tesis_n6743_Caporale

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Análisis de la regulación transcripcional 
del gen ​FOXP2 ​desde un enfoque evolutivo 
 
 
Tesis presentada para optar al título de Doctor 
de la Universidad de Buenos Aires en el área Ciencias Biológicas 
 
 
Lic. Alfredo Leandro Caporale 
 
 
Directora de Tesis: Dra. Lucía Franchini 
Consejero de Estudios: Dr. Marcelo Rubinstein 
 
Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular 
“Dr. Héctor N. Torres” 
 
INGEBI-CONICET 
 
Buenos Aires, Marzo 2020 
 
 
 
RESUMEN 
Análisis de la regulación transcripcional del gen ​FOXP2 
desde un enfoque evolutivo. 
 
Determinar los vínculos existentes entre cambios a nivel genético y la evolución del cerebro 
humano es uno de los mayores desafíos a los que se enfrenta la era post-genómica. 
Nuestra hipótesis es que la adquisición de nuevos patrones de expresión de genes 
relacionados con el desarrollo y la función cerebral en el linaje humano, habría sido crítica 
para la evolución neuroanatómica de nuestro cerebro y sus capacidades cognitivas 
diferenciales. Estos nuevos territorios de expresión estarían codificados en parte por 
cambios en la secuencia de regiones regulatorias de genes que se expresan en cerebro. 
 
En nuestro laboratorio, la utilización combinada de herramientas bioinformáticas propias y el 
análisis de resultados generados por otros laboratorios nos ha permitido identificar las 
zonas del genoma humano que acumulan mayor número de regiones no-codificantes que 
muestran signos de evolución acelerada (​Human Accelerated Regions: HARs) en 
comparación con otras especies de mamíferos y vertebrados. 
 
En este trabajo nos propusimos analizar el agrupamiento y la distribución de HARs para un 
locus en particular: el gen ​FOXP2​. Para ello decidimos considerar la estructura 
tridimensional que adopta la cromatina en esta región, es decir el Dominio Topológicamente 
Asociado en el que se localiza este gen (TAD-​FOXP2​), en particular en la placa cortical 
humana de 16 semanas de gestación, tejido embrionario donde se expresa este gen y 
ocurre un pico de neurogénesis y migración neuronal. Determinamos que el TAD-​FOXP2 se 
encuentra dentro de las regiones más aceleradas de todo el genoma, lo que podría 
significar una regulación transcripcional diferencial para este gen en humanos. 
 
El gen ​FOXP2 ​ha sido ampliamente estudiado en evolución humana, debido a que ciertas 
mutaciones en la región codificante de este gen impactan directamente en el desarrollo de 
la capacidad del habla. Por otra parte, se ha encontrado que en humanos este factor de 
transcripción presenta dos sustituciones no sinónimas en su secuencia codificante, a pesar 
de ser uno de los genes más conservados entre vertebrados, tanto en secuencia como en 
territorios de expresión. Sorprendentemente, estas sustituciones ya estaban presentes en 
los genomas de Neandertales y Denisovanos, miembros del género ​Homo ya extintos. 
Sumado a esto, se ha reportado que FoxP2 juega un papel importante en el aprendizaje 
vocal no innato en varias especies (pinzones, canarios, murciélagos, ballenas, entre otras). 
 
No obstante, su rol específico en la ejecución de estas vocalizaciones no está claro, ya que 
este factor de transcripción regula múltiples genes importantes para el desarrollo cerebral, y 
además también se expresa en otras especies que no presentan aprendizaje vocal y en 
otros tejidos no relacionados con la capacidad del habla. Resulta clave comprender la fina 
regulación a la que está sujeta este gen y su potencial rol como factor de transcripción en 
territorios de expresión novedosos. 
 
 
2 
 
 
 
Decidimos entonces estudiar en detalle las regiones aceleradas en humanos que se 
agrupan en el TAD-​FOXP2​, con el fin de caracterizar potenciales regiones regulatorias de 
este gen que evolucionaron de manera humano específica. Analizamos ​in vivo la actividad 
transcripcional de los 12 HARs contenidos dentro del TAD-​FOXP2 utilizando peces cebra y 
ratones transgénicos. Mediante el uso de genes reporteros e inmunohistoquímica, pudimos 
determinar que 5 de los 12 HARs presentes en esta región presentan actividad de ​enhancer 
transcripcional. Además, 2 de ellos (HACNS750 y HACNS169) mostraron ganancias de 
expresión a lo largo del sistema nervioso al comparar las regiones ortólogas humanas 
(derivadas) versus chimpancés (ancestrales), en tejidos donde se expresa ​FOXP2​. Para 
estas regiones diferenciales, encontramos evidencia adicional que soporta su actividad 
enhancer ​a partir de distintos análisis ​in silico​. 
 
Nuestros resultados indican que secuencias reguladoras en el locus ​FOXP2 fueron 
seleccionadas por un proceso evolutivo específico del linaje ​Homo​, lo que sugiere que la 
maquinaria transcripcional que controla este gen también podría haber evolucionado de 
manera diferencial a lo largo de nuestra historia evolutiva, contribuyendo de esta manera 
con el desarrollo de nuestro cerebro y en particular con nuestra excepcional capacidad del 
habla. 
 
 
Palabras clave:​ ​FOXP2​, evolución del cerebro, peces cebra, ratones, 
regulación transcripcional, HARs. 
 
 
 
 
3 
 
 
ABSTRACT 
FOXP2​ gene transcriptional regulatory analysis 
from an evolutionary perspective. 
 
Elucidating the link between changes at the genetic level and the evolution of the human 
brain is one of the greatest challenges facing the post-genomic era. Our hypothesis is that 
the acquisition of novel expression patterns of genes in the human lineage related to brain 
function and development would have been critical for the neuroanatomical evolution of our 
brain and its unique cognitive abilities. These new expression areas would be encoded by 
changes in the sequence of regulatory regions of genes that are expressed in the brain. 
 
In our laboratory, the combined use of our own bioinformatics tools and the analysis of 
results generated by other laboratories has allowed us to identify the regions of the human 
genome that accumulate the greatest number of non-coding regions showing signs of 
accelerated evolution (Human Accelerated Regions: HARs) compared to other species of 
mammals and vertebrates. 
 
In this work, we aimed to analyze the clustering and distribution of HARs for a particular 
locus in the genome: the ​FOXP2 gene. To accomplish this we decided to consider the 
three-dimensional arrangement that chromatin adopts in this region, that is the Topologically 
Associated Domain in which this gene is located (TAD-​FOXP2​), in particular for human 
cortical plate of 16 weeks of gestation. In this embryonic tissue ​FOXP2 is expressed and a 
peak of neurogenesis and neuronal migration occurs. We determined that TAD-​FOXP2 is 
one of the most accelerated regions in the whole genome, that could mean differential 
transcriptional regulation for this gene in humans. 
 
FOXP2 gene has been extensively studied in human evolution, specially because certain 
mutations in the coding region of this gene directly impact the development of speech in 
humans. Additionally, it has also been found that in humans this transcription factor has two 
non-synonymous substitutions in its coding sequence, despite being one of the most 
conserved genes amongvertebrates, both in sequence and in areas of expression. 
Surprisingly, these substitutions were already present in the genomes of Neanderthals and 
Denisovans, members of the ​Homo genus already extinct. In addition, it has been reported 
that FoxP2 plays an important role in non-innate vocal learning in several vertebrate species 
(zebrafinches, canaries, bats, whales, among others). 
 
However, its specific role in the execution of these vocalizations is not clear, since this 
transcription factor regulates multiple genes important for general brain development, and it 
is also expressed in the brain of non-vocal learners species and in other non-related 
language organs. Therefore, it is essential to understand the fine upstream regulation at 
which this gene is subject and its potential role as a transcription factor in novel expression 
territories. 
 
 
 
4 
 
 
We decided to study in detail the accelerated regions in humans located in the TAD-​FOXP2​, 
in order to test its regulatory activity. These regions underwent human-specific evolution and 
it could have had an impact on FOXP2 expression. We analyzed ​in vivo the transcriptional 
activity of the 12 HARs contained within the TAD-​FOXP2 using transgenic zebrafish and 
mice. Through the use of reporter ​enhancer ​assays and immunohistochemistry techniques, 
we were able to determine that 5 of the 12 HARs present in this region have transcriptional 
enhancer activity. In addition, 2 of them (HACNS750 and HACNS169) show extended 
expression patterns throughout the nervous system when comparing orthologous regions in 
humans (derived) versus chimpanzee (ancestral), in tissues where ​FOXP2 is expressed. For 
these differentially expressing regions, we found additional evidence from different ​in silico 
analyzes that supports their ​enhancer​ activity. 
 
Our results indicate that regulatory sequences in the ​FOXP2 locus were selected by an 
specific evolutionary process of the ​Homo lineage, suggesting that the transcriptional 
machinery that controls this gene could also have evolved differently throughout our 
evolutionary history, contributing in this way with the development of our brain, in particular 
with our exceptional ability to speak. 
 
 
Keywords:​ ​FOXP2​, brain evolution, zebrafish, mice, transcriptional regulation, HARs. 
 
 
 
5 
 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
A mis viejos, Sandra y Fredy. Siempre amando, bancando y apoyando ubicuamente. 
Esta Tesis está dedicada a ustedes. 
 
A Fio, Diego, Jo y toda mi Familia de Villa Mercedes y Mar del Plata. 
(Hasta cuando vas a seguir estudiando!?) 
Soy un afortunado de tener una familia tan genial y unida a pesar de las distancias. 
 
ALEJANDRA GRACIAS AMOR, A mi Familia de Cabashito. 
Por escucharme, sostenerme y alegrarme la vida. 
 
A Juan y Teresa, quienes me adoptaron como un nieto más 
en aquellos difíciles primeros días en CABA. 
 
A la Universidad Nacional de San Luis y A la Universidad de Buenos Aires, 
por mi Educación y formación académica. Pública, gratuita y de excelencia. 
 
A Dra. Lucía Franchini por tu perseverancia, y por brindarme un espacio dentro de tu 
laboratorio. Por facilitarme las herramientas académicas y económicas para investigar. 
 
A mis queridxs Evoludólogos, por motivar mi apetito por la Evolución y las cremonas. 
Fran, Matias, ARC, Lari, Cata, Anita, Álvaro. 
Nuestros seminarios blue, charlas y trabajo en equipo, en 15 m​3​ del lab 222, 
quedarán como mis mejores recuerdos del toctorado. 
 
Al INGEBI, mi lugar de trabajo, el patio de mi casa. Mención particular al laboratorio del 
Dr. Marcelo Rubinstein y todxs sus becarixs pasados y presentes. Por la cordialidad que los 
caracteriza! 
 
Al laboratorio 222 y toda la (mucha!) gente que transitó por allí con la que compartí 
almuerzos, mates cafés y tés, charlas y salidas a lo largo de estos 5 años y medio. 
 
A Cata por su trabajo durante su tesis de Licenciatura y sus críticas siempre revulsivas. 
 
A todxs lxs técnicos de peces y ratones, sin su dedicación este trabajo no hubiera salido. 
A Martita Treimun por la generación de ratones transgénicos y su calidez en todo momento. 
A Paula Beati por su aporte bioinformático imprescindible en momentos clave de 
mi doctorado. 
 
 
 
 
6 
 
 
 
A Sonja Vernes, María Castelló, Georg Strietder, Lluís Montoliu, Toby Gibson, 
Víctor Corcés y mi amigo Gonzalo Parra; científicos y científicas geniales que pude conocer 
durante mi doctorado. Gracias por transmitir su pasión por la Ciencia y motivarme a 
progresar. 
 
A lxs juradxs de esta Tesis: Dres. Guillermo Lanuza, Adalí Pecci, Alejandro Colman-Lerner. 
Porque a pesar de la Pandemia COVID-19 nunca pusieron trabas para llevar a cabo la 
Defensa en tiempo y forma (25 de Marzo 2020). Por la buena predisposición y sus valiosos 
aportes para la elaboración de este ejemplar final. 
Agrego a esta lista al Dr. Diego Gelman quien formó parte de mi Comité de Seguimiento de 
Tesis Doctoral y siempre estuvo presente y pendiente de mis avances. 
 
 
A lxs Biólogxs Moleculares aporteñadxs ​et al. ​Por los asados en CABA, birras y fulbitos. 
 
A los Compadres Cuyanos Cogollos, los mismos de siempre. 
 
Al Nono David. Compromiso Actitud Intensidad. 
 
 
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“Tardaban en adaptarse. Los inventos eran accidentales 
y frecuentemente no se aprovechaban. 
Si algo nuevo les sucedía, podían agregarlo a su acumulación de información, 
pero el cambio sólo se conseguía a costa de un gran esfuerzo. 
Cuando se les imponía a la fuerza, se mostraban reacios a seguir el nuevo rumbo. 
Se les hacía demasiado cuesta arriba alterarlo de nuevo. 
Una raza sin espacio para aprender, sin espacio para desarrollarse, 
no estaba ya equipada para subsistir en un medio intrínsecamente cambiante, 
y ellos habían rebasado ya el punto crítico 
en que podrían haberse desarrollado de distinta manera. 
Eso quedaba para una forma nueva, un nuevo experimento de la naturaleza.” 
 
El clan del Oso Cavernario - Jean M. Auel 
 
 
 
“Todo lenguaje es un alfabeto de símbolos cuyo ejercicio 
presupone un pasado que los interlocutores comparten; 
¿cómo transmitir a los otros el infinito Aleph, 
que mi temerosa memoria apenas abarca?” 
 
El Aleph - Jorge Luis Borges 
 
 
 
8 
 
 
 
 
 
9 
 
 
 
Abreviaturas Significado 
HARs Regiones Aceleradas en Humanos ​(Human Accelerated Regions) 
TADs Dominio Topológicamente Asociado 
enhancer región activadora de la transcripción 
TSS Sitio de Inicio de la Transcripción (​Transcription Start Site​) 
Hi-C Captura de la Conformación de la Cromatina en todo el genoma 
CP Placa cortical embrionaria ​(Cortical Plate) 
GZ Zona germinal embrionaria ​(Germinal Zone) 
ANC accelerated non-coding conserved sequences 
HACNS human accelerated conserved non-coding sequences 
2xHAR HARs ​de segunda generación 
HTBE human terminal branch elements 
ISH hibridación ​in situ 
cromo cromogénica 
fluo fluorescente 
WMISH hibridación ​in situ​ de pez entero ​(whole mount in situ hybridization) 
IHQ ensayo de inmunohistoquímica 
RefSeq Secuencia de Referencia (genes) 
SNP Polimorfismo de nucleótido único (1nt) 
indel inserción o deleción de regiones pequeñas (2-10000nt) 
core ​acelerado 
núcleo conservado dentro de los HARs donde 
a su vez ocurre la aceleración 
región clonada región analizada en este trabajo para cada HAR, que contiene al ​core 
TFBS Sitio de unión a factores de transcripción 
FT Factor de transcripción 
ADN Ácido desoxiribonucleico 
ARNm Ácido ribonucleico mensajero 
 
 
10 
 
cfernandez
Texto insertadoFHD Dominio Forkhead de unión al DNA 
FOXP2​/ FOXP2 Forkhead box protein P2​ : ​Gen ​ / Proteína de humano 
Foxp2/ ​Foxp2 Forkhead box protein P2 : ​Gen​ / Proteína de ratón y otros vertebrados 
foxP2/ ​foxP2 Forkhead box protein P2 : ​Gen​ / Proteína de pez cebra 
EGFP Proteína fluorescente verde (enhanced-green fluorescent protein) 
lacZ Gen que codifica para la enzima reportera ​𝛽​-galactosidasa 
MDFIC Gen ​MyoD Family Inhibitor Domain Containing 
TFEC Gen ​Transcription Factor EC 
LINC ARN intergénico largo, no codificante 
Hs Homo sapiens 
Pt Pan troglodytes 
Mm Mus musculus 
Dr Danio rerio 
hpf horas post fecundación en peces cebra 
E13.5 estadío embrionario 13.5 días post fecundación en ratones 
CS23 Carnegie stage 23 del desarrollo humano fetal 
Mb, kb megabases, kilobases (en pares de bases, pb) 
Ma Millones de años 
 
 
 
La nomenclatura de FOXP2 para las distintas especies utilizadas se realizó según el Comité 
de Nomenclatura de Genes de la Familia Forkhead ​(Kaestner, Knochel, and Martinez 2000) 
y las Convenciones aprobadas por ZFIN para la nomenclatura en pez cebra 
(​https://wiki.zfin.org/display/general/ZFIN+Zebrafish+Nomenclature+Conventions​). 
Genes y mARN se escriben en ​itálica​, proteínas no. 
 
 
11 
 
https://paperpile.com/c/DEItd4/3ilI1
https://wiki.zfin.org/display/general/ZFIN+Zebrafish+Nomenclature+Conventions
 
ÍNDICE 
 
 
 
RESUMEN 2 
ABSTRACT 4 
AGRADECIMIENTOS 6 
ABREVIATURAS 10 
 
 
INTRODUCCIÓN 
Evolución humana en mosaico (Homininos) 15 
Lenguaje Humano desde un enfoque evolutivo 20 
Cerebro y Genoma 22 
Humanos y Chimpancés: validando a King & Wilson 23 
Desarrollo y Evolución (Evo-Devo) 26 
 
Regulación transcripcional 26 
Dominios Topológicamente Asociados (TADs) 29 
Regiones aceleradas en humanos (HARs) 29 
 
Gen FOXP2​ y Lenguaje 33 
Patrón de expresión conservado 35 
Evolución molecular de FOXP2 37 
Pleiotropía en FoxP2 40 
Regulación transcripcional del ​gen FOXP2 41 
 
 
HIPÓTESIS 44 
OBJETIVOS 44 
 
 
 
 
 
12 
 
 
 
RESULTADOS 
OBJETIVO 1 
 ​El TAD-​FOXP2​ es una de las regiones más aceleradas del genoma 45 
 ​El TAD-​FOXP2​ presenta 12 HARs distribuidos en 2 clusters 49 
 
OBJETIVO 2 
 ​Análisis comparativo de HARs mediante la generación 
 ​de peces cebra transgénicos 51 
 ​Expresión de foxP2 en pez cebra 56 
 ​Los HARs diferenciales dirigen la expresión 
 ​hacia células foxP2 + 60 
 ​Caracterización del patrón de expresión de HACNS750 60 
 ​Caracterización del patrón de expresión de HACNS169 64 
 ​Análisis de expresión de HARs diferenciales 
 ​en ratones transgénicos 68 
 ​Expresión de FoxP2 en embriones de ratón 68 
 ​ ​Ratones transgénicos HACNS750-lacZ 69 
 ​Ratones transgénicos HACNS169-EGFP 71 
 
OBJETIVO 3 
 ​Análisis​ in silico​ de las regiones HAR en el TAD-​FOXP2 73 
 ​Análisis de sustituciones humano específicas y polimorfismos 75 
 ​Ganancias y pérdidas de sitios de pegado 
 ​para factores de transcripción (TFBS) 77 
 ​Marcas epigenéticas asociadas a ​enhancers 80 
 ​ ​Interacción con los distintos promotores de ​FOXP2 82 
 
 ​La secuencia ROI no mostró diferencias de expresión 
 ​en peces cebra transgénicos 84 
 
 
 
 
 
13 
 
 
 
DISCUSIÓN 
Principales Resultados 88 
Aportes adicionales del análisis ​in silico 93 
Regulación de ​FOXP2​, un fenómeno complejo 95 
ROI tiene potencial para regular diferencialmente a ​FOXP2 99 
Perspectivas 100 
 
CONCLUSIONES 102 
 
MATERIALES Y MÉTODOS 
Análisis bioinformáticos 104 
Construcción de transgenes reporteros 107 
 
Mantenimiento de los peces 110 
Microinyección de embriones de peces cebra 110 
Generación de líneas transgénicas de peces cebra 111 
Análisis del patrón de expresión de la proteína reportera EGFP 112 
Genotipificación de los peces 112 
Hibridaciones​ in situ​ en peces cebra 113 
Hibridación​ in situ ​superpuesta con Inmunohistoquímica 
 ​(ISH/IHQ fluo) en cortes de embriones de peces cebra 114 
Doble inmunohistoquímica sobre embriones reporteros en peces cebra 115 
 
Inmunohistoquímica sobre cortes histológicos de embriones de ratón 116 
Ratones y bioterio 116 
Producción y análisis embriones HACNS750-lacZ 117 
Producción y análisis embriones HACNS169-EGFP 117 
Procesamiento de las imágenes 118 
 
MATERIAL SUPLEMENTARIO 119 
 
REFERENCIAS 125 
 
 
 
14 
 
 
INTRODUCCIÓN 
Evolución humana en mosaico (Homininos) 
 
Homo sapiens es una de las aproximadamente 200 especies vivientes de primates que 
colectivamente constituyen el orden Primates ​(“A Composite Estimate of Primate Phylogeny” 
1995; Begun and Gurche 2006)​. Este grupo se originó hace aproximadamente 65 millones 
de años ​(Tavaré et al. 2002)​. Los Primates se clasifican en dos grandes subórdenes: 
Strepsirrhini y Haplorrhini. Los estrepsirrinos se conocen comúnmente como prosimios e 
incluyen a los lemures, lorinos y gálagos. Por otro lado, los haplorrinos consisten en los 
tarseros y los antropoideos. 
 
Los antropoideos comprenden a los platirrinos (o monos del nuevo mundo, como el mono 
araña y el mono tití) y los catarrinos. Dentro de este último grupo se agrupan los 
cercopitécidos (o monos del viejo mundo como los macacos, los colobos y los babuinos) y 
los grandes simios u hominidos (gibones, orangutanes, gorilas, chimpancés y humanos). 
 
Tanto los primates actuales como los fósiles constituyen un conjunto diverso de especies. 
La mayoría de las especies de primates retuvieron más características ancestrales dentro 
de la clase de los mamíferos (o plesiomorfías); mientras que ​Homo sapiens muestra 
especializaciones morfológicas y de comportamiento completamente novedosas dentro de 
los mamíferos (apomorfías humanas) ​(Tanaka 2007; Foley and Lewin 2013; Fleagle 2013)​. 
Históricamente, se han estudiado las características de los primates para tratar de entender 
el surgimiento y desarrollo de estas apomorfías humanas, pasando desde una perspectiva 
arqueológica ​(Gowlett, Gamble, and Dunbar 2012)​ hasta molecular ​(Pääbo 2014)​. 
 
Muchas características a veces consideradas específicas de los humanos, como la 
capacidad de caminar erguidos (bipedalismo), gran inteligencia y sociabilidad, que alcanzan 
su máxima complejidad con la ejecución de nuestro lenguaje; más que representar una 
discontinuidad con el resto de los primates, son una extensión de las características de 
estos como grupo ​(Beard 1991; D’agosto 1991; Whiten 2018)​. 
 
Para poder dilucidar los cambios genéticos responsables de los rasgos humanos, es 
esencial comprender la historia evolutiva de nuestro linaje. La evolución humana nos 
permite contextualizar las bases genéticas que subyacen nuestras características distintivas 
(Fig. I). 
 
El registro fósil, junto con estudios genéticos, indican que el linaje que condujo a la aparición 
de ​Homo sapiens y el de los chimpancés (​Pan troglodytes​), nuestro pariente Primate vivo 
más cercano en la evolución, compartieron su último antepasado común hace ~5-7 millones 
de años (Ma), en África ​(Chen and Li 2001; Brunet et al. 2002; Foley and Lewin 2013)​. 
 
 
15 
 
https://paperpile.com/c/DEItd4/rJJUZ+zKIho
https://paperpile.com/c/DEItd4/rJJUZ+zKIho
https://paperpile.com/c/DEItd4/3KwVw
https://paperpile.com/c/DEItd4/5iz3I+i7IYm+un2Lg
https://paperpile.com/c/DEItd4/t8dn
https://paperpile.com/c/DEItd4/Fy4e
https://paperpile.com/c/DEItd4/a0Ko+wpZm+ek3Q
https://paperpile.com/c/DEItd4/3eqdK+UzwS1+i7IYm
 
 
 
 
16 
 
 
FIGURA I: Escala temporal y Filogenia de Hominidae. La divergencia entre los géneros 
Homo-Pan habría sucedido hace 5-7Ma (millones de años). A partir de ese momento 
surgen distintos Homininos. Las relaciones filogenéticas entre Homininos es incierta y 
se encuentra bajo revisión y actualización periódicamente (sombreado gris). Las barras 
rojas representan el lapso en el que habrían existido según datación a partir de fósiles y 
estudios moleculares. En la parte superior izquierda se resaltan gráficamente los aquí 
considerados Humanos arcaicos (Neandertales, Denisovanos y el propio ​Homo sapiens​). 
Este árbol es provisorio e ilustrativo, no refleja la intrincada complejidad que 
caracteriza la evolución del linaje ​Homo​. Modificado de ​(Carroll 2003;., 
doi:10.1038/scientificamerican0914–40)​. 
 
 
 
 
 
Si bien ​Homo sapiens es el único representante vivo en la actualidad del linaje Homininos, 
la información del registro fósil actualmente disponible sugiere dos patrones importantes en 
la historia evolutiva del linaje humano. 
 
Por un lado, si bien ​H. sapiens es la única especie viva representante de nuestro linaje, 
desde la divergencia con el chimpancé existió una gran diversidad de formas morfológicas, 
muchas de las cuales coexistieron durante largos periodos de tiempo, desde convivencias 
tempranas entre ​Homo erectus, Paranthropus y Australopithecus, ​hace unos 2 Ma ​(Herries 
et al. 2020) hasta las especies más recientes del género o Humanos arcaicos: ​Homo 
sapiens, Homo neanderthalensis y Denisovanos, ​hace solo 200 mil años ​(Slon et al. 2018; 
Rogers, Harris, and Achenbach 2020)​. Estas diversas formas fueron interpretadas 
históricamente como múltiples especies, pero debido a la similitud entre los fósiles 
encontrados y el solapamiento geográfico que presentan, este tópico se discute activamente 
en la actualidad, dando lugar al debate “​Lumpers versus Splitters​” ​(Dvorsky 2020)​. 
 
Por otro lado, la evolución de los rasgos propios de ​H. sapiens ​a partir de la separación con 
el linaje de los chimpancés no fue un proceso gradual, lineal y aditivo, sino sumamente 
complejo ​(Carroll 2003; Tattersall 2010)​. Algunos rasgos, como el bipedalismo, surgieron 
muy tempranamente ​(Richmond et al. 2020) mientras que otros, como el aumento del 
tamaño cerebral, no evolucionaron hasta hace relativamente poco tiempo ​(Grün et al. 2020)​. 
 
Las relaciones de parentesco, orden cronológico, la magnitud y ritmo de la evolución de los 
caracteres en este linaje se encuentran constantemente sujetos a revisión, a medida que 
ocurren nuevos hallazgos fósiles ​(Tattersall 2010; Willoughby 2007; Welker et al. 2020)​. Sin 
embargo, podemos afirmar que la evolución humana está marcada por una evolución en 
mosaico de las características que nos distinguen, las cuales surgieron en distintos 
momentos de nuestra historia evolutiva. 
 
 
17 
 
https://paperpile.com/c/DEItd4/mb3q+m0VE/?locator=,doi%3A10.1038%2Fscientificamerican0914-40
https://paperpile.com/c/DEItd4/mb3q+m0VE/?locator=,doi%3A10.1038%2Fscientificamerican0914-40
https://paperpile.com/c/DEItd4/OO1u
https://paperpile.com/c/DEItd4/OO1u
https://paperpile.com/c/DEItd4/Mgka8+GdOI
https://paperpile.com/c/DEItd4/Mgka8+GdOI
https://paperpile.com/c/DEItd4/PyNA
https://paperpile.com/c/DEItd4/mb3q+vYAwU
https://paperpile.com/c/DEItd4/2U7q
https://paperpile.com/c/DEItd4/5UIM
https://paperpile.com/c/DEItd4/vYAwU+RdHIV+fboD
 
 
 
Haciendo una descripción más detallada de estas especies, los homininos más antiguos 
que se conocen en la actualidad son ​Sahelanthropus tchadensis de Chad, fechado entre 6-7 
Ma atrás ​(Brunet et al. 2005) y ​Orrorin tugenensis ​de Kenia ​(Pickford and Senut 2001)​. Su 
tamaño cerebral, ~360 cc, se encuentra dentro del rango que se observa en los 
chimpancés, y el cráneo porta una cresta supraorbital de gran tamaño, similar a la de los 
gorilas ​(Brunet et al. 2005)​. 
 
Aproximadamente 4 Ma atrás habrían aparecido los primeros miembros del género 
Australopithecus​, homininos bípedos, cuyo cráneo tiene un tamaño que oscila entre 390 y 
515 cc, similar a los chimpancés y gorilas ​(Falk et al. 2000; Falk 2019)​. Esto sugiere que 
tendrían habilidades cognitivas similares a la de los simios actuales ​(McHenry and Tobias 
1992)​. ​Australopithecus fue un género muy exitoso que persistió durante casi 3 millones de 
años ​(Bobe et al. 2020)​. 
 
Hace 2,5 millones de años, habría surgido nuestro propio género, ​Homo​, con su distintiva 
forma corporal, crecimiento más lento y encefalización: cerebros más grandes de lo 
esperado para el tamaño corporal ​(Murphy 1980)​. Los primeros fósiles fueron hallados en el 
este de África y datan de 2,3 millones de años ​(Kimbel, Johanson, and Rak 1997)​. Estos 
especímenes tempranos son similares en tamaño cerebral y corporal al ​Australopithecus​. El 
miembro más antiguo del género ​Homo​, ​Homo habilis ​(2,3-1,4 Ma atrás) fue hallado en 
África oriental y está asociado con huesos de animales descuartizados y herramientas de 
piedra sencillas ​(Blumenschine 2003; Facchini 2003)​. 
 
Su posible descendiente, ​Homo erectus, se distribuyó por toda África y Eurasia y persistió 
desde 1,9 Ma atrás a solo 100.000 años atrás, y tal vez incluso menos tiempo ​(Antón 2003)​. 
La expansión global de ​Homo erectus sugiere que esta especie era ecológicamente muy 
flexible, y que tendría capacidades cognitivas para adaptarse y prosperar en entornos muy 
diferentes ​(Antón 2020)​. Aquí se comienza a ver un gran aumento en el tamaño del cerebro, 
de hasta 1.250cc para especímenes asiáticos posteriores. 
 
Alrededor de 700 mil años atrás, y tal vez antes ​(Grün et al. 2020)​, ​H. erectus en África 
habría dado lugar a ​Homo heidelbergensis​, una especie muy similar a la nuestra en 
términos de proporciones corporales, adaptaciones dentales y capacidad cognitiva 
(Rightmire 2009)​. ​H. heidelbergensis​, a menudo referido como el antecesor de ​Homo 
sapiens​, era un cazador activo que producía herramientas sofisticadas y habría aprendido a 
controlar el fuego ​(Roebroeks and Villa 2011)​. 
 
 
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Los Neandertales ​(Homo neanderthalensis) vivieron en una franja temporal que va 
aproximadamente desde 300 a 30 mil años atrás; en una franja territorial que abarca toda 
Europa hasta Asia occidental. Fueron homininos robustos y musculosos, con narices 
grandes y cerebros incluso más grandes que los nuestros. Se han encontrado registros 
arqueológicos fuertemente asociados con esta especie, sugiriendo que podían manipular el 
fuego ​(P. Williams 2010)​, y que poseían un arte elaborado y hasta comportamientos 
simbólicos ​(Hoffmann et al. 2018; Seghers 2018) Se sugiere que surgieron a partir de las 
poblaciones de ​H. heidelbergensis en Europa hace al menos 250 mil años atrás ​(Hublin2009; Rightmire 2009) Los estudios de ADN antiguo extraído de los fósiles de Neandertal 
sugieren que nuestro linaje podría haberse cruzado regularmente con ellos ​(Green et al. 
2010; M. Meyer et al. 2012)​. 
 
Los Denisovanos surgieron a partir de un antepasado común con los Neandertales hace 
200 mil años atrás ​(Krause et al. 2010)​. Su distribución alcanzó un amplio territorio que va 
desde Siberia hasta el sudeste asiático y se extinguieron hace menos de 40 mil años 
(Sawyer et al. 2015)​. La especie se conoce solo por unos pocos dientes y nudillos en la 
cueva de Denisova, Rusia ​(Reich et al. 2010)​. Esto no es suficiente evidencia física para 
reconstruir la anatomía de los Denisovanos (aparte de que tenían dientes y huesos 
grandes), pero sí ha permitido reconstruir un genoma casi completo ​(M. Meyer et al. 2012; 
Gokhman et al. 2020)​. 
 
La evidencia de fósiles y ADN sugiere que nuestra especie, ​Homo sapiens, ​evolucionó en 
África hace 200.000 años ​(J. H. Relethford 2008; Rightmire 2009; D. E. Lieberman 2007)​, 
probablemente a partir de ​H. heidelbergensis​. La sofisticación conductual de ​Homo sapiens​, 
reflejada en el gran tamaño cerebral (1.400 cc) y la evidencia arqueológica de un conjunto 
de herramientas más sofisticado y técnicas de caza inteligentes, permitió que nuestra 
especie prosperara y se expandiera. Hace 100 mil años, se desplazó hacia Eurasia, y 
eventualmente se expandió por todo el globo hacia Australia y América ​(John H. Relethford 
2005; DeGiorgio, Jakobsson, and Rosenberg 2009)​. 
 
 
Siguiendo la historia evolutiva de nuestro linaje se encontrará un conjunto de 
acontecimientos singulares y de novedades exclusivas que hacen a nuestra especie. Son 
todas aquellas características que hacen de las especies linajes evolutivos independientes. 
En este sentido, los humanos no son más especiales que ningún otro grupo de organismos. 
En nuestro laboratorio intentamos comprender las bases genéticas que subyacen a estas 
características desde una perspectiva molecular, en particular desde un enfoque regulatorio. 
 
 
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Lenguaje Humano desde un enfoque evolutivo 
 
Una de las características más distintivas de ​Homo sapiens es su forma simbólica de 
procesar la información. Este estilo cognitivo único probablemente se haya visto potenciado 
y explotado únicamente gracias a la adquisición del lenguaje y el habla ​(Tattersall and 
Schwartz 2008)​. Al no encontrarse correlato en otras especies, algunas posturas dan cuenta 
de que el lenguaje habría surgido de ​novo en Homo sapiens. Estas posturas son la base del 
psicoanálisis, disciplina donde se plantea al lenguaje como el origen mismo del hombre. 
 
Para el estudio del lenguaje humano y su origen, debemos considerarlo como un aspecto 
más de nuestra biología, una de las características que nos distinguen como especie 
(Devanna, Dediu, and Vernes 2018)​. Es innegable el rol de la cultura y del aprendizaje 
como motores del habla durante la infancia y el resto de nuestra vida, pero no hay que 
perder de vista que el lenguaje es un rasgo más de nuestra ontogenia. Es clave para el 
abordaje reduccionista/molecular que consideraremos en este trabajo considerar al lenguaje 
humano como una característica biológica más de nuestra especie. 
 
En este sentido, la publicación del libro de Lenneberg, origen de la Biolingüística como rama 
de la Biología en 1967 fue clave para cambiar el paradigma de lenguaje como una 
característica extraordinaria ​(Lenneberg 1967) . Años más tarde Noam Chomsky propone el 
término “Facultad del Lenguaje” donde reduce al lenguaje a una condición innata que 
poseemos todos los humanos, se enfoca en procesos internos del lenguaje y no en 
diferencias gramaticales o de idioma ​(Hauser, Chomsky, and Tecumseh Fitch, n.d.)​. 
Chomsky postula que la gran novedad es la operación ​Merge​, nuestro cerebro ya tenía 
todos los componentes necesarios para hablar, solo hacía falta unirlos entre sí ​(Pinker and 
Jackendoff 2005)​. A partir de allí surgieron diversas posturas para explicar el origen y la 
ejecución del lenguaje ​(Corballis 2017)​. 
 
El lenguaje humano se basa en la capacidad de los seres humanos para comunicarse por 
medio de signos lingüísticos (usualmente secuencias sonoras (habla), pero también gestos 
y señas, así como signos gráficos). Presenta características que no tienen correlato en la 
evolución: unas 6000 variantes independientes (idiomas), la intencionalidad de lo que se 
expresa, pensamiento interno, la dualidad que representa generar frases y oraciones 
infinitas a partir de estructuras finitas, la semántica y la gramática, entre otras ​(Ghazanfar 
2008; Hagoort 2019; Vilain et al. 2011)​. 
 
Sin embargo la característica de aprendizaje o ​vocal learning ​se ha encontrado en otras 
especies tanto de mamíferos y principalmente aves ​(Scharff and Petri 2011; Pika et al. 
2018)​. Los aspectos neurológicos que implican aprender por mímica y repetición hasta que 
esos circuitos se consoliden en nuestro cerebro han sido estudiado principalmente a través 
del canto de pájaros ​(Bolhuis, Okanoya, and Scharff 2010) y ultravocalizaciones en 
murciélagos ​(Vernes 2017)​. Estos estudios permiten extrapolaciones en la adquisición del 
lenguaje en infantes y niños ​(Prather, Okanoya, and Bolhuis 2017)​, así como también el 
desarrollo de nuevas hipótesis evolutivas ​(Jarvis 2019)​. 
 
 
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A continuación se plantearán las principales posturas para analizar nuestros resultados en 
un marco biolingüístico y evolutivo. Existen al menos 2 posturas en conflicto que intentan 
explicar el origen del lenguaje, las cuales se reseñan brevemente a continuación. En 
nuestro trabajo se intentará realizar aportes desde la genética y la biología molecular. 
 
- Postura saltacionista, discontinuidad, novedad: ​(Chomsky 1959) 
Defendida por Chomsky, Bolhuis. Chomsky fué pionero en postular que lo que define 
al lenguaje humano es nuestra capacidad de “merge”, “enlazar” conceptos 
abstractos, sonidos e ideas y poder articularlas y relacionarlas ​(Hauser et al. 2014)​.Esta capacidad sería exclusiva de los humanos y tendría un componente innato. 
Todos los humanos tendríamos la capacidad innata de hablar (Facultad del 
Lenguaje) la cual habría surgido de forma repentina hace unos 100 mil años ​(Bolhuis 
et al. 2014)​. Todos los proto-lenguajes que podrían haber existido previamente no 
son considerados por esta postura. 
 
- Postura gradualista, continuidad: ​(C.-W. Kim and Lieberman 1968) 
Principal defensor: Philip Lieberman. Considera al lenguaje como el punto final de 
sucesos graduales que ocurrieron de forma adaptativa. El lenguaje no habría surgido 
de repente sino que es el resultado de sutiles modificaciones que sufrieron nuestros 
antepasados en el cerebro, el tracto vocal, a partir de modificaciones genéticas y 
que fue modelado por la cultura. Estas características son concomitantes y se 
habrían seleccionado y fijado de forma adaptativa ​(P. Lieberman 2019)​. 
Destaca a la Sintaxis como clave en humanos y posiblemente las últimas 
modificaciones habrían sido en ese sentido. 
Imbricación de ganglios basales habría sido clave en la regulación del tracto vocal 
(ya controlaban movimientos, ahora controlan tracto vocal y aprendizaje) 
Habría surgido hace al menos 500 mil años. 
Principal novedad impulsora: descenso de la laringe en humanos ​(P. Lieberman 
2012)​. 
 
En cualquiera de los escenarios planteados, los cambios que permitieron la ejecución del 
lenguaje se deberían ver reflejados en el genoma ​(Raghanti et al. 2016)​. Además estos 
cambios pueden manifestarse temprano durante el desarrollo, donde cambios a pequeña 
escala pueden tener un gran impacto en estadíos posteriores. Por otra parte, no hay que 
dejar de lado el papel de la Cultura, la cual podría haber tenido un rol fundamental en los 
encuentros entre diferentes homininos ​(Harvey 2017; Condemi et al. 2013)​. 
 
Desde un punto de vista neuroanatómico, además de las estructuras corticales clásicas 
involucradas en el lenguaje (Áreas de Broca y Wernicke, corteza motora), en esta Tesis 
quisiera resaltar el rol de estructuras subcorticales, las cuales funcionan como estación de 
relevo intermediarias entre estas estructuras corticales superiores y las vías eferentes que 
posibilitan la ejecución y procesamiento del lenguaje. Estas áreas comprenden los ganglios 
basales (estriado), tálamo y cerebelo, las cumplen esta función integradora 
independientemente de la modalidad de ejecución ​(Hisaoka et al. 2010; Kast et al. 2019)​. 
 
 
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 ​Cerebro y Genoma 
 
El sistema nervioso, y en particular el cerebro y sus capacidades cognitivas, se encuentran 
entre los atributos más distintivos y fascinantes de nuestra especie, destacando 
nuevamente al lenguaje como máxima expresión de ello. La manera en la que el sistema 
nervioso evolucionó en el linaje humano, y cómo éste se diferencia del de nuestros 
parientes primates más cercanos, aún no se conoce detalladamente. 
 
Históricamente, muchos de los estudios que han intentado esclarecer qué aspectos del 
sistema nervioso central explican mejor las adquisiciones propias de nuestro linaje, se han 
avocado a correlacionar el tamaño y parámetros métricos del cerebro humano con el nivel 
de inteligencia. Así surgieron disciplinas como la frenología, hoy en total decadencia. Sin 
embargo estos estudios comparativos son útiles para tener una idea general de las 
proporciones y principales características de nuestro cerebro. 
 
El sistema nervioso central de ​Homo sapiens es aproximadamente 3 veces más grande que 
el de chimpancés ​(Blinkov and Glezer 1968; Stephan, Frahm, and Baron 1981) y el tamaño 
cerebral absoluto suele ser un buen predictor de las habilidades cognitivas dentro de los 
primates ​(Reader and Laland 2002; Deaner et al. 2007)​. Sin embargo, esto no resulta así 
para todas las comparaciones, ya que muchas especies de grandes mamíferos (como 
algunos cetáceos y el elefante) tienen cerebros de mayor tamaño que el humano ​(Roth and 
Dicke 2017)​. Por otra parte también se sabe que el sistema nervioso humano contiene la 
mayor cantidad de neuronas de todos los primates, rondando las 86 billones ​(Azevedo et al. 
2009; Suzana Herculano-Houzel et al. 2015)​, y que el 20.9% de estas neuronas son 
corticales lo cual representa un 10% más que cualquier otro mamífero ​(S. Herculano-Houzel 
2012)​. 
 
A pesar de estas notables diferencias neuroanatómicas, no se conoce aún el impacto que 
podrían tener en el desarrollo de nuestras capacidades cognitivas. Es por eso que algunos 
autores plantean que la adquisición de estas cualidades probablemente se encuentre ligada 
a factores más complejos que el aumento de tamaño del cerebro y número de neuronas. 
 
Se hipotetiza que los procesos subyacentes a la adquisición de estos atributos estarían 
relacionados más que nada con la organización y conectividad del cerebro ​(Schenker et al. 
2010)​, un aumento en la diversidad de tipos de células neuronales (por ej. von Economo 
neurons, ​(Banovac et al. 2019)​), cambios a nivel molecular y la aparición de patrones de 
conectividad neuronal más expandidos e intrincados ​(Lucía F. Franchini and Pollard 2017; 
Sousa, Meyer, et al. 2017)​. Existen diversos estudios que sostienen estas hipótesis, ya que 
por ejemplo se lograron identificar cambios en la morfología y abundancia tanto de 
neuronas excitatorias e inhibitorias como de células de la glía únicamente en humanos 
(Suzana Herculano-Houzel 2014) y también diferencias en las conexiones y localización 
regional de distintos tipos neuronales en el neocortex de humanos y primates ​(Masliah 
2017; Defelipe 2011; Sherwood, Subiaul, and Zawidzki 2008; Elston and Elston 2011; X. 
Han et al. 2013; Bartheld et al. 2016; Raghanti et al. 2016)​. 
 
 
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El advenimiento de la genómica junto con el desarrollo de nuevas tecnologías en los 
campos de la biología molecular y de la bioinformática han aportado nuevas formas de 
estudiar la evolución humana. Nuestro conocimiento acerca de los genes que sufrieron 
selección positiva o bien modificaciones en sus niveles de expresión a lo largo de la 
evolución denuestro linaje está creciendo rápidamente. Sin embargo, el mayor desafío 
reside en poder vincular estos cambios ocurridos a nivel genómico con el surgimiento de 
características neuroanatómicas novedosas y asociarlas a su vez a capacidades cognitivas 
concretas ​(Preuss 2012; Lucía F. Franchini and Pollard 2015a)​. 
 
En la búsqueda del significado biológico de estos cambios evolutivos, la genómica y 
genética molecular representan herramientas valiosas en este campo, ya que permiten 
llevar a cabo análisis comparados entre ​Homo sapiens y otros primates, e incluso homininos 
ya extintos, a través de estudios funcionales e ​in silico​. El estudio de la evolución humana 
desde la genética molecular se aboca a encontrar los cambios a nivel genómico y genético 
que potencialmente pudieron haber contribuido con la adquisición de las características 
particulares de nuestra especie. La tarea comprende el desarrollo de herramientas 
bioinformáticas para la descripción de los patrones de cambio evolutivo a nivel genómico, la 
identificación de las regiones candidatas, la predicción de cómo esos cambios pudieron 
impactar a nivel molecular con la estructura y actividad de una determinada región de ADN 
y los ensayos funcionales necesarios para sostener o no las hipótesis generadas. 
Finalmente, uno de los objetivos últimos del campo es poder correlacionar los cambios 
genéticos con cambios fenotípicos, mejorando así la capacidad de comprender los procesos 
evolutivos subyacentes y cómo esos cambios impactan en la biología actual de nuestra 
especie ​(O’Bleness et al. 2012; Pääbo 2014; Preuss 2012)​. 
 
 
 
Humanos y Chimpancés: validando a King & Wilson 
 
Los humanos y los chimpancés compartieron su último antepasado en común hace ~5-7 
millones de años ​(Chen and Li 2001; Brunet et al. 2002; Foley and Lewin 2013)​. ​Desde ese 
momento se sucedieron notables diferencias fenotípicas entre estas especies, no hace falta 
un análisis muy exhaustivo para notarlas. Sin embargo se ha constatado que estas 
diferencias anatómicas y comportamentales no se reflejan en el genoma, más aún, las 
principales diferencias se dan sobre regiones no codificantes. 
 
La versión final del genoma humano ​(International Human Genome Sequencing Consortium 
2004) y la culminación del proyecto de secuenciación del genoma del chimpancé 
(Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium 2005) proporciona un catálogo 
comparativo genómico que puede ser utilizado para identificar genes, elementos 
regulatorios y otras regiones funcionalmente relevantes que subyacen a las características 
fenotípicas que diferencian a estas dos especies. 
 
 
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En un primer análisis, se estimó que la divergencia nucleotídica entre estas especies era de 
un ~1,23%, del cual ~1% correspondía a las diferencias fijadas por cada especie y el 
~0,23% a polimorfismos. Al tomar en cuenta los eventos de inserción-deleción (indels) que 
abarcan 40-45 Mb en cada especie (es decir, ~90 Mb de diferencia entre los dos) la 
divergencia total entre estos genomas aumenta a un ~4% ​(Britten 2002; Varki 2005)​. A 
pesar de que existe un gran número de bases humanas que difieren de las 
correspondientes bases en chimpancés, es probable que una proporción sustancial de 
estas diferencias no tengan una consecuencia funcional en la evolución del hombre, es 
decir, sean neutras ​(Pollard et al. 2006)​. 
 
Históricamente, los estudios comparativos a nivel molecular entre el chimpancé y el humano 
se han centrado en los genes, los cuales codifican proteínas. Las proteínas ortólogas son 
extremadamente similares, con casi 1/3 siendo idénticas, mientras que las restantes difieren 
sólo por 2 aminoácidos en promedio ​(Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium 
2005)​. Sin embargo, estos cambios aminoacídicos no son suficientes para explicar las 
diferencias fenotípicas entre nosotros y nuestros parientes primates vivos más cercanos. 
 
Al encontrar una alta identidad de secuencia entre proteínas hemoglobinas, King y Wilson 
propusieron en 1975 que las principales diferencias entre estas dos especies se 
encontrarían en las regiones regulatorias de ADN no codificante ​(King and Wilson 1975)​. 
Consistentemente con esta hipótesis, planteada ya hace varias décadas, actualmente se 
cree fehacientemente que la mayor parte de los cambios adaptativos entre estas dos 
especies han ocurrido principalmente en ADN no codificante, en especial aquellos que dan 
lugar a cambios en el cerebro ​(Babbitt et al. 2017; Varki 2005; Patterson et al. 2006)​. 
 
 
El desafío en la era post-genómica es determinar cuáles de las millones de sustituciones 
humano-específicas en las regiones no codificantes son responsables de los aspectos 
únicos de nuestra biología. Caracterizar los vínculos existentes entre la información 
genómica, la estructura y la función en el sistema nervioso, entender cómo las 
modificaciones en cada uno de estos componentes repercute en el otro y comparar estas 
relaciones entre humanos y chimpancés es extremadamente complejo. 
 
Esta tarea resulta particularmente difícil por diversas razones. En primer lugar, el genoma 
no codificante es vasto, lo cual requiere de métodos que logren identificar y priorizar las 
mutaciones relevantes. La teoría neutral de la evolución molecular, sumado a la 
redundancia de las redes biológicas, sugiere que muchos de los cambios en el genoma 
humano tuvieron poco efecto en nuestra biología. En segundo lugar, sabemos mucho 
menos acerca de cómo la secuencia determina la función en los elementos reguladores, en 
comparación con los genes que codifican para proteínas o ARN. Es complicado predecir las 
consecuencias moleculares, celulares y organizacionales de las mutaciones regulatorias 
específicas del ser humano. En tercer lugar, la mayoría de los rasgos humanos son 
sumamente complejos, siendo determinados por varios genes y condiciones, están 
codificados por una combinación de mutaciones en diferentes loci genómicos. Finalmente, 
 
 
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la relación causal entre los genotipos y fenotipos humanos es difícil de probar debido a las 
limitaciones en la experimentación y manipulación genética de los seres humanos y de los 
demás primates no humanos. Dado que la regulación genética de hecho ha divergido 
significativamente entre humanos y organismos modelo clásicos como ratones, peces cebra 
o moscas, resulta intrincado probar hipótesis sobre los efectos funcionales de las 
mutaciones regulatorias e interpretar las consecuencias de los cambios genéticos que 
ocurrieron en humanos ​(Lucía F. Franchini and Pollard 2015a, [b] 2015)​. 
 
La genómica comparada sólo identifica las regiones evolutivamente relevantes del genoma 
humano, pero no nos dice nadasobre los tipos de células y los momentos o estadíos del 
desarrollo en las que una secuencia específica funciona, lo que dificulta el poder vincular 
estas diferencias genéticas con rasgos particulares. Se necesitan datos adicionales para 
desarrollar y probar hipótesis sobre los fenotipos moleculares afectados por mutaciones 
humanas específicas. 
 
En este sentido, gracias al abaratamiento y disponibilidad pública de experimentos de 
genómica funcional, que analizan desde la expresión génica, marcas epigenéticas, eventos 
de unión proteína-ADN hasta interacciones tridimensionales de regiones regulatorias con 
promotores en muchos tipos de células y especies, se ha avanzado enormemente en el 
anotado de elementos en el genoma, además de los estadíos específicos donde estos 
elementos estarían actuando. El consorcio de referencia donde se recopila información 
relevante para secuencias regulatorias es ENCODE (​https://www.encodeproject.org​) (Fig. II) 
 
 
 
 
 
FIGURA II: Resumen de la información de expresión génica integrada en el consorcio 
ENCODE (versión 4), a partir de distintos experimentos de detección de actividad 
regulatoria o expresión génica para todo el genoma. De este consorcio surgen 
potenciales candidatos a elementos regulatorios ​en cis​ anotados en el genoma (cCREs). 
 
 
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https://www.encodeproject.org/
 
Desarrollo y Evolución (Evo-Devo) 
El desarrollo de un individuo es un proceso altamente restringido y estrictamente regulado, 
orquestado a través de complejas redes regulatorias de genes ​(E. H. Davidson 2006)​. 
Existe una notable conservación de algunos procesos clave del desarrollo entre organismos 
evolutivamente tan distantes como cnidarios, insectos y mamíferos. Las vías moleculares 
que controlan el desarrollo a través de los distintos linajes animales son las mismas. 
 
Por ejemplo, se ha visto que los humanos, los gusanos planos y los cnidarios usan los 
mismos elementos básicos de las cascadas de señalización paracrina, como las vías Wnt y 
TGFβ ​(Finnerty 2004)​. Por otra parte, los factores de transcripción que regulan el desarrollo 
también están altamente conservados, lo que se conoce como homología profunda ​(deep 
homology) ​(Scharff and Petri 2011)​. Estos factores tienden a regular los mismos procesos 
generales en diversas especies, por ejemplo la regulación del patrón del eje corporal por los 
genes Hox ​(Lemons 2006)​ y los órganos sensibles a la luz por Pax6 ​(Gehring 2011)​. 
 
La amplia mayoría de los caracteres adquiridos en nuestro linaje son complejos y su origen 
evolutivo se encuentra relacionado a cambios morfológicos y fisiológicos intrincados que 
ocurren durante el desarrollo embrionario. Estos cambios que ocurren temprano en el 
desarrollo son consecuencia directa de alteraciones en la expresión espacio-temporal de 
genes involucrados en el desarrollo ​(Fábregas-Tejeda and Vergara-Silva 2018; Carroll 
2005)​. 
 
Aquellos pequeños cambios de secuencia ocurridos en regiones regulatorias podrían 
resultar en una alteración de la maquinaria molecular del desarrollo, dando lugar por 
ejemplo a la evolución de rasgos morfológicos humano específicos ​(Carroll 2003; Trinkaus 
and Shipman 2005)​. En otras palabras ocurriría un fenómeno de efecto mariposa a lo largo 
del desarrollo determinado por pequeños cambios en regiones regulatorias. El enfoque de 
los estudios genético-evolutivos debe estar dirigido a entender a los cambios a nivel 
regulatorio como las principales fuentes de variabilidad y diversidad morfológica ​(Souza et 
al. 2013; Lucia F. Franchini et al. 2012; Carroll 2008)​. 
 
Regulación transcripcional 
Del total de nuestro genoma, sólo el 1.5% está compuesto por secuencias codificantes, el 
45% está compuesto por ADN repetitivo, y aproximadamente el 50% restante está 
compuesto por ADN no codificante ​(I. H. G. S. Consortium and International Human 
Genome Sequencing Consortium 2001; Venter 2003)​. En la actualidad se sabe que esta 
parte del genoma posee actividad bioquímica específica, albergando una inmensa cantidad 
de elementos regulatorios responsables de generar los diferentes patrones de expresión 
génica. Por lo tanto es aquí donde reside gran parte de la complejidad evolutiva, gracias a la 
redundancia y multiplicidad de elementos regulatorios que pueden actuar sobre uno o varios 
genes ​(Hardison 2000; Woolfe et al. 2004; Luco 2013)​. 
 
 
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La regulación transcripcional es el mecanismo por el cual los genes son regulados a nivel 
del ARNm. Dicha regulación es clave para determinar el momento y el lugar de expresión 
de los genes, que es la información primaria que contiene el genoma. La maquinaria 
reguladora que controla cómo, cuándo y dónde se expresa un gen se compone de regiones 
funcionales no codificantes presentes en el ADN, tales como promotores, ​enhancers y 
silenciadores; que junto a factores de transcripción en ​trans ​permiten regular de manera 
específica la expresión de genes (Fig. III) ​(Furlong and Levine 2018; Haberle and Stark 
2018)​. 
 
Los promotores en general son lo sitios mejor caracterizados, definen la orientación y el sitio 
de inicio de la transcripción o TSS. En general abarcan unas 100-1000 pb alrededor del 
TSS. La ARN polimerasa II es la encargada de transcribir los ARNm que darán lugar a 
proteínas. 
 
Los ​enhancers o activadores transcripcionales son elementos genómicos que 
independientemente de su orientación con respecto al promotor son capaces de activar la 
transcripción génica. Más allá de esta orientación se dice que los ​enhancers actúan en ​cis 
respecto del promotor al que están regulando. Los ​enhancers están conformados 
típicamente por secuencias de ADN que presentan sitios de unión a factores de 
transcripción (TFBS). Los factores de transcripción al unirse a los enhancers cambian su 
conformación y son capaces de activar la transcripción en ​trans mediante el contacto directo 
o indirecto con la maquinaria transcripcional ubicada en el promotor ​(Serna et al. 2005)​. Los 
enhancers tienen la capacidad de actuar a distancia, siendo esta por demás variable. ​(Visel, 
Rubin, and Pennacchio 2009; Noonan and McCallion 2010; Pennacchio et al. 2013)​. 
 
Los ​silencers o represores unen proteínas y complejos modificadores de la cromatina que 
inhiben la expresión de un gen. Si bien a nivel de secuencia no presentan diferencias con 
los activadores, estos elementos son más difíciles de caracterizar ​(Ogbourne and Antalis 
1998)​. 
 
Los insulators ​o aisladores proveen un nivel de regulación adicional, previniendo el avance 
de regiones de heterocromatinasobre regiones de cromatina activa, o restringiendo el 
alcance de un ​enhancer exclusivamente a su promotor ​(Noonan and McCallion 2010)​. 
Funcionan como barreras moleculares que delimitan dominios transcripcionales en el 
genoma. 
 
Por otra parte, cabe destacar que el genoma humano codifica para 1700 –1900 factores de 
transcripción distintos ​(Vaquerizas et al. 2009)​, los cuales actúan en ​trans ​sobre estas 
regiones génicas y son parte esencial de la regulación transcripcional. Estas proteínas 
usualmente contienen dos dominios distintos, uno responsable de reconocer secuencias o 
motivos determinados sobre el ADN (dominio de unión al ADN) y otro encargado de mediar 
la actividad regulatoria mediante interacciones con otras proteínas (dominio de 
transactivación). 
 
 
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Figura III: Tipos de elementos regulatorios conocidos. Los promotores son el sitio 
donde se unen los elementos de la maquinaria basal de la transcripción. Los activadores 
o ​enhancers y los represores o ​silencers median efectos positivos y negativos sobre la 
transcripción de sus genes blanco por medio de la interacción con los promotores. Los 
elementos aisladores (​insulators) median el alcance de los demás elementos bloqueando 
físicamente la activación de la transcripción y evitan contactos espurios en el genoma. 
Todos estos elementos se encuentran distribuidos a lo largo de todo el genoma, el cual 
se compacta dentro del núcleo de cada célula en forma de cromatina, la cual a su vez se 
organiza en TADs o dominios topológicamente asociados espacialmente definidos. Los 
elementos regulatorios actúan sobre los genes en el contexto definido por estos TADs, 
los cuales pueden presentar tamaños muy variados. Modificado de ​(Noonan and 
McCallion 2010; Matharu and Ahituv 2015)​. 
 
 
En nuestro laboratorio contamos con las herramientas necesarias para estudiar la actividad 
de regiones candidatas a ser ​enhancers​. Para evaluar la capacidad de un elemento de 
actuar como ​enhancer, el ensayo estándar consiste en utilizar genes reporteros. Se clona el 
elemento a estudiar en un plásmido, que va a contener un promotor mínimo regulando la 
expresión de un gen reportero. Se considera que el elemento tiene la capacidad de actuar 
como ​enhancer sí el mismo es capaz de dirigir la expresión de la proteína codificada por el 
gen reportero de manera tejido específica ​(Bessa et al. 2009; Visel et al. 2007)​. Por otra 
parte, los sitios con mayor accesibilidad a la degradación por DNAsa se asocian a sitios 
funcionales bajo el supuesto de que se encuentran accesibles a ser ocupados por factores 
en ​trans​. Este principio también es utilizado a la hora de identificar regiones activas en el 
genoma, las cuales pueden incluir a cualquiera de estos elementos. Marcas epigenéticas 
sobre las histonas le dan especificidad adicional a estos elementos. 
 
 
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Dominios Topológicamente Asociados (TADs) 
 
La evolución de la regulación genética se considera uno de los principales impulsores de la 
asombrosa diversidad morfológica en el reino animal. Como describimos anteriormente, la 
regulación génica depende en gran medida de elementos reguladores precisos, piezas 
discretas de ADN que interactúan entre sí regular la expresión génica ​(Field and Adelman 
2020)​. 
 
En los últimos años, los experimentos de Captura de Conformación Cromatínica (3C, 
(Dekker 2002) y las tecnología derivadas de ella como Hi-C ​(Lieberman-Aiden et al. 2009) y 
5C ​(Dostie et al. 2006) han permitido detectar con una resolución sin precedentes (hasta 1 
Kb de resolución ​(Rao et al. 2014) la conformación espacial que adopta la cromatina dentro 
del núcleo. Los TADs (Dominios Topológicamente Asociados, ​(Dixon et al. 2012)​) surgen de 
la disposición tridimensional que adopta el ADN en una célula y están delimitados por 
dominios CTCF que actúan de barrera física entre estos compartimentos ​(Acemel, Maeso, 
and Gómez-Skarmeta 2017)​. Se encuentra en continua discusión y revisión el rol de estos 
dominios en la regulación transcripcional ​(Ay and Noble 2015; “3D Genome Organization: 
Setting the Stage and Introducing Its Players” 2020; X. Wang, Cairns, and Yan 2019; Casa 
et al. 2020; Hsieh et al. 2020)​. 
 
Las interacciones entre los elementos dentro de un TAD son más frecuentes que las 
interacciones entre elementos inter-TAD ​(O. Symmons et al. 2014)​, de allí su importancia a 
la hora de limitar compartimentos transcripcionales (o dominios asociados). Por lo tanto la 
función de los TADs es la de acortar distancias espaciales entre los elementos contenidos 
dentro de ellos ​(Orsolya Symmons et al. 2016) y evitar interacciones no deseadas entre 
distintos dominios o compartimentos. 
 
 
Regiones aceleradas en humanos (HARs) 
 
El estudio de regiones no codificantes es sumamente complejo ya que no es posible utilizar 
los algoritmos más frecuentes para la detección de evolución adaptativa (sustituciones 
sinónimas versus no sinónimas). Los cambios de un solo nucleótido en el ADN no 
codificante pueden llegar a tener consecuencias funcionales muy drásticas, pero 
actualmente estas consecuencias son difíciles de predecir ya que frecuentemente muchas 
de las pequeñas mutaciones que ocurren en estas regiones son toleradas, y porque no se 
conoce en detalle cómo se codifica la información en los elementos regulatorios del genoma 
(Rubinstein and de Souza 2013; Lucía F. Franchini and Pollard 2015b)​. Una estrategia 
válida y muy utilizada por algoritmos de búsqueda de regiones regulatorias es la de buscar 
regiones conservadas a lo largo de la evolución, ya que conservación por lo general implica 
función. Existe una presión de selección sobre esa región por lo cual se mantiene. Pero 
también es válido preguntarse: ¿Qué sucede si una región conservada de repente cambia? 
 
 
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Una característica que posibilita la detección de regiones no codificantes es la conservación 
filogenética. Esto se basa en la hipótesis de que aquellas regiones que cumplen algún tipo 
de función en el genoma están sujetas a una presión de selección, y tendrán una tasa de 
evolución molecularmás baja, comparada con la tasa neutral de sustitución nucleotídica. 
Frecuentemente estas regiones conservadas dan lugar a ​enhancers asociados a genes 
involucrados en el desarrollo, lo cual es consistente con la presencia de una fuerte presión 
de selección que preserve estos mecanismos ​(S. Fisher 2006)​. Una de las hipótesis 
actuales sostiene que es más factible que aquellas secuencias conservadas a lo largo de la 
evolución alberguen algún tipo de actividad funcional que aquellas conservadas a menores 
distancias evolutivas ​(Boffelli, Nobrega, and Rubin 2004)​. 
 
Más allá de poder detectar este tipo de regiones en el genoma humano, la riqueza de la 
genómica comparada está en poder identificar aquellos elementos que hayan sufrido 
cambios únicamente en un linaje, ya que esto podría estar asociado con ganancias o 
pérdidas de función regulatoria. Un enfoque novedoso para analizarlo es reconociendo 
eventos de evolución acelerada. Esto se logra recurriendo a la detección de modificaciones 
significativas en la tasa de evolución molecular de regiones no codificantes del genoma, que 
a su vez hayan estado conservadas en muchos linajes ​(Hubisz and Pollard 2014; Kostka, 
Holloway, and Pollard 2018)​. 
 
En este sentido, los elementos acelerados en humanos (HARs; ​Human Accelerated 
Regions​) son secuencias de ADN cortas y conservadas evolutivamente que han adquirido 
significativamente más sustituciones nucleotídicas de lo esperado en el linaje humano 
desde la divergencia con los chimpancés ​(Capra et al. 2013; Levchenko et al. 2018; Lucía F. 
Franchini and Pollard 2015a)​. Varios grupos han realizado estudios genómicos a gran 
escala con el objetivo de identificar HARs en el genoma humano ​(Pollard et al. 2006; 
Lindblad-Toh et al. 2011; Bird et al. 2007; Shyam Prabhakar et al. 2006; Bush and Lahn 
2008)​. Cada uno de estos grupos, de forma independiente, aplicó su propio set de 
algoritmos produciendo como resultado distintos datasets de elementos acelerados. 
 
En líneas generales, la metodología empleada consiste en identificar regiones genómicas 
conservadas, alineando un grupo de especies de mamíferos y/o vertebrados, y aplicando 
algún método estadístico para cuantificar el nivel de conservación. Luego se aplica otro 
método estadístico (​Tajima’s D​, ​Likelihood Ratio Test​, etc) para detectar un subconjunto de 
estos elementos que hayan sufrido cambios en su tasa de sustitución nucleotídica en el 
linaje humano (tasa de evolución molecular acelerada). Por último, estas regiones son 
curadas (manualmente o recurriendo a filtros específicos) eliminando aquellas que 
presentaran errores en los alineamientos y/o que estuvieran presentes en regiones 
anotadas como pseudogenes (entre otros filtros aplicados en cada trabajo). 
 
Estos estudios proveen un conjunto de posibles elementos regulatorios que, dado su patrón 
de evolución, son buenos candidatos a ser responsables de cambios en la regulación 
génica llevando eventualmente a la aparición de fenotipos humano-específicos. 
 
 
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En nuestro laboratorio, previamente se utilizaron cuatro bases de datos de HARs ​(Pollard et 
al. 2006; Shyam Prabhakar et al. 2006; Bush and Lahn 2008; Lindblad-Toh et al. 2011) para 
generar una nueva base de datos no redundante con 1629 elementos acelerados en 
humanos (HAEs, ​Human Accelerated Elements​, ​(Kamm, Pisciottano, et al. 2013)​. A partir de 
esta base de datos no redundante, se realizó un análisis de distribución de estas regiones 
en el genoma humano tanto por unidad transcripcional (RefSeq) como por intervalos 
genómicos no superpuestos de 1 Mb. Este análisis reveló que la gran mayoría de los genes 
e intervalos genómicos de 1 Mb carecen de HAEs (Fig. IV). ​(Kamm, Pisciottano, et al. 2013) 
 
De los 19,897 genes humanos anotados en RefSeq solo 433 (2,5%) albergan al menos un 
HAE, y de las unidades transcripcionales que efectivamente contienen HAEs, 416 (96%) 
contienen solo 1, 2 o 3 elementos. De manera similar, después de fraccionar el genoma 
humano en intervalos de 1 Mb (~3,000), se encontró que solo 14 (0,5%) tienen 6 o más 
HAEs. Por lo tanto, los genes que albergan un gran número de HAEs son muy infrecuentes. 
 
Dentro de los 7 genes humanos contienen más HAEs en su locus, se encuentra el factor de 
transcripción neuronal PAS domain-containing protein 3 (​NPAS3​) con una cantidad 
excepcional de 14 HAEs, y los genes ​RBFOX1 y CNTNAP2 con 8 y 6 HAEs, 
respectivamente. Estos elementos están siendo estudiados intensamente en el laboratorio 
(Kamm, López-Leal, et al. 2013)​ (Tesis Dr. Alejandro Cinalli, Tesis Lic. Lara Berasain). 
 
El análisis del locus de ​NPAS3, reveló que 11 de los 14 HAEs poseen actividad de 
enhancer transcripcional utilizando peces cebra transgénicos. Además, se demostró que el 
elemento humano HAR202 perdió su capacidad de actuar como ​enhancer transcripcional 
del desarrollo del sistema nervioso en comparación con la secuencia ortóloga de chimpancé 
(Kamm, Pisciottano, et al. 2013)​. Por otra parte, utilizando ratones transgénicos, también se 
demostró que el elemento humano 2xHAR142 ganó actividad de ​enhancer en el telencéfalo 
en comparación con la secuencia ortóloga en chimpancé y ratón ​(Kamm, Pisciottano, et al. 
2013; Kamm, López-Leal, et al. 2013)​. 
 
En nuestro laboratorio en particular nos interesan aquellas regiones del genoma que 
contienen un gran número de HARs ya que alguna de estas regiones podría haber sufrido 
un impacto funcional debido a este proceso evolutivo de aceleración. Además se ha visto 
que los HARs no se disponen al azar en el genoma sino que más bien se agrupan en 
regiones cercanas a genes con funciones regulatorias durante los primeros estadíos del 
desarrollo ​(Capra et al. 2013; Erwin et al. 2014)​. 
 
En esta Tesis, basándonos en los trabajos previamente realizados en nuestro laboratorio, 
decidimos investigar si una nueva base de datos de HARs compilada aquí presenta 
elementos circundantes al locus ​FOXP2, ​incluyendo además el concepto de TAD al análisis 
no considerado anteriormente, para una caracterización espacial más precisa. Nuestro 
objetivo es evaluar si alguna de ellas puede estar regulando a este gen de forma novedosa 
en humanos. El gen ​FOXP2 ha sido ampliamente estudiado en evolución humana como se 
describe a continuación, lo que justifica fuertemente su análisis regulatorio. 
 
 
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Figura