INDUCCIÓN DE LA MADUREZ PULMONAR FETAL

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INDUCCIÓN DE LA MADUREZ PULMONAR FETAL
43 Lluís Cabero I Roura • Julián Delgado Gutiérrez
El síndrome de dificultad respiratoria (SDR) es una de las 
causas de morbimortalidad perinatal más importantes, es­
pecialmente en el prematuro. La etiología fundamental es la 
deficiencia de sustancias surfactantes (por falta de síntesis, 
por lesión, o por excesivo consumo).
El complejo fenómeno del desarrollo pulmonar implica 
dos procesos: el crecimiento pulmonar y su maduración. 
Aunque ambos estén muy relacionados, dependen de fac­
tores controladores distintos. El crecimiento pulmonar pa­
rece depender primariamente de factores físicos tales como: 
el espacio intratorácico, el volumen y presión del líquido 
pulmonar y del volumen de líquido amniótico, entre otros. 
La maduración pulmonar depende de la producción de las 
sustancias surfactantes, que estabilizan el alvéolo pulmonar 
permitiendo un correcto intercambio gaseoso, que se inicia 
alrededor de la semana 22-24 por parte de los neumocitos 
tipo II, alcanzándose un nivel de síntesis y recambio sufi­
ciente para mantener una respiración adecuada en la vida 
extrauterina, alrededor de la semana 34-36 de gestación.
El conocimiento de los aspectos bioquímicos y fisiológicos del 
surfactante estableció inicialmente las prácticas frecuentes de las 
pruebas de madurez pulmonar. Con el progreso biotecnológico, 
los cuidados prenatales, el soporte nutricional y social, la iden­
tificación de factores de riesgo, el desarrollo de un amplio cui­
dado obstétrico y ante todo, la aceptación de la inducción de la 
madurez pulmonar en el manejo protocolario del parto pretér­
mino, se han dado nuevas alternativas para minimizar el riesgo 
de SDR en aquellas gestaciones que deben terminar de manera 
urgente, ya sea por indicación materna o fetal.
S u r fa c ta n t e pu lm o n a r
El surfactante es un material de composición compleja, 
que se sitúa en la interfase gas-líquido del alvéolo, y que se 
sintetiza en el neumocito tipo II. Contiene una 70-80% de 
fosfolípidos, 10% de proteínas y cerca del 1% de lípidos neu­
tros, primariamente colesterol. El principal fosfolípido es la 
fosfatidilcolina (lecitina), que constituye el 80% de los fos­
folípidos totales, casi la mitad de ella se encuentra en forma 
disaturada. Otro fosfolípido, el fosfatidil glicerol, contribu­
ye con el 5-15% de los fosfolípidos totales. El resto de fosfo­
lípidos lo constituyen la fosfatidil etanolamina, el fosfatidil 
inositol y la esfingomielina. Los estudios de su biosíntesis 
se han centrado predominantemente en los de la fosfatidil­
colina. Sus vías metabólicas de síntesis no son idénticas en 
todos los mamíferos, e incluso, en el mismo animal, pueden 
variar dependiendo de la edad de gestación. Si bien hacía 
algún tiempo que se sabía que el pulmón era capaz de sin­
tetizar lípidos complejos a partir de palmitatos y acetatos, la 
sorprendente actividad metabólica del mismo sólo se valoró 
correctamente desde hace pocos años.
Se han identificado dos especies moleculares de lecitina 
tenso-activa: la dipalmitoil-fosfatidilcolina y la palmitoil- 
miristoil-fosfatidil-colina. La fosfatidil-colina (lecitina) pue­
de sintetizarse en el pulmón fetal por varias vías. La primera 
de ellas es la vía de la fosfocolinatransferasa. Esta vía, según 
la cual elabora lecitina saturada (dipalmitoil-fosfatidil-coli- 
na), produce un 90% de la lecitina del pulmón a término.
La segunda vía, la de la metiltransferasa, consiste en la sín­
tesis de fosfatidil-colina a partir de la metilación de la fosfati- 
dil-etanolamina. Las metiladones son catabolizadas por la N- 
metiltransferasa. Sin embargo, la importancia de esta vía no está 
todavía plenamente establecida, sobre todo en el humano.
La primera lecitina que aparece en el humano es la palmi- 
toil-miristoil-fosfatidilcolina y posteriormente, a partir de la 
semana 35, aparece la dipalmitoil-fosfatidilcolina.
El surfactante contiene además cuatro proteínas deno­
minadas SP-A, SP-B, SP-C Y SP-D, que se sintetizan en el 
pulmón. La SP-A y la SP-D son glicoproteínas (30-40kD), 
codificadas en el cromosoma 10; mientras que la SP-B y la 
SP-C son más pequeñas (5-18kD) codificados en el cromoso­
ma 2 y cromosoma 8 respectivamente, son proteolípidos ex­
tremadamente hidrófobos, formados a partir de precursores 
mayores mediante proteólisis. La función de estas proteínas 
no está totalmente aclarada pero se acepta que la SP-A ten­
ga un papel decisivo en la recaptación del surfactante, así 
como estabilizador de la mielina tubular. Por su lado, inhi­
be la secreción del surfactante, lo que parecería sugerir un 
papel global de mediar la secreción, estabilizar la mielina, 
y favorecer la recaptación. Las SP-B y SP-C tendrían un pa­
pel predominantemente estabilizador a nivel de la interfase 
gas/ líquido, y por último, la SP-D, que tiene una acción 
semejante a la lecitina.
GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA BASADAS EN LAS NUEVAS EVIDENCIAS
T
La síntesis de fosfolípidos y proteínas surfactantes está 
regulada por el pulmón a medida que avanza la gestación 
y puede estimularse mediante los corticoides o bien otras 
hormonas. Los surfactantes se almacenan en los cuerpos de 
inclusión que, además, también almacenan SP-B y SP-C, sin 
embargo, no está claro donde se almacena la proteína SP- 
A, la cual seguramente se secreta independientemente de 
los cuerpos de inclusión. Así, la secreción de fosfatidilcolina 
es un proceso que puede regularse, y en la célula aislada 
puede estimularse mediante elementos fisiológicos u otros 
agentes, que pueden actuar al menos por varias vías distin­
tas. Después de la secreción al espacio alveolar, el surfactan- 
te se transforma en mielina tubular, y los componentes lipi­
díeos y proteicos se separan, colocándose la fracción lipídica 
en la monocapa de la interfase gas-líquido. La mayor parte 
del surfactante se reincorpora de nuevo al neumocito tipo
I mediante endocitosis (mediada a su vez por un receptor 
específico). Algunos componentes del surfactante recaptado 
se reciclan directamente en nuevo surfactante, mientras que 
otros se metabolizan y degradan.
Acción surfactante
El efecto del surfactante puede ser demostrado por una re­
lación entre presión y volumen durante la inflación y de­
flación pulmonar. El surfactante disminuye la presión de 
apertura de la unidad pulmonar, disminuyendo la tensión 
de superficie, permitiendo un llenado gaseoso más unifor­
me durante la inspiración, ya que, una mayor cantidad de 
alvéolos están abiertos a más bajas presiones. El surfactante 
estabiliza el pulmón en la espiración. La fosfatidilcolina es 
la responsable de la disminución de la presión superficial.
Inducción de la madurez pulmonar
En no pocas ocasiones, ya sea por causa fetal, materna o am­
bas, debe finalizarse la gestación antes del término, e incluso 
antes de que la madurez pulmonar fetal se haya alcanzado. 
De ahí que, en ciertas ocasiones, si se deja el feto en el útero 
puede que se altere por la patología concomitante, pero si se 
extrae puede lesionarse por la presencia del distrés respira­
torio y sus consecuencias.
La manipulación de la madurez pulmonar mediante la admi­
nistración de ciertos fármacos a la madre o al feto puede obviar 
esta disyuntiva evitando los problemas inherentes a la falta de 
madurez, gracias a un incremento farmacológico de la misma.
La maduración pulmonar tiene dos componentes sobresa­
lientes: el estructural y el bioquímico (surfactante). El estruc­
tural probablemente también está controlado por factores 
biofísicos; así, los que pueden producir hipoplasia producen 
pulmones estructuralmente inmaduros, mientras que los que 
producen hiperplasia condicionan pulmones estructuralmen­
te maduros. La maduración bioquímica está regulada por 
factores hormonales (corticoides, hormonas tiroideas, etc.).
C o n s id e r a c io n e s . P u n t o s d e d is c u s ió n
No existe una clara definition de lo que se entiende por éxito de la 
terapia. Es decir: si lo que interesa es queno presente distrés 
respiratorio, o bien ninguna de sus consecuencias, o bien que 
pueda aplicarse terapias coadyuvantes que mejoren todavía
más el pronóstico (surfactante artificial) o que se consiga una 
situación clínica no tan grave que condicione una mayor pro­
babilidad de supervivencia (menor soporte ventilatorio). Esta 
complejidad viene dada por: la propia definición de SDR, la 
presencia de complicaciones algunas muy graves que posi­
bilitan morbilidad como: la hemorragia intraventricular, la 
enterocolitis necrotizante o la broncodisplasia pulmonar re­
sidual o que producen la muerte neonatal.
La revisión sistemática de estudios prospectivos controlados encon­
tró que el tratamiento con corticoides antenatales mostró una reduc­
tion significativa del 50% en la tasa de SDR en el grupo tratado (OR 
= 0,53 IC al 95% de 0,4 a 0,6): reducción del riesgo de Itemorragia 
intraventricular (OR = 0,48, IC 95% de 0,3 a 0,9) y una reducción 
de la mortalidad neonatal (OR = 0,6 IC 95% de 0,5 a 0,8) (1).
Existen pocas sustancias evaluadas de manera adecuada para 
llegar a afirmar que producen un incremento en la madurez 
pulmonar fetal cuando ésta no se ha alcanzado. Tres han sido 
estudiadas de manera prospectiva controlada: los corticoides, el 
ambroxol y la hormona tirotrópica asociada a corticoides.
Estos resultados no son sólo estadísticamente significativos 
sino también clínicamente observables; otros beneficios encon­
trados fueron: una mejor estabilidad circulatoria y una reduc­
ción de los requerimientos de oxígeno y soporte ventilatorio.
La terapia combinada de hormona tirotrópica asociada 
con esferoides (2) presenta una disminución del número de 
muertes por SDR (OR = 0,17, IC 95% de 0,05 a 0,59); pero no 
evidencia significativas diferencias en la incidencia de SDR 
comparativo con la terapia única con corticoides.
Discriminación del momento a partir del cual pueden uti­
lizarse los fárm acos para producir la maduración pulmo­
nar. La mayoría de los estudios realizados establecen que 
por debajo de la semana 26 la utilidad de los corticoides está 
por demostrar, debido a que el mecanismo fisiológico por 
el que probablemente actúan no se encuentra desarrollado, 
sin embargo, existen algunos trabajos prospectivos que de­
muestran beneficios a partir de la semana 24 de gestación.
La terapia con corticoides: estimula el desarrollo estruc­
tural, la citodiferenciación y condensación y la producción 
y secreción de surfactante, sugiriendo una actividad en las 
células epiteliales de las vías aéreas y en los fibroblastos 
mesenquimales. Todos los componentes conocidos del sur­
factante son inducidos: aumentan el contenido de las pro­
teínas del surfactante A, B, C y D; estimulan la actividad 
de la sintetasa de ácidos grasas, la citidiltransferasa colina 
sulfato y la lisofosfatidil acil CoA acil transferasa; aumen­
tan el contenido de fosfatidilcolina saturada y promueven 
el desarrollo de cuerpos lamelares que son secretados en la 
luz del espacio aéreo.
Asimismo, los corticoides pueden ejercer su efecto sobre 
determinados elementos anatómicos, no relacionados con 
el neumocito tipo II, como que aumenta el espacio aéreo 
potencial en base a que disminuye el espesor de los septos 
alveolares, aumentan la alveolarización, el número de neu- 
mocitos tipo II, la distensibilidad, la estabilidad de defla­
ción, etc. De ahí pues que, si bien puede no ser beneficioso 
por el incremento del surfactante en sí, sí puede serlo por 
favorecer la situación anatómica.
Desde edades de gestación muy tempranas: incrementa 
la distensión pulmonar y el volumen máximo y disminuye 
la permeabilidad endotelial capilar coadyuvando de esta 
manera a un mejor resultado cuando se utiliza surfactante
h 286 PARTE III
4 3 / INDUCCIÓN DE LA MADUREZ PULMONAR FETAL
artificial en el período neonatal. De todas maneras, cuando 
se estudia el proceso desde distintas vertientes (incidencia 
de hemorragia cerebral, presencia de enteritis necrotizante, 
etc.) las cosas varían, pudiendo aceptarse en una amplia con­
cepción del éxito que los corticoides, concretamente, pue­
den ser útiles a partir de la semana 24 de gestación.
Efectos secúndanos. La evaluación de los estudios rando­
mizados de la terapia con esteroides ha mostrado su eficacia 
y seguridad; sin embargo, existen recomendaciones para in­
vestigar los efectos a corto y largo plazo de su administra­
ción. Estudios en animales muestran efectos adversos en el 
crecimiento y organización pulmonar, mielinización cere­
bral y en el desarrollo de la retina.
En ruptura prematura de membranas los esteroides disminuyeron la 
incidencia de SDR (OR = 0,44 al 95% de 0,32 a 0,601 sin incremento 
de la infección perinatal (OR = 0,84 al 95% de 0,57 a 1,23) (3).
Los estudios en humanos son contradictorios e inconclu­
sos respecto de los efectos adversos de los esteroides ante­
natales; la mayoría de la información corresponde a datos 
observacionales o a estudios retrospectivos indicando ries­
gos maternos de infección o supresión adrenal y efectos fe­
tales y neonatales de disminución de peso y crecimiento ce­
rebral, sepsis, enfermedad pulmonar crónica y mortalidad.
Existe controversia respecto a una alterada respuesta in- 
munológica y el consecuente aumento del riesgo de infec­
ción en la madre con el uso de corticoides. Se ha presentado 
edema pulmonar en mujeres que reciben tratamiento con 
corticoides en combinación con otros medicamentos: tocolí- 
ticos: (betamiméticos), y sulfato de magnesia, donde factores 
gestacionales y farmacológicos contribuyen a incrementar la 
retención hídrica y el traspaso extravascular. Por otra parte, 
los estudios randomizados no permiten una evaluación de 
la eficacia y seguridad de los esteroides en mujeres con dia­
betes insulina-dependientes. Tampoco hay un aumento en 
el riesgo de muerte fetal asociado a la terapia con corticoides 
en el grupo de pacientes con enfermedad hipertensiva.
Hoy día se tiene conocimiento de ensayos realizados a 
largo plazo (de 6 a 12 años) en los que, estudiando diversos 
parámetros psicomotores, no se ha podido demostrar efecto 
significativo al compararlo con un grupo control (4).
Dosis repetidas. La aceptación de la terapia fetal con este­
roides antenatales, su cada vez mayor prescripción de acuerdo 
a las recomendaciones internacionales y sus marcados benefi­
cios en fetos de menos de 1.500 g, fue seguida de controversia 
sobre la eficacia y efectos adversos de las dosis repetidas.
El beneficio potencial y los riesgos de la administración 
repetida de esteroides 7 días después de la terapia inicial 
son desconocidos. No hay información suficiente disponible 
desde estudios controlados randomizados, acerca de una 
mayor eficacia de las dosis repetidas de esteroides (5).
Un estudio (el único publicado hasta la fecha) randomizado, 
controlado, multicéntrico y doble ciego (6) para evaluar la efica­
cia de la administración semanal de esteroides comparando con 
dosis simples, evalúa 502 embarazadas entre 24 y 32 semanas, 
sin encontrar diferencias en la "morbilidad compuesta" (sín­
drome de dificultad respiratoria, displasia broncopulmonar, 
sepsis provocada, enterocolitis necrotizante, muerte perinatal y 
hemorragia intraventricular), entre el grupo de terapia semanal 
y el grupo de terapia con dosis simple. Los resultados permiten 
concluir que el curso semanal de esteroides prenatales, no dis­
minuye significativamente la morbilidad compuesta.
La reunión de Consenso del NIH en agosto de 2000, con­
cluyó que no hay datos publicados en humanos sobre los be­
neficios de las dosis repetidas y reafirmó la recomendación de 
administrar dosis simples de esteroides en mujeres con riesgo 
de parto pretérmino antes de las 34 semanas de gestación (7).
Hormona liberadora de tirotropina (TRH). Se sabe que 
la TRH puede influir sobre la maduración pulmonar. En 
efecto, se ha demostrado que produce un incremento de la 
producción de surfactantes de las células alveolares tipo II, 
junto a unaumento del número de los corpúsculos osmió- 
filos. Inyectando TRH, en ratas, directamente al feto o en el 
líquido amniótico, en el día 24-25 de gestación obtenían una 
maduración pulmonar importante a las 48 horas, si bien no 
apreciaron diferencias en relación con el peso de los pul­
mones. Estudiando estos mediante microscopía electrónica 
pudieron demostrar la maduración gracias al aumento de 
los granulos osmiófilos y a la disminución del glucógeno 
de las células alveolares de tipo II. La TRH no tiene efecto 
sobre la actividad de ciertos enzimas tales como la lisofosfa- 
tidil-aciltransferasa, la fosfocolintransferasa, la diglicerido- 
inositolfosfotidiltransferasa, la aciltransferasa, etc., todas 
ellas involucradas en la síntesis de lecitina.
En clínica humana se observa que el cretinismo no se 
acompaña de una más alta incidencia de SDR en el recién 
nacido. Por ello se cree que la T4 juega algún papel en el me­
tabolismo surfactante pero no es indispensable, aunque se 
ha observado que los valores de T4 en el suero de los recién 
nacidos afectos de SDR eran inferiores a los normales.
La forma hipotética como la TRH podría inducir un au­
mento de la maduración pulmonar no está totalmente esta­
blecido, los resultados de Gross y cois (8), evidenciaron que 
la TRH es capaz de actuar directamente (vía acción enzimá- 
tica) sobre la síntesis de lecitina sin depender de una acción 
corticoide. De hecho, se han demostrado receptores para T3 
en el tejido pulmonar fetal y adulto en varios animales e 
incluso en el humano, apreciándose un aumento de los mis­
mos al finalizar la gestación, lo que se ajusta al hecho de que 
en ese momento se alcance la madurez pulmonar.
En el humano se ha estudiado la acción de la aplicación 
de hormonas tiroideas con el fin de observar la incidencia 
de SDR. Incluso se ha estudiado su acción cuando se ad­
ministraban por vía intraamniótica, apreciándose un efecto 
beneficioso. Por último, vale la pena señalar que cuando se 
administra conjuntamente con corticoides los resultados pa­
recen ser mejores (9).
Los estudios no han confirmado un efecto benéfico de la 
administración materna de TRH y un estudio refiere riesgos 
relacionados al resultado a largo plazo en niños que recibie­
ron TRH (10).
Surfactante. En determinadas ocasiones, especialmen­
te graves, no puede disponerse del tiempo suficiente para 
que la administración de sustancias aceleradoras pueda 
evidenciar su efecto (placenta previa, desprendimiento de 
placenta, sufrimiento fetal, preeclampsia severa, etc.) y, sin 
embargo, deba finalizarse la gestación. En estos casos, se ha 
intentado administrar surfactante artificial al líquido am- 
niótico para que el feto, gracias a sus movimientos respira­
torios, incorpore estas sustancias a sus alvéolos de manera 
que le permita realizar las primeras inspiraciones con el fin 
de optimizar una correcta adaptación a la vida extrauteri­
na. A partir de ese momento, ya en la unidad de cuidado
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OBSTETRICIA DE ALTO RIESGO 287
GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA BASADAS EN LAS NUEVAS EVIDENCIAS
T
neonatal, se continúa con la administración exógena de sur­
factante. De esta manera se evita la lesión secundaria a las 
maniobras intensas de reanimación cuando el pulmón no 
se expande adecuadamente y a las secundarias a la hipoxia 
(especialmente cerebrales y del propio pulmón) debidas a la 
mala función respiratoria. Por lo tanto, esta acción minimi­
zaría el peligro en el período de la adaptación, momento de 
gran trascendencia por las complicaciones adicionales que 
pueden surgir al complicado cuadro de la prematuridad. 
De todas maneras todavía no existe información adecuada, 
especialmente por los efectos secundarios que puede tener 
su administración al líquido amniótico, o hasta qué punto es 
efectiva la terapia (11,12).
O tros fa c to re s . El problema del SDR no es sólo un proble­
ma de falta de surfactante. Existe una serie de circunstancias 
que puede provocar o agravar todavía más el cuadro. Por 
ejemplo, la cesárea realizada antes del inicio del parto, la 
hipotermia neonatal, la hipoxia ante, intra o posparto, la in­
fección, la reanimación inadecuada, etc. Se ha podido apre­
ciar cómo la cesárea electiva, especialmente por debajo de la 
semana 37, motiva un aumento de la tasa de SDR, incluso en 
recién nacidos que por sus características no sería esperable. 
Ello viene condicionado porque el proceso del parto motiva 
un incremento de la cesión de sustancias surfactantes por 
parte de los corpúsculos de inclusión a la superficie alveo­
lar, hecho que no sucede en la cesárea electiva, naciendo el 
feto sin una adecuada cantidad en la superficie alveolar, ini­
ciándose el círculo del SDR. La hipotermia neonatal provoca 
un desplazamiento de sustancias energéticas (que deberían 
utilizarse para la síntesis de surfactante) hacia los mecanis­
mos exergónicos que provoquen calor, para de esta manera 
mantener, dentro de unos límites, la temperatura corporal a 
fin de que enzimáticos celulares puedan funcionar de forma 
pertinente. La hipoxia puede lesionar las células neumocitos 
tipo I, especialmente en el prematuro lo que agrava todavía 
más el proceso. Junto a esta acción, la hipoxia puede lesio­
nar, a través de los procesos hemorrágicos, ciertas estructu­
ras cerebrales, estrictamente necesarias para mantener una 
correcta función respiratoria. Por último, los procesos infec­
ciosos pueden lesionar las células alveolares directamente 
o a través de los efectos de ciertas endotoxinas que tienen 
como su órgano diana al pulmón (de manera semejante a lo 
que ocurre en el adulto). Así pues, a título de resumen, pue­
de ocurrir que gracias a factores intercurrentes, un neonato 
presente SDR cuando no sería esperable por la actitud tera­
péutica realizada (administración de corticoides u otra sus­
tancia aceleradora), y por lo tanto deberán ser estrictamente 
controlados a fin de minimizar su impacto negativo.
R e c o m e n d a c io n e s . P ü n t o s s in d is c u s ió n
1. La utilización racional y protocolizada de las sustancias 
corticoides, la tiroxina con corticoides, y el ambroxol re­
presenta una acción eficaz para disminuir la prevalen­
cia de SDR en los recién nacidos prematuros de menos 
de 34 semanas de gestación y por encima de la 26.
2. Existen otras acciones de los corticoides que conducen a 
una disminución de morbilidad y mortalidad perinatal 
como la hemorragia intra y periventricular y la enteritis 
necrotizante, etc.
3. La utilización de corticoides, especialmente en las edades 
de gestación muy baja, inferior a 30 semanas, representa 
una buena medida para mejorar el resultado obtenido 
con la administración de surfactante artificial. No se ha 
demostrado beneficio alguno cuando la administración se 
realiza en edades gestacionales superiores a 35 semanas.
4. El resultado óptimo se alcanza a partir de las 48 horas 
de su administración.
5. No hay una contraindicación para la utilización de 
corticoides en determinados procesos maternos como: 
la diabetes, el proceso hipertensivo, etc., sin embargo, 
obliga a una cautelosa monitorización.
6. La utilización conjunta de corticoides con altas dosis de 
betamiméticos, en casos de amenaza de parto pretér­
mino, especialmente en los embarazos múltiples o en 
casos con corioamnionitis, puede provocar la aparición 
de edema agudo de pulmón a la madre.
R e f e r e n c ia s
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