloqueado por las sulfonilureas. Seguimos sin conocer apenas la relevancia de estas observaciones en las personas, pero este efecto bloqueante es una posible explicación de la mayor tasa de mortalidad por casos de IM observada en los pacientes con tratamiento más intensivo del estudio ACCORD, hipótesis aún sin demostrar debido a la capacidad limitada de analizar resultados según la asignación de fármaco en ese estudio.3 Las observaciones del UKPDS están en contra de la probabilidad de ese efecto, porque una estrategia de control intensivo de la glucemia con dos sulfonilureas distintas (clor- propamida y gliburida) logró resultados de mortalidad cardiovascular y por IM similares a los observados con la insulina.4 Debido a estos problemas se han desarrollado sulfonilureas relativa mente específicas para los canales pancreáticos de KATP, como glimepirida, aunque aún carecemos de estudios de resultados clínicos cardiovasculares que hayan evaluado la seguridad y eficacia cardiovascular de estos nuevos miembros del grupo. Datos observacionales más recientes derivados de un registro nacional danés, no obstante, respaldan las dudas respecto a los efectos de las sulfonilureas sobre la mortalidad cardiovascular y por todas las causas, con un aumento estadísticamente significativo de la probabilidad tras los ajustes multivariables y según tendencias asociado con todas las sulfonilureas analizadas, comparadas con la metformina, incluida la glimepirida, específica del páncreas, y con la excepción de la gliclacida, sin señales de mortalidad asociadas; este fármaco no está © aprobado en EE. UU .54 INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) inhiben selectivamente la acción de la DPP-4, enzima que degrada una incretina endógena, la proteína similar a glucagón (GLP)-1, que inhibe la liberación de glucagón. La inhibición de la DDP-4 eleva las concentraciones de GLP-1, reduce la liberación de glu cagón y aumenta la secreción de insulina, disminuyendo así la glucemia. En EE. UU. se han aprobado cuatro inhibidores de la DPP-4: saxagliptina, alogliptina, sitagliptina y linagliptina, y un quinto fármaco (vildagliptina) está aprobado en otros países. Todos ellos se administran en forma de comprimido en una toma diaria, con una potencia hipoglucemiante dis creta y con los beneficios clínicos de efectos neutros sobre el peso y riesgo de hipoglucemia bajo. En un metaanálisis de los datos de fase II de este grupo farmacológico, el tratamiento con inhibidores de la DPP-4 reducía estadísticamente el riesgo de episodios cardiovasculares importantes (oportunidad relativa, 0,71 [IC al 95%, 0,59-0,8 6 ] ) , 55 un conjunto de datos que reúne un total de solo 495 acontecimientos adversos cardiovasculares importantes (AACI) observados durante una media de seguimiento de 44 semanas, lo que dificulta su generalización a períodos de tratamiento más prolongados. Se han completado estudios aleatorizados de resultados cardiovasculares con dos de estos fármacos, y otros tres estudios están en curso (v. tabla 61-4). En el estudio Saxagliptin Assessment ofVascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Melllitus (SAVOR)-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 53,16.492 pacientes con diabetes de tipo 2 con mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas fueron asig nados aleatoriamente a recibir un tratamiento enmascarado con 5 mg/día de saxagliptina (o 2,5 mg/día en aquellos con FGe <50 ml/min) o bien placebo, añadidos al tratamiento de fondo de la diabetes, con el uso de tratamientos hipoglucemiantes abiertos (excluidos antagonistas de la DPP-4) con el fin de alcanzar los objetivos glucémicos de referencia en los pacientes de ambos brazos del estudio.36 A lo largo de un seguimiento de 2 , 1 años de mediana, la saxagliptina no aumentó ni redujo el riesgo del criterio de valoración primario de AACI, un compuesto de mortali dad cardiovascular, IM y ACV isquémico (HR, 1 [IC al 95%, 0,89-1,12]; P < 0,001 para la no inferioridad y P = 0,99 respecto a la superioridad). Una observación inesperada de este estudio fue un aumento del riesgo de ingreso por IC asociado a la saxagliptina (289 episodios frente a 228, o el 3,5 comparado con el 2,8%; HR 1,27 [IC al 95%, 1,07-1,51]), observación que seguimos sin entender bien y que precisa más análisis y valora ción en los otros estudios de resultados que evalúan los antagonistas de la DPP-4. E n f e r m e d a d e s c a r d io v a s c u l a r e s a t e r o e s c l e r ó t ic a s En el estudio Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE), 5.380 pacientes con diabetes de tipo 2 y un episodio reciente de SCA fueron asignados aleatoriamente a recibir un tratamiento enmascarado con alogliptina o placebo.37 Como la alogliptina se elimina por el riñón, las dosis se ajustaban según la FGe, con 25 mg en pacientes cuya FGe era mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m2 de superficie corporal; 12,5 mg para aquellos con FGe de 30 a menos de 60; y 6,25 mg si la FGe era menor de 30 ml/min/1,73 m2. Al igual que en el SAVOR-TTMI53, se permitía un tratamiento hipoglucemiante abierto (excluyendo antagonistas de la DPP-4) en ambos grupos. Con el mismo criterio de valoración primario que el estudio SAVOR-TIMI 53, la alo gliptina no aumentó la incidencia de dicho criterio (cociente de riesgos instantáneos, 0,96; límite de confianza superior al 97,5% = 1,16; P < 0,001 para la no inferioridad). No se comunicaron casos de IC en la publicación primaria del estudio. TIA ZO LID IN E D IO N A S . Las tiazolidinedionas (p. ej., rosiglitazona y pioglitazona) disminuyen la concentración de glucosa en la diabetes de tipo 2 aumentando la sensibilidad a la insulina de los tejidos diana y produciendo una amplia variedad de efectos no glucémicos mediados a través de la activación del receptor nuclear PPAR-'y, que incluyen varios efectos favorables sobre los marcadores intermedios del riesgo de ECV y la enfermedad, por lo que esos efectos sobre la morbilidad y la mortalidad de las ECV resultan muy interesantes.38 En el estudio Pros pective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive), el primer estudio aleatorizado diseñado para evaluar el efecto de todos los fármacos hipoglucemiantes sobre los resultados clínicos cardiovas culares,
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