ANEMIA PERNICIOSA

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Rev Clin Esp. 2015;215(5):276---284
www.elsevier.es/rce
Revista Clínica
Española
ACTUALIZACIÓN CLÍNICA
Anemia perniciosa. Del pasado al presente
E. Rodríguez de Santiago ∗, C. Ferre Aracil, A. García García de Paredes
y V.F. Moreira Vicente
Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España
Recibido el 6 de octubre de 2014; aceptado el 29 de diciembre de 2014
Disponible en Internet el 11 de febrero de 2015
PALABRAS CLAVE
Anemia perniciosa;
Vitamina B12;
Factor intrínseco;
Helicobacter pylori;
Anticuerpos
anticélula parietal;
Anticuerpos
antifactor intrínseco;
Homocisteína;
Ácido metilmalónico;
Riesgo
adenocarcinoma
gástrico;
B12 oral
Resumen Actualmente, la anemia perniciosa es la causa más frecuente de déficit de vitamina
B12 en los países occidentales. La lesión histológica sobre la que se sustenta es la gastritis
crónica atrófica autoinmune. La destrucción de las células parietales provoca un déficit de factor
intrínseco, proteína fundamental para que la vitamina B12 se absorba en el íleon terminal. Los
avances que se han producido en las dos últimas décadas han reabierto el debate sobre una
enfermedad que parecía olvidada por su aparente simplicidad. El nuevo papel del H. pylori,
el valor de los anticuerpos anticélula parietal y antifactor intrínseco, la verdadera utilidad de
los niveles séricos de vitamina B12, el riesgo de adenocarcinoma y carcinoides gástricos o el
tratamiento con vitamina B12 oral, son algunos de los temas de actualidad que se analizan en
profundidad en esta revisión.
© 2015 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Todos los
derechos reservados.
KEYWORDS
Pernicious anemia;
Vitamin B12;
Intrinsic factor;
Helicobacter pylori;
Parietal cell
antibodies;
Pernicious anemia. From past to present
Abstract Pernicious anemia is currently the most common cause of vitamin B12 deficiency
in Western countries. The histological lesion upon which this condition is based is autoimmune
chronic atrophic gastritis. The destruction of parietal cells causes a deficiency in intrinsic factor,
an essential protein for vitamin B12 absorption in the terminal ileum. Advances in the last
two decades have reopened the debate on a disease that seemed to have been forgotten due
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: e rodriguez de santiago@hotmail.com (E. Rodríguez de Santiago).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2014.12.013
0014-2565/© 2015 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
dx.doi.org/10.1016/j.rce.2014.12.013
http://www.elsevier.es/rce
http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.rce.2014.12.013&domain=pdf
mailto:e_rodriguez_de_santiago@hotmail.com
dx.doi.org/10.1016/j.rce.2014.12.013
Anemia perniciosa. Del pasado al presente 277
Intrinsic factor
antibodies;
Homocysteine;
Methylmalonic acid;
Gastric
adenocarcinoma risk;
Oral vitamin B12
to its apparent simplicity. The new role of H. pylori, the value of parietal cell antibodies and
intrinsic factor antibodies, the true usefulness of serum vitamin B12 levels, the risk of adeno-
carcinoma and gastric carcinoids and oral vitamin B12 treatment are just some of the current
issues analyzed in depth in this review.
© 2015 Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). All rights
reserved.
Caso clínico
Se trata de un varón de 29 años, con antecedentes de asma
y rinoconjuntivitis alérgica, que acudió a nuestras consul-
tas por un cuadro de dos meses de evolución de astenia,
mareo inespecífico y epigastralgia intermitente de inten-
sidad moderada. A la exploración destacaba una marcada
palidez de piel y mucosas. En la analítica llamaba la atención
hemoglobina 6 g/dl (13-18 g/dl); volumen corpuscular medio
120 fl (80-100 fl), leucocitos 5.400/ml (4.000---10.500/ml),
plaquetas 275.000/mm3 (150.000-400.000/mm3), bilirru-
bina total 1,29 mg/dl (0,3-1,2 mg/dl); bilirrubina indirecta
0,79 mg/dl, aspartato aminotransferasa (AST) 135 UI/L (4-50
UI/L); alanina aminotransferasa (ALT) 401 UI/L (5-47 UI/L);
lactato deshidrogenasa (LDH) 4256 UI/L (140-240 UI/L). Ante
estos hallazgos se solicitó un frotis sanguíneo que mostraba
anisocitosis de tendencia macrocítica, hipersegmentación
de neutrófilos y algunos dacriocitos. El estudio del hierro
y los niveles de ácido fólico eran normales, con unos niveles
de vitamina B12 sérica de 57 pg/ml (180-880 pg/ml) y homo-
cisteína de 24 �mol/l (4-15 �mol/l). Los niveles de gastrina
se encontraban claramente elevados: 551 pg/ml (normal
<100 pg/ml). ¿Cómo debe ser el abordaje diagnóstico y tera-
péutico de este paciente?
Introducción
La vigesimosegunda edición del diccionario de la Real Aca-
demia de la Lengua Española da la siguiente definición del
adjetivo «pernicioso»: del latín perniciōsus, dícese de aque-
llo gravemente dañino o perjudicial. La historia de esta
enfermedad comienza en el año 1855, año en el que el
médico norteamericano Thomas Addison describe el caso de
un paciente de aspecto pálido, apariencia enfermiza, decai-
miento generalizado e intolerancia progresiva al esfuerzo1.
A lo largo de la segunda mitad del siglo XIX, el adjetivo de
pernicioso se populariza entre la comunidad científica para
caracterizar a los pacientes que padecían esta devastadora
enfermedad, también conocida en el pasado como enfer-
medad de Biermer. Gracias a figuras como la del entusiasta
William Castle y su caracterización del factor intrínseco, a
los ganadores del premio Nobel Minot, Whipple y Murphy por
descubrir que la ingesta de hígado crudo mejoraba drásti-
camente la supervivencia, o a los grupos de la Universidad
de Cambridge y Harvard por sus trabajos sobre la vitamina
B12, se ha producido un giro copernicano en la realidad de un
cuadro que conducía de forma irrefrenable al fallecimiento
del enfermo.
No obstante, y a pesar de que el clínico de hoy en día
tiende a banalizar y simplificar el diagnóstico y el manejo
con un: «tiene usted una vitamina baja, póngase una inyec-
ción al mes y no se preocupe»; son muchos los puntos de
controversia y los matices que hacen oportuna una revisión
y reflexión sobre el tema: ¿Cuál es exactamente la etiología?
¿Ha sido correcto el proceso diagnóstico? ¿Qué significa real-
mente un nivel bajo de vitamina B12 sérica? ¿Es pertinente
el seguimiento? ¿Existe realmente riesgo de adenocarcinoma
y carcinoide gástrico? ¿Vitamina B12, cómo y cada cuánto?
Epidemiología
Clásicamente se ha considerado una enfermedad que afecta
a mujeres mayores de 60 años nacidas en el norte de Europa.
Sin embargo, extensas series de casos publicadas en los
últimos 30 años confirman que la anemia perniciosa puede
presentarse en personas de cualquier raza, sexo, edad y
continente2---4.
Si bien es cierto que es más frecuente en sujetos de edad
avanzada, hasta el 50% de los casos aparecen por debajo
de los 60 años5. A diferencia de lo que se postulaba en la
segunda mitad del siglo XX, no existe una clara diferencia
de su frecuencia entre sexos5. El paciente presentado es un
claro ejemplo de esta nueva realidad epidemiológica.
No existen en la actualidad estudios epidemiológicos que
aporten cifras concretas sobre la situación en nuestro país,
estimándose que la prevalencia en los paíseseuropeos se
sitúa en torno al 4% de la población6. Debido a que gran
parte de su historia natural cursa de forma silente o pau-
cisintomática, su incidencia y prevalencia se encuentran
infraestimadas.
¿Por qué se origina?
Puede aplicarse la máxima extensible a gran parte de
la patología del ser humano: sobre una base genética
parcialmente conocida inciden unos factores exógenos o
ambientales no completamente esclarecidos que desenca-
denan un proceso fisiopatológico de naturaleza autoinmune.
Dos son los hechos clave que confirman la existencia de
una base genética. Por un lado, la anemia perniciosa tiene
agrupación familiar, hasta un 19% de los pacientes tienen
algún familiar afecto7. Por otro, recientemente se ha des-
crito su asociación con dos haplotipos del complejo mayor
de histocompatibilidad tipo II: HLA-DRB1*03 y HLA-DRB*045.
En cuanto a los factores exógenos, merece especial
atención el papel de H. pylori. Históricamente, la gastritis
asociada al H.pylori o tipo B de la clasificación de Sydney y
la tipo A o gastritis autoinmune han sido concebidas como
dos conceptos separados e incluso opuestos. Aunque aún
son muchas las preguntas y pocas las respuestas, trabajos
278 E. Rodríguez de Santiago et al
pioneros como el de Fong et al.8 y posteriormente los
hallazgos de otros investigadores5,9,10, hacen que esta
separación tan nítida de los tipos de gastritis sea cuando
menos algo simplista y artificial. La hipótesis que defienden
estos grupos de trabajo plantea que en los estadios iniciales
de la enfermedad la primoinfección por H. pylori sería el
«trigger» o gatillo del proceso autoinmune. Aquí entra en
juego el concepto de mimetismo molecular, es decir, se
produce una reacción inmune cruzada entre antígenos de
la bacteria y proteínas o péptidos propios de la mucosa
gástrica debido a la similitud bioquímica y estructural entre
ambas. De hecho, se ha descrito la existencia de linfocitos T
CD4 autorreactivos en la mucosa gástrica de estos pacientes
que reconocen tanto antígenos del H. pylori como de la
bomba H + -K+ ATPasa de la célula parietal11.
El afirmar que tiene una naturaleza autoinmune se sus-
tenta en cuatro pilares:
• Se asocia a enfermedades de reconocido mecanismo auto-
inmune como el vitíligo (2-8%), diabetes mellitus tipo
I (3-4%), tiroiditis autoinmune (3-32%)5, enfermedad de
Addison y enfermedad de Graves, entre otras12.
• Es frecuente la aparición de autoanticuerpos como los
anticélula parietal (ACP) y antifactor intrínseco (AFI).
• Presencia de linfocitos T autorreactivos13.
• Existen casos descritos de mejoría clínica y analítica con
tratamiento con corticoterapia e inmunosupresores14,15.
¿Cómo se produce? Un vistazo rápido a la
vitamina B12
La vitamina B12 o cobalamina es un compuesto hidrosoluble
que actúa como cofactor enzimático fundamental en la mie-
lopoyesis y en la síntesis de la mielina del sistema nervioso
central y periférico6. Se ingiere unida a los alimentos, prin-
cipalmente de origen animal. En la cavidad gástrica, y una
vez que se ha separado de otros componentes, se une a una
proteína que ha recibido diversos nombres en la literatura:
factor-R, R-binder, transcobalamina I o haptocorrina. En el
duodeno se produce la hidrólisis del complejo vitamina B12-
haptocorrina gracias a las enzimas pancreáticas. Es aquí, y
no en la cavidad gástrica, donde tiene lugar la unión con
el factor intrínseco (FI) sintetizado en las células gástricas
parietales. Este complejo FI-vitamina B12 llega inalterado
hasta el íleon terminal, lugar donde se une a un receptor pro-
teico denominado cubilina que se localiza en la membrana
apical del enterocito. La vitamina B12 pasa al interior de la
célula, alcanza la membrana basolateral y de ahí al torrente
sanguíneo. Se transporta unida a la transcobalamina I, II o
III para finalmente ser almacenada en el hepatocito16. Su
eliminación tiene lugar por vía renal16 (fig. 1).
En la gastritis crónica atrófica autoinmune, que es el
sustento histológico sobre el que se origina la anemia perni-
ciosa, se produce una destrucción de las células parietales
cuyo director de orquesta son los linfocitos T CD4 autorreac-
tivos de perfil secretor Th1. Esto conducirá a un déficit de FI
y consecuentemente a un estado de malabsorción de la vita-
mina B12 que llevará a la aparición de los signos y síntomas
característicos de esta enfermedad.
¿De qué se quejan los pacientes?
En muchas ocasiones están asintomáticos. Puede cursar de
forma silenciosa durante meses e incluso años y ser diagnos-
ticada a través de los hallazgos analíticos. Es fundamental
recordar que el déficit de B12 no solo afecta a la serie roja
como ocurre en nuestro caso, es posible que según avanza
la enfermedad aparezca sintomatología relacionada con el
desarrollo de trombocitopenia y leucopenia.
Solo un tercio de los pacientes refieren síntomas diges-
tivos. La aparente paradoja de que una enfermedad cuyo
sustrato asienta a nivel gástrico no suela dar clínica diges-
tiva, probablemente se deba a que el resultado final es un
estado de hipoclorhidria. De aparecer, lo más frecuente son
las molestias o dolor en hemiabdomen superior, hinchazón,
náuseas y sensación de ardor epigástrico3.
En la esfera neurológica son muy diversas las manifesta-
ciones que se derivan de un mismo proceso fisiopatológico:
la alteración del metabolismo de la mielina. A nivel central
pueden aparecer defectos en la memoria, el aprendizaje, el
comportamiento, el gusto y el olfato, así como depresión,
manía e irritabilidad emocional6. El daño en los cordones
posterolaterales de la médula espinal se puede presentar
en forma de ataxia motora, marcha inestable, déficits en
la propiocepción, síntomas disautonómicos y la aparición de
los signos de Romberg y Lhermitte en la exploración física.
La gravedad del cuadro neurológico parece correlacionarse
con los niveles de vitamina B12. La presencia del signo de
Romberg o signo de Babinsky al diagnóstico se ha asociado a
una menor probabilidad de resolución del cuadro de degene-
ración combinada subaguda de la médula tras el tratamiento
sustitutivo17. Por último, el daño a nivel de la envoltura
mielínica del nervio periférico puede provocar una pérdida
de la sensibilidad cutánea, parestesias, alteraciones moto-
ras y en los reflejos osteotendinosos6. A diferencia de las
alteraciones hematológicas, algunos de estos síntomas neu-
rológicos pueden volverse irreversibles si se demora mucho
el tratamiento con vitamina B12. Además, son frecuentes
los síntomas secundarios a otras enfermedades autoinmunes
asociadas.
Diagnóstico analítico
El reto de saber si realmente existe déficit de B12
La determinación de B12 sérica, el método bioquímico más
extendido en los centros sanitarios españoles, adolece de
un número no desdeñable de limitaciones que merman su
valor como herramienta diagnóstica. Además de los proble-
mas y sesgos inherentes a las diferentes técnicas bioquímicas
que existen para su cuantificación, existe una alta variabi-
lidad intraindividual en los niveles de B12 que disminuyen
el valor de una determinación aislada18,19. La sensibilidad
para valores de < 200 pg/ml se sitúa entre el 65-95%, con una
especificidad estimada del 50%6. Otrosautores dan cifras de
sensibilidad del 95-97% para valores < 148 pmol/l, con una
especificidad ligeramente inferior al 80%18. En nuestro caso
y en aquellos con valores claramente por debajo del límite
inferior de la normalidad, este test tendría una validez
aceptable y podría ser suficiente para hacer un ensayo tera-
péutico con vitamina B12 en casos de anemia macrocítica.
Anemia perniciosa. Del pasado al presente 279
- EL complejo B12 + HC es liberado por
acción de las proteasas pancreáticas.
Posteriormente se forma el complejo
B12 + FI.
- Déficit en: Insuficiencia pancreática
exocrian.
Páncreas y duodeno
B12+
FI
B12 + HC
B12 + TC
B12 + HC
Cubilina
ILEON
FI
B12
Otras causas de déficit de B12
- Fármacos: Inhibidores de la bomba de protones, anti-H2, metformina, óxido nitroso
inhalado, colchicina, neomicina, colestiramina, azatioprina, metotrexate...
-Aumento de los requerimientos: hipertiroidismo y embarazo.
Ingesta
Estómago
Intestino delgado
- Déficit en: Dietas bajas en vitamina B12 (vegetarianos estrictos, lactancia
materna prolongada), malnutrición o alcoholismo crónico.
- La B12 es liberada por acción del ácido gástrico y la pepsina. Posteriormente
se una a la HC. Por otro lado, las células parietales de la mucosa gástrica
secretan el factor intrinseco.
- Déficit en: gastritis atrófica autoinmune (anemia preniciosa), gastrectomía
parcial o total, bypass gástrico, deficti congénito de FI, gastritis crónica
atrófica, infección por H. Pylor, Fármacos que bloquean secreción ácida.
- Ei complejo B12 + FI circula hasta el íleon terminal en donde es endocitado
gracias al receptor cubilina de la membrana enterocitaria. Posteriormente pasa
a la sangre donde es transportada unida a la TC o HC. La vitamina B12 se 
acumula principalmente en el hígado.
- Déficit en: Sobrecrecimiento bacteriano, enf. celiaca, esprúe tropical, parásitos
 (Diphyllobothrium latum, Ancylostoma duodenale), enf. de crohn,síndroma de 
 asa ciega, enf.de lmerslund-Grasbeck, déficit de cobalamina F,
resección ileal, déficit congénito de transcobalamina II...
Figura 1 Fisiopatología de la absorción y déficit de la vitamina B12.
Sin embargo, en muchas ocasiones el médico se enfrentará
a cifras de vitamina B12 entre 150-350 pg/ml. En tal esce-
nario esta prueba no puede considerarse como válida para
conocer los depósitos reales de cianocobalamina. Se estima
que de forma global la tasa de falsos negativos y positivos
ronda el 50%6, o lo que es lo mismo, tirar una moneda al aire
tendría un porcentaje de acierto similar cuando los valores
no se sitúan en el extremo más bajo de la distribución.
¿Qué pruebas alternativas tenemos a la B12 sérica? En
práctica clínica ya se encuentra disponible la medición
de ácido metilmalónico (AMM) y homocisteína (HM). Los
niveles de holotranscobolamina II están disponibles en muy
pocos centros y su uso no ha sido plenamente validado20.
El AMM y la HM son sustratos de las reacciones enzimáti-
cas en las que la cianocobalamina actúa como catalizador.
Por lo tanto, en el déficit de vitamina B12 ambas sustan-
cias tienden a elevarse. A pesar de que es necesario hacer
algunas puntualizaciones (tabla 1), existe consenso en la
literatura que posiciona al AMM como el mejor marcador
bioquímico disponible. Siempre que exista sospecha clínica
o analítica es recomendable ampliar el estudio con ambos
marcadores5,6,18.
A pesar de que la anemia perniciosa es la causa más fre-
cuente de déficit de vitamina B12 en la población general6,
no se deben olvidar otras causas alternativas con las que
hay que hacer el diagnóstico diferencial, la gran mayoría de
mecanismo malabsortivo (fig. 1).
Mención aparte merece la relación entre la toma
crónica de fármacos supresores de la secreción ácida
(fundamentalmente IBP) durante periodos prolongados y la
malabsorción de vitamina B12. El estudio más representa-
tivo a este respecto fue el publicado a finales de 2013 en el
JAMA por Lam et al.21. En él, llevaron a cabo un análisis de
casos y controles entre más de 200.000 pacientes a partir de
los registros de prescripción de fármacos. Hallaron que el
uso durante más de dos años de inhibidores de la secreción
ácida (tanto IBP como antagonistas H2) se asociaba de
forma significativa al déficit de B12 con una relación dosis-
dependiente, con una odds ratio de 1,65 (IC 95%, 1,58-1,73)
para los IBP. Posteriormente este estudio fue criticado en
varios aspectos22,23 (como su diseño, la definición de déficit
de B12 o la forma en la que se midió el consumo de los fár-
macos) pero, por lo pronto, alertó sobre una relación que ya
habían apuntado estudios previos de menor tamaño mues-
tral que obliga a ser más cuidadosos si cabe con la indicación
del IBP. Otro fármaco que merece especial atención es la
metformina. Desde que en el año 1969 se publicara el primer
caso sobre su asociación con la malabsorción de vitamina
B12, numerosos estudios observacionales y de intervención
han arrojado datos dispares sobre esta relación24,25. Entre el
6-30% de los que toman esta fármaco sufren un descenso en
los niveles séricos de B12, especialmente aquellos con edad
avanzada, dosis altas y tratamientos prolongados24. Aunque
muchos de los casos etiquetados como déficit de B12 cursan
de forma asintomática con niveles de AMM y HM normales25,
existe la posibilidad de que el déficit tenga repercusio-
nes clínicas significativas24. No hay consenso sobre la
necesidad de cribado ni la mejor forma de tratamiento;
280 E. Rodríguez de Santiago et al
Tabla 1 Marcadores analíticos de déficit de vitamina B12
Método Sensibilidad Especificidad Comentario
Homocisteína>21 �mol/l 96% 77-92% Se eleva en el déficit de ácido fólico
y en la insuficiencia renal
Factor de riesgo cardiovascular
Ácido metilmalónico 98%>400 nmol/l 97%>1000 nmol/l Marcador de elección
Útil para valorar respuesta
terapéutica
Antibioterapia puede disminuir sus
niveles plasmáticos
En insuficiencia renal: 300---700
nmol/l
Holotranscob alamina II ? ? Resultados prometedores
No extendido en práctica clínica
Tabla elaborada a partir de datos procedentes de: Lahner et al.5,Stabler6, Jain et al.17, Carmel et al.19.
hasta la aparición de recomendaciones formales, conviene
estar especialmente alerta en diabéticos tratados con
metformina con los factores predisponentes mencionados.
Autoanticuerpos
En el año 1988 Karlsson et al. descubrieron que la bomba
H+/K+ ATPasa era el antígeno contra el que se dirigen los
anticuerpos ACP26. Existen isotipos tanto de la clase IgG,
IgM e IgA12. Este tipo de autoanticuerpos se detecta en
un 80-90% de los pacientes, especialmente en las fases
más tempranas de la enfermedad12. La tasa de positividad
decae progresivamente con el paso del tiempo, probable-
mente debido a la destrucción del número total de células
parietales y la correspondiente disminución de la masa
antigénica. Trabajos recientes señalan que en fases avan-
zadas solo se detectan en un 55% de los enfermos27,28. Las
nuevas técnicas de ELISA parecen mejorar la precisión diag-
nóstica de la prueba frente al método convencional por
inmunofluorescencia5,29. A pesar de las mejoras metodoló-
gicas en su determinación y haber sido validados como una
herramienta sensible, su mayor inconveniente sigue siendo
la falta de especificidad. Pueden encontrarse en el con-
texto de otras enfermedades autoinmunes como la diabetesmellitus tipo 1, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad
de Graves e incluso en la población anciana sin atrofia
gástrica12. El significado de esta positividad sigue siendo
incierto: ¿es solo un hallazgo o quizás estos sujetos desarro-
llarán una gastritis autoinmune durante su seguimiento? El
estudio metodológicamente más riguroso en este sentido es
el realizado por Tozzoli et al. en pacientes con enfermedad
tiroidea autoinmune. Seleccionaron a individuos que al inicio
del estudio tenían ACP positivos en suero sin ninguna alte-
ración histológica de la mucosa gástrica. Tras un periodo de
seguimiento de 5 años, el 24% de estos sujetos desarrollaron
una gastritis de tipo autoinmune28.
Los otros protagonistas son los autoanticuerpos AFI.
Desde su descripción en el año 1958, existen decenas de
estudios encaminados a esclarecer su valor diagnóstico30.
Se han descrito dos subtipos distintos dirigidos frente a
dos epítopos diferentes del factor intrínseco, a día de
hoy la relevancia clínica de esta diferenciación no ha sido
esclarecida. Tienen una sensibilidad limitada con cifras que
oscilan entre el 40-80%12. El principal baluarte de los AFI
es su capacidad para confirmar el diagnóstico ya que su
especificidad es del 100%31. En general, suele hacerse la
determinación de ambos autoanticuerpos de forma simultá-
nea. La estrategia diagnóstica más apropiada y eficiente es
controvertida. El grupo italiano de Lahner y Anibale, líder
en el estudio de esta patología, aboga por la determina-
ción conjunta y simultánea de ambos autoanticuerpos5,31.
Un reciente estudio con 847 muestras serológicas cuestiona
esta aproximación. Sus resultados señalan que la determi-
nación de AFI solo es rentable en aquellos pacientes con
anticuerpos ACP, ya que los AFI casi nunca aparecen en
ausencia de los ACP32. Se trata de un único estudio de
naturaleza retrospectiva, por lo que hasta la existencia de
nuevos trabajos, probablemente sea oportuno mantener la
práctica generalizada de determinar ambos en una única
visita.
Otros hallazgos analíticos
Lo más frecuente es que la anemia sea macrocítica y mega-
loblástica como ocurre en el caso presentado, no obstante,
el déficit de hierro concomitante determina que en torno
al 10% de estos pacientes tengan hematíes con un volu-
men corpuscular medio normal3. La hipoclorhidria dificulta
la disociación del hierro del grupo heme y otras proteínas33;
paso clave en la absorción del hierro y que constituye
base fisiopatológica de la ferropenia acompañante. También
origina una hipergastrinemia reactiva cuyos niveles suelen
oscilar entre 300-4.765 pg/ml3.
La eritropoyesis ineficaz que provoca el déficit de B12
explica algunos de los hallazgos analíticos presentes en nues-
tro caso. Es posible encontrarse con cifras elevadas de LDH,
bilirrubina indirecta, AST y ALT. No hay que olvidar que
la hipertransaminasemia no es sinónimo de lesión hepato-
citaria y puede aparecer con la lisis de células como los
hematíes, miocitos, células del riñón o leucocitos34.
Tradicionalmente se ha mencionado que la hipersegmen-
tación de neutrófilos en el frotis sanguíneo es un hallazgo
característico del déficit de B12; sin embargo, dos trabajos
prospectivos de 1999 y 2005 confirman que también puede
Anemia perniciosa. Del pasado al presente 281
aparecer en más de la mitad de las personas con anemia
ferropénica35,36.
En cuanto a las pruebas de imagen, la resonancia mag-
nética presenta un escaso papel en el diagnóstico de
degeneración combinada subaguda de la médula por su
escasa sensibilidad. Asimismo, la presencia de hallazgos en
la misma no parece correlacionarse con la gravedad clínica
o los niveles de vitamina B1217.
Endoscopia: ¿cuándo, cómo y para qué?
La endoscopia digestiva alta (EDA) no es una prueba ino-
cua exenta de costes y complicaciones; su indicación debe
proceder de un acto de reflexión en el que se balanceen cui-
dadosamente los riesgos y beneficios. En el contexto de esta
enfermedad, la EDA permite obtener biopsias de la cavidad
gástrica para confirmar el diagnóstico, valorar la presencia
de lesiones preneoplásicas o neoplásicas y descartar la exis-
tencia de patología concomitante. A pesar de que no existen
unos criterios diagnósticos internacionalmente aceptados en
los que se especifique que la histología es un requisito sine
qua non para el diagnóstico, la gran mayoría de los autores y
la Sociedad Americana de Endoscopia Gastrointestinal reco-
miendan realizar una EDA al diagnóstico37. En casos como el
nuestro, al tratarse de un paciente joven en el que la EDA
suele ser bien tolerada y con serología negativa, su indi-
cación parece bastante clara. Sin embargo, ¿es realmente
imprescindible en pacientes de edad avanzada, con AFI y
ACP positivos y un cuadro clínico compatible que mejora
con la administración de vitamina B12? En este subgrupo
de población frágil se hace necesario individualizar dete-
nidamente la indicación y contar con la opinión del propio
paciente y/o sus familiares.
El segundo punto de controversia es dónde y cuántas
veces es necesario biopsiar. Aunque pueda parecer que este
tema solo concierne al endoscopista, es importante que el
clínico recuerde que una única biopsia es insuficiente. La
evidencia disponible en este terreno es escasa. La informa-
ción procede de estudios observacionales y en ocasiones es
extrapolada de pacientes con patologías del tracto digestivo
alto distintas a la gastritis crónica atrófica autoinmune. La
Sociedad Americana de Endoscopia Gastrointestinal no rea-
liza una recomendación formal al respecto. El documento
de consenso actualizado de Sydney sobre la clasificación de
las gastritis propone 5 puntos de biopsia arbitrarios: dos en
cuerpo, dos en antro y otro en la incisura angularis por con-
siderar esta zona como una región proclive al desarrollo de
metaplasia y displasia38. En el año 2012 se publica un docu-
mento de consenso que cuestiona la utilidad de la biopsia
en la incisura angularis en base a 5 estudios, sugiriendo que
con 4 tomas sería suficiente39.
El tercer punto de debate se centra en si es verdade-
ramente necesario hacer un seguimiento endoscópico. Si
la gastritis autoinmune es una condición que predispone
o no al desarrollo de adenocarcinoma gástrico y/o carci-
noides gástricos tipo I es una pregunta que aún carece de
una respuesta definitiva. Existen estudios epidemiológicos
con grandes cohortes que arrojan datos contradictorios40,41.
Una minuciosa revisión sistemática de la literatura publi-
cada en el año 2013 que incluye 27 estudios con un total
de 22.417 pacientes, concluye que existe un riesgo relativo
estimado de adenocarcinoma gástrico de 6,8 (95% IC: 2,6-
18,1). A pesar de la calidad metodológica de esta revisión,
hay varias consideraciones que limitan la validez de la con-
clusión. Incluye estudios muy heterogéneos en cuanto a los
criterios diagnósticos, país de procedencia, grupo control
y forma de seguimiento. Introduce en el análisis trabajos
llevados a cabo entre los años 1950-2011, lo que supone
que muchos de ellos sean anteriores al descubrimiento del
Helicobacter pylori. En casi el 50% de ellos no se detalla si
los pacientes estaban infectados por este reconocido agenteprocarcinogénico, lo que sin duda supone un sesgo que hace
que los resultados deban ser interpretados con cautela. Los
datos son aún más escasos en lo que se refiere al riesgo de
aparición de carcinoides gástricos tipo I. La hipótesis fisiopa-
tológica para esta asociación asienta en el estado crónico de
hipoclorhidria, lo que origina una hipergastrinemia reactiva
que lleva a la hiperplasia de células enterocromafines y en
último término a su proliferación clonal42.
En conclusión, la evidencia disponible no permite esta-
blecer una pauta de seguimiento endoscópico concreta ni se
conoce si esta intervención es coste efectiva. No obstante,
en pacientes jóvenes, y especialmente en aquellos en los
que la endoscopia detecte alguna lesión de características
preneoplásicas, la mayoría de los expertos coinciden en que
resulta conveniente hacer una EDA cada 2-5 años5.
Histología: novedades e información relevante
del informe del patólogo
Tanto en los pupitres de las universidades como en los
pasillos de los hospitales es frecuente que el médico en for-
mación o en activo tenga la idea errónea de que el daño
histológico se produce de forma exclusiva a nivel del fun-
dus y el cuerpo gástrico. La realidad es que en los últimos
25 años múltiples series de casos confirman que el antro
puede afectarse hasta en el 50% de los sujetos2,3,5. Por lo
tanto, la afectación antral no puede considerarse como un
criterio de exclusión o un dato en contra del diagnóstico.
Las lesiones de carácter preneoplásico que deben alertar
al facultativo clínico son la hiperperplasia de células G, la
metaplasia pilórica y especialmente la metaplasia intesti-
nal incompleta. Esta última es una condición de alto riesgo
que obliga a una vigilancia exhaustiva con al menos una EDA
anual43.
Tratamiento: ¿vitamina B12 oral o
intramuscular?
Los avances en el tratamiento de esta patología son un
ejemplo más, de los muchos que existen en la medicina,
de lo necesario y fundamental del laboratorio y las ciencias
básicas. En 1908, el hematólogo Richard Cabot de la Univer-
sidad de Harvard fue el primero en establecer de una forma
acorde con el método científico el infausto pronóstico de
estos pacientes. A partir de un grupo de aproximadamente
1.200 sujetos, estimó que la supervivencia desde el inició
de los síntomas se situaba entre uno y 3 años1. No sería
hasta el año 1926 cuando se produce el primer avance sig-
nificativo. William Murphy y George Minot, apoyándose en
hallazgos procedentes de la investigación animal, descubren
282 E. Rodríguez de Santiago et al
cómo 45 enfermos mejoraron de forma espectacular con tan
solo seguir una dieta basada en hígado crudo, carne y fruta
fresca44. ¿Cuál era ese componente casi «mágico» que pare-
cía estar en el hígado y la carne? La respuesta llegó en el
año 1948 de la mano de Karl August Folkers, el primer bio-
químico que fue capaz de aislar y caracterizar la vitamina
B121.
El documento de consenso de las sociedades dietéticas
americana y canadiense estiman que los requerimientos dia-
rios de vitamina B12 se sitúan en torno a 2,4 �g/día45. Se
cree que los depósitos hepáticos de cobalamina en sujetos
sanos rondan los 2-5 mg, lo que supone que sean necesarios
entre 3 y 5 años para que el déficit de ingesta o malabsortivo
empiece a manifestarse46.
En la actualidad no existen guías de práctica clí-
nica que nos orienten sobre cuál es el mejor manejo
de estos pacientes. Las dos principales vías de adminis-
tración son la oral y la intramuscular. Aunque no están
disponibles en nuestro país y su uso no está validado,
también están comercializadas preparaciones en forma de
espray oral o nasal, comprimidos sublinguales y parches
transdérmicos6.
La vitamina B12 oral, a pesar de su escaso uso y conoci-
miento en nuestro medio, no es en absoluto algo novedoso;
de hecho en países más septentrionales de Europa como Sue-
cia la experiencia acumulada es de más de 50 años y es ya la
ruta de administración más utilizada47. Su desconocimiento
no es un hecho geográfico aislado: en una sorprendente
encuesta del año 1998 realizada a internistas estadouni-
denses, tan solo el 19% habían utilizado alguna vez la vía
oral y únicamente el 29% eran conscientes de que existía
tal alternativa48. Pero, ¿cómo es posible la absorción de la
vitamina B12 sin la existencia de FI? Estudios de laborato-
rio y clínicos no controlados de los años cincuenta y sesenta
descubrieron que existe una ruta alternativa de absorción
por difusión pasiva que no precisa de la existencia de factor
intrínseco. El tratamiento con B12 oral conseguía normalizar
los niveles séricos y una respuesta clínica óptima49.
Desde entonces son muchos los casos y cohortes publica-
das que apoyan su eficacia, no obstante, llama la atención
que en la literatura únicamente se recogen tres ensayos
clínicos que adolecen de algunas limitaciones50---52 y una revi-
sión sistemática que incluye dos de ellos53. A pesar de que
los datos que aportan ratifican el uso de la vitamina B12
oral como una herramienta terapéutica válida y efectiva en
la anemia perniciosa y otras causas de déficit de B12, es
preciso hacer dos puntualizaciones que limitan la extrapo-
lación de los resultados. En primer lugar, el tamaño muestral
es bastante reducido, el ensayo de Bolaman et al. es el que
más pacientes incluye con tan solo 60 participantes52. En
segundo lugar, el periodo de seguimiento es relativamente
corto y no supera los 120 días en ninguno de los ensayos, algo
insuficiente para una patología que acompañará al enfermo
durante toda su vida. Por último, la mayoría de los suje-
tos incluidos en los tres ensayos tenían una edad mayor
de 70 años, además en el de Castelli et al. se excluye-
ron aquellos pacientes con sintomatología neurológica ante
el hipotético riesgo de mala respuesta51. Actualmente en
nuestro país se está llevando a cabo un estudio multicén-
trico con un mayor tiempo de seguimiento y número de
pacientes que intentará dar una respuesta más sólida y
concluyente46.
Al margen de estas salvedades, la mayoría de los auto-
res apuestan ya por la vía oral como una alternativa real
para la práctica clínica5,6,47,53. Entre sus principales venta-
jas están la mayor comodidad para el paciente, el evitar la
vía intramuscular en pacientes anticoagulados y las posibles
complicaciones de la inyección. Asimismo, estudios recien-
tes de coste-efectividad señalan que su empleo supondría
un ahorro considerable a los pacientes y a los sistemas
sanitarios54,55. La dosis óptima no se ha establecido pero
en general suelen emplearse dosis de 1-2 mg al día. Entre
sus inconvenientes están el peligro de mal cumplimiento
terapéutico, los hipotéticos riesgos de que una reposición
lenta del déficit lleve a la irreversibilidad de los sínto-
mas neurológicos y el hecho de que en nuestro país no
exista ningún preparado oral comercializado y/o financiado
por el sistema nacional de salud que contenga de forma
exclusiva vitamina B12, con el teórico riesgo de sobredosi-
ficación de otras vitaminas del preparado. Todo esto, unido
a la mayor experiencia de uso, son los pilares que susten-
tan la mayor utilización de la víaintramuscular. Las dosis
óptimas de B12 intramuscular tampoco están estandariza-
das. En Estados Unidos la pauta más empleada es la de
una inyección/día de 1000 �g durante la primera semana,
1000 �g/semana hasta la 4.a-8.a semana y posteriormente
de 1000 �g/mes de forma indefinida6. Annibale y Lahner
defienden una reposición más agresiva con 5000 �g/día los
primeros 5 días y después continuar con inyecciones de
5000 �g trimestralmente5. Como se ha señalado, la ferro-
penia es relativamente frecuente. Merece la pena recalcar
la importancia de evaluar los depósitos de hierro y ácido
fólico. En caso de que exista un déficit concomitante, es
fundamental su reposición para lograr el éxito terapéutico.
La respuesta al tratamiento es generalmente rápida. En
la primera semana ya se incrementa el número de reticulo-
citos y es excepcional que la anemia no se haya corregido
por completo a la octava semana6. Los niveles de AMM y
homocisteína caen rápidamente con el tratamiento y son
los marcadores de elección para el seguimiento para ase-
gurar que la reposición de vitamina B12 es la adecuada18.
No existen estudios coste-eficacia sobre el número óptimo
de visitas y analíticas a realizar. Este debe ser estrecho al
principio para verificar la resolución de la sintomatología y
la normalización del hemograma. Posteriormente puede ser
suficiente con una visita anual.
Conclusiones
La gastritis crónica atrófica autoinmune, que constituye el
sustento histológico de la anemia perniciosa, es la causa más
frecuente de déficit de B12 en los países occidentales. Los
últimos estudios epidemiológicos confirman que puede afec-
tar a personas de cualquier edad, raza, sexo o condición. La
determinación de los niveles séricos de vitamina B12 tiene
una limitada sensibilidad y especificidad. La homocisteína
y especialmente el ácido metilmalónico son los marcadores
analíticos de elección en la actualidad para el diagnóstico
y seguimiento del déficit de B12. La evidencia disponible
sugiere que la anemia perniciosa incrementa el riesgo de
adenocarcinoma y carcinoide gástrico tipo I de forma sig-
nificativa; por lo tanto una EDA al diagnóstico y cada 2-
5 años parece aconsejable aunque el intervalo óptimo está
Anemia perniciosa. Del pasado al presente 283
por determinar. El tratamiento con B12 debe mantenerse
de por vida. Salvo quizás en casos con síntomas neurológi-
cos potencialmente irreversibles si no se lleva a cabo una
repleción rápida, el tratamiento con B12 oral a dosis de 1-
2 mg/día es ya una alternativa cómoda, válida y eficiente a
la terapia intramuscular tradicional.
En el caso de nuestro paciente ante la sospecha de
anemia perniciosa se estudió la determinación de anti-
cuerpos anticélula parietal y antifactor intrínseco que
fueron negativos y se llevó a cabo una EDA que reveló la
presencia de gastritis de aspecto atrófico en fundus. En el
estudio anatomopatológico de las biopsias se confirmó la
existencia de gastritis crónica en fundus con disminución de
glándulas oxínticas. Se inició tratamiento con inyecciones
intramusculares de 1000 �g/día de vitamina B12 durante los
primeros 7 días, posteriormente semanalmente durante un
mes y terapia de mantenimiento con una inyección al mes.
Se le ofreció la posibilidad de tratamiento con vitamina
B12 oral, pero ante el miedo a olvidarse algunas de las
dosis optó por continuar con tratamiento intramuscular. El
hemograma se normalizó a la 3.a semana y en la actualidad
el paciente se encuentra asintomático.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
A Víctor Moreira, por ser un ejemplo de entusiasmo y dedi-
cación.
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