VIERNES ACADEMICO

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Universidad de Carabobo
Ciudad Hospitalaria Dr. Enrique Tejera
Post-Grado de Medicina Interna
«Dr. José Enrique López»
Anticoagulantes Orales
Dra. Rosminer Lugo R2
Dra. Katherine Colina R1 
Valencia, 28 de Abril 2023
Es el proceso que mantiene la integridad de un sistema circulatorio cerrado y de alta presión después de un daño vascular.
Hemostasia 
El daño de la pared vascular y la extravasación de sangre inician rápidamente los eventos necesarios para la reparación del daño. 
Clasificación Hemostasia 
Hemostasia Secundaria 
Hemostasia Primaria 
Hemostasia Primaria 
Es el proceso de formación del tapón plaquetario iniciado ante una lesión vascular, llevándose a cabo una estrecha interacción entre el endotelio y la plaqueta
Hemostasia Primaria 
Mecanismos que se desencadenan durante una lesión vascular
Adhesión
Activación y secreción
Agregación
Hemostasia Primaria 
 Una lesión vascular, las plaquetas se unen al subendotelio o al tejido peri vascular expuesto a la sangre.
 Aunque el endotelio tiene múltiples proteínas adhesivas, la más importante para la adhesión plaquetaria es el colágeno. 
La unión de las plaquetas a las proteínas adhesivas depende de receptores específicos para cada proteína adhesiva en la membrana plaquetaria. 
Hemostasia Secundaria
Comprende la activación del sistema de coagulación y de acuerdo con el modelo celular se divide en tres fases: iniciación, amplificación y propagación
Hemostasia Secundaria
Iniciación
Amplificación
Propagación
Fibrinolisis
Tiene un papel esencial en la hemostasia, como producto primario de la cascada de coagulación y como substrato último en la fibrinólisis. 
La eficiencia de la fibrinólisis es altamente influenciada por la estructura del coágulo, las isoformas del fibrinógeno, los polimorfismos. 
El estado fisiológico normal corresponde a una tendencia en donde los mecanismos inhibitorios prevengan el inicio patológico o la propagación
Antagonista de vitamina k
Antagonista de vitamina k
La warfarina inactiva la vitamina K en los microsomas hepáticos e interfiere así con la formación de los factores de coagulación II (trombina), VII, IX y X. 
FARMACOCINETICA
 
Las concentraciones plasmáticas de warfarina alcanzan su máximo de 2 a 8 h. 
Se metaboliza, principalmente, por CYP2C9. Los metabolitos inactivos de la warfarina se excretan en la orina y las heces. 
la duración de la acción de warfarina es de 2 a 5 días.
	INR	
	Trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar	
	Tratamiento y prevención secundaria 	2-3 
	Prótesis valvulares mecánicas	
	Aórtica sin factores de riesgo 	2-3 
	Aórtica con factores de riesgo 	2,5-3,5 
	Mitral 	2,5-3,5 
	Prótesis valvulares biológicas	
	Mitral y aórtica sin factores de riesgo (3 meses) 	2-3 
	Mitral y aórtica con factores de riesgo 	2-3 
	Fibrilación auricular 	2-3 
	Trombosis mural 	2-3 
Antagonista de vitamina k
Contraindicaciones absolutas y relativas para la anticoagulación
	Contraindicaciones absolutas 
	• Diátesis hemorrágica grave
• Procesos hemorrágicos activos: ulcus gastroduodenal sangrante, neoplasia ulcerada
• Hipertensión arterial grave no controlada
• Hemorragia intracraneal reciente
• Aneurisma intracerebral
• Gestación: primer y tercer trimestre
 
	Contraindicaciones relativas 
	- Retinopatía hemorrágica
Ulcus gastroduodenal activo
Mala absorción intestinal
Alcoholismo activo
Imposibilidad de seguir el tratamiento correctamente
Epilepsia
Pericarditis con derrame
Anticoagulantes orales directos
Dabigatrán
El etexilato de dabigatrán es un profármaco sintético con un peso molecular de 628 Da.
Mecanismo de acción. El etexilato de dabigatrán se convierte rápidamente en dabigatrán por esterasas plasmáticas. El dabigatrán, competitiva y reversiblemente, bloquea el sitio activo de la trombina libre y coagulada.
Inhibidor directo de la trombina oral
Mecanismo de acción. Inhiben el factor Xa libre asociado al coágulo, lo que da como resultado una reducción en la generación de trombina. 
A su vez, se suprime la agregación plaquetaria y la formación de fibrina.
Las drogas afectan el PT más que el aPTT, pero prolongan el PT en una extensión variable, y esta prueba no proporciona una medida confiable de su actividad anticoagulante.
Inhibidores directos del factor Xa oral
Rivaroxaban, apixaban y edoxaban
Indicaciones de los nuevos anticoagulantes orales aprobadas
	 	Dabigatrán 	Rivaroxabán 	Apixabán 
	Profilaxis de tromboembolia venosa	Dosis de inicio de 110mg y luego 220mg/24h (75mg y luego 150mg si insuficiencia renal moderada o edad>75 años o con algunos fármacos) 	10mg/24h 	2,5mg/12h 
	Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP  	 	15mg/12h 3 semanas, luego 20mg/24h (15mg/24h si insuficiencia renal moderada y riesgo de sangrado superior al de recurrencia) 	 
	Prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular 	150mg/12h (menores de 80 años); 110mg/12h (mayores de 80 años, pacientes con riesgo hemorrágico, combinaciones con algunos fármacos) 	20mg/24h (15mg/24h si insuficiencia renal moderada) 	 
Todos los inhibidores del factor Xa oral son sustratos para la glucoproteína P. 
En consecuencia, los inhibidores o inductores potentes de la glucoproteína P, aumentarán o disminuirán las concentraciones del fármaco, respectivamente. 
El rivaroxaban y el apixaban se metabolizan por CYP3A4, mientras que el edoxaban experimenta sólo un metabolismo mínimo, mediado por CYP3A4. 
Los niveles plasmáticos de rivaroxaban y apixaban se reducen por los potentes inductores tanto de la glucoproteína P como del CYP3A4, como la carbamazepina, la fenitoína, 
Interacciones medicamentosas
Dra. Rosminer Lugo
Residente de 2do año
Anticoagulantes orales directos
AOD no requieren de monitorización continua 
Antes de las cirugías cardioversión, procedimiento invasivos trauma importancia o anestesia
Si hay sospecha de sobredosis
Variaciones extremas de peso que pueden afecta la dosificación 
Efecto terapéutico excesivo por insuficiencia cardiaca 
Controlar el cumplimiento el tratamiento 
Anticoagulantes orales directos
Monitoreo Vs Dosificacion 
Los ACOD no requieren monitoreo de rutina 
Producir el efecto terapéutico (evitar la trombosis), disociándolo del efecto anticoagulante (sangrados).
¿Cuándo iniciar anticoagulación en pacientes con ictus isquémico y FA no valvular?
• Después de 24 horas tras AIT 
• A partir del 3er día tras un ictus ligero NIHSS menor a 8
• En un ictus moderado NIHSS 8 – 16, tras haber descartado transformación hemorrágica en el 6to día mediante 
 TAC y RM 
• Ictus severo NIHSS mayor a 12 se puede iniciar a partir del 12vo día, tras haber descartado transformación 
hemorrágica por medio de TAC o RM.
Determina la gravedad del ictus: Leve < 4, Moderado < 16, 
Grave < 25, Muy grave ≥ 25
2) Indica la necesidad de tratamiento revascularizador: NIHSS entre
 4 y 25
3) Tiene valor pronóstico
4) Limitaciones: puntúa más alto en los territorios de la ACM
 izquierda que en los de la derecha (mayor afectación de las 
funciones corticales) y no valora adecuadamente la afectación del 
territorio vertebro-basilar
		Dabigatran	Rivaroxaban	Apixaban
	Indicaciones: 
Prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con FA no valvular	Con 1 o mas de los siguientes factores de riesgo:
Ictus, ataque isquémico o embolia sistémica previos.
Fracción de eyección ventrículo izquierdo <40%
ICC NYHA II
Edad >75 años
DM 
HTA	Con 1 o mas factores de riesgo como:
ICC 
HTA
Edad > 75 años
DM
Ictus o AIT	Con 1 o mas factores de riesgo:
Ictus o ataque isquémico transitorio previos
Edad > 75 años
HTA
DM 
ICC
	Posología	150mg cada 12hrs	20mg cada 24hrs	5mg cada 12hrs
	Ajuste de dosis	110mg cada 12 horas si:
Edad >80 años
Ins. Renal TFG: 30 – 49 ML/MIN/1.73
Tratamiento con verapamilo	15mg/ 24hrs si: 
Insuficiencia RenalTFG: 15 – 49ml/min. 1.73 	2.5mg cada 12hrs si tiene 2 o mas criterios:
Edad >80 años
Ins. Renal TFG: 15 – 29 ML/MIN/1.73
Creatinina >1.5mg/dl
¿Cómo realizar terapia puente entre anticoagulantes?
Warfarina – NACOS: esperar que e INR en curva descendente alcance valor de 2.0
NACOS – Warfarina: deben permitirse unos 5 días de superposición de ambos tratamientos, haciendo INR diario 
y suspender los ACOD cuando el INR alcance los valores indicados para la patología que estamos tratando. 
Al suspender los ACOD, seguir con los controles del INR diario por 2 a 3 días 
HNF – NACOS: administrarlos 2 hrs antes de la suspensión de la heparina
HBPM – NACOS: iniciarlos 12 h después de la última dosis profiláctica o 24 h después si se están usando dosis terapéuticas
Estudio AVERROES
Se distribuyó aleatoriamente a 5.599 pacientes a apixabán 5mg/12h o a ácido acetilsalicílico con dosis entre 81 y 324mg/24h. 
El objetivo de eficacia (ictus o embolia sistémica) se observó en el 1,6%/año en el grupo de apixabán y el 3,7%/año en el grupo 
de ácido acetilsalicílico). Las tasas de mortalidad fueron del 3,5%/año en el grupo de apixabán y el 4,4%/año en el grupo de ácido acetilsalicílico. 
La hemorragia mayor se observó en el 1,4%/año en el grupo de apixabán y el 1,2%/año en el grupo de ácido acetilsalicílico.
Los sangrados intracraneales ocurrieron en el 0,4%/año en el grupo de apixabán y el 0,5%/año en el grupo de ácido acetilsalicílico. 
El estudio tuvo que suspenderse prematuramente al observarse una clara superioridad del apixabán: los pacientes que recibían apixabán mostraban menos eventos tromboembólicos sin incremento del riesgo hemorrágico, comparados con el grupo de ácido acetilsalicílico
Estudio ARISTOTLE
Se comparó el apixabán con la warfarina. 
Se incluyó a 18.201 pacientes con FA y una puntuación CHADS2 de 2,1 de media y se los aleatorizó a warfarina (INR 2-3) o apixabán 5mg/12h. La dosis de apixabán se disminuyó a 2,5mg/12h para los pacientes con dos o más de los siguientes criterios: más de 80 años de edad, peso<60kg o creatinina>1,5mg/dl. 
La tasa combinada de ictus isquémico o hemorrágico y embolia sistémica fue del 1,27%/año en el grupo de apixabán y el 1,60%/año en el grupo de warfarina. La tasa de sangrado mayor fue más baja en el grupo de apixabán que en el de warfarina y la tasa de ictus hemorrágico fue menor. 
El tiempo medio en intervalo terapéutico en el grupo warfarina fue del 62%. 
También se objetivó una menor mortalidad por cualquier causa en el grupo de apixabán: el 3,52 y el 3,94%.
Uso clínico 
Eventos hemorrágicos
Edoxabán 30mg y 60mg cada 24 horas, apixabán 5mg cada 12 horas, dabigatrán 110mg cada 12 horas, se asociaron con reducción del riesgo de sangrado mayor comparados con dosis ajustadas de warfarina. Los demás, rivaroxabán 20mg cada 24 horas, dabigatran 150mg cada 12 horas, ASA en todas sus dosis y ASA más clopidogrel, no mostraron diferencias respecto a warfarina.
Edad avanzada
Dabigatrán a la dosis de 150mg cada 12 horas mostró mayor tasa de sangrado en los pacientes mayores de 75 años, en tanto que la dosis de 110mg en este mismo grupo de pacientes, no mostró diferencias significativas respecto a warfarina. En cuanto a apixabán y rivaroxabán la eficacia en la prevención de ataque cerebro-vascular y la seguridad para evitar sangrado mayor, no se vieron influenciadas por la edad. Por lo tanto, al elegir qué opción es mejor en pacientes de edad avanzada, el uso de apixabán y rivaroxabán puede ser lo más adecuado
Falla renal
Dabigatrán es el que tiene mayor eliminación renal (80%), seguido por edoxabán (50%), rivaroxabán (35%) y apixabán (25%), su uso se recomienda asi: 
•	Dabigatrán: dosis de 75mg cada 12 horas para TFG<30ml/min. Entre 30 y 49ml/min se pueden usar 150mg cada 12 horas, excepto si hay alto riesgo de sangrado, razón por la cual la dosis deberá ser de 110mg cada 12 horas.
•	Rivaroxabán: se aprobó la dosis de 15mg una vez al día para TFG entre 15 y 49ml/min.
•	Apixabán: se debe ajustar la dosis a 2,5mg cada 12 horas si cumple dos de los siguientes criterios: creatinina>1,5mg/dl, edad>80 años, peso<60kg.
•	Edoxabán: estudios preliminares recomiendan disminuir en un 50% la dosis en aquellos pacientes con TFG entre 30 a 50ml/min, peso<60kg y uso concomitante de inhibidores de la glicoproteína P10.
Disfunción hepática
Usando la clasificación Child–Pugh, han demostrado que: 
Rivaroxabán no debe usarse en pacientes con disfunción hepática y coagulopatía, incluyendo aquellos pacientes Child–Pugh B y C. 
Apixabán puede usarse con precaución en pacientes Child–Pugh A y B, y en aquellos con valores de AST y ALT mayores a dos veces el límite superior de lo normal o bilirrubinas mayores a 1,5 veces, pero no debe usarse en presencia de compromiso hepático severo o coagulopatía. 
Dabigatrán puede usarse en pacientes con Child–Pugh B, mas no en aquellos con valores de AST y ALT mayores a dos veces el límite superior de lo normal ni en presencia de compromiso hepático. 
Edoxabán no debe usarse en pacientes con compromiso hepático severo.
Enfermedad coronaria
El uso de Aspirina y clopidogrel en conjunto con warfarina, incrementa dos veces el riesgo de sangrado comparado con warfarina sola. 
La suspensión de la Aspirina reduce en un 60% este riesgo sin incrementar los eventos isquémicos. 
Aunque a la fecha no hay estudios con suficiente poder estadístico, el uso de los nuevos anticoagulantes más clopidogrel parece ser la mejor opción en este tipo de pacientes.
 Por otro lado, rivaroxabán ha mostrado una menor tasa de infartos comparado con los otros anticoagulantes, resultados que deberán ser confirmados por más estudios.
Ataque cerebrovascular isquémico previo
ROCKET AF y ARISTOTLE, muestran reducción relativa del riesgo de un nuevo ataque cerebro-vascular pero sin significancia estadística, siendo estas reducciones un poco mayores para dabigatrán 150mg cada 12 horas, apixabán 5mg cada 12 horas y por último para rivaroxabán 20mg/día.
Enfermedades valvulares y 
prótesis valvulares
Estenosis valvular mitral y prótesis mecánicas fueron excluidos de todos los estudios y por lo tanto no son candidatos al uso de ninguno de los nuevos anticoagulantes.
La insuficiencia mitral o el compromiso de otras válvulas no contraindican su uso y por ende es segura su administración, los pacientes con bioprótesis valvulares fueron incluidos en algunos de los estudios y se demostró su seguridad
Enfermedad tromboembolica venosa
Es importante recordar que solo rivaroxabán y apixabán están indicados como terapia médica de inicio y a largo plazo, sin requerir administración previa de heparinas. 
Dabigatrán y edoxabán requieren un régimen inicial de heparina antes de considerar su uso (5 días). 
Otro grupo de pacientes que no se beneficia del manejo inicial con nuevos anticoagulantes son aquellos candidatos a terapia trombolítica o mecánica, como son quienes cursen con TEP masivas inestables o TVP proximal.
Seguridad
El sangrado mayor fue significativamente más bajo con apixabán comparado con dabigatrán 150mg cada 12 horas y rivaroxabán, pero no hubo diferencias con dabigatrán 110mg cada 12 horas. 
El sangrado gastrointestinal y extracraneano también fue significativamente más bajo con apixabán comparado con dabigatrán 150mg cada 12 horas y rivaroxabán.
El balance de eficacia y seguridad puede estar a favor de dabigatrán 150mg o apixabán cuando el riesgo de ataque cerebro-vascular es alto y dabigatrán 110mg o apixabán cuando el riesgo de sangrado es alto.
GRACIAS POR SU 
ATENCIÓN