Criterios_respuesta_Neuroon2011

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Criterios respuesta 
Grupo Neuro-oncología. SENR 
 
 
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GRUPO DE TRABAJO 
Sociedad Española de Neurorradiología 
 
 
Grupo de Neurooncología 
 
 
Criterios de respuesta de los tumores cerebrales 
Diciembre 2011 
 
 
 
Criterios respuesta 
Grupo Neuro-oncología. SENR 
 
 
2
 
 
INTRODUCCIÓN 
 
CRITERIOS DE MACDONALD 
Limitaciones de los criterios de Macdonald 
 Efectos de la radioterapia. Pseudoprogresión. 
 Cambios radiológicos post-quirúrgicos 
Valoración de la respuesta a fármacos antiangiogénicos 
 
CRITERIOS RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 
 
 
CRITERIOS RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group) 
Instrucciones generales y definiciones 
Criterios para determinar la primera progresión después de la 
quimio-radioterapia. 
Criterios de respuesta radiológica 
 Respuesta completa 
 Respuesta parcial 
 Enfermedad estable 
 Progresión 
Papel de las técnicas avanzadas de RM y de las mediciones volumétricas 
 
Resumen de los criterios RANO 
 
CONCLUSIONES DE LOS CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LA 
RESPUESTA EN GLIOMAS 
 
BIBLIOGRAFÍA 
 
TABLAS 
 
 
 
ABREVIATURAS 
RM: Resonancia Magnética 
TC: Tomografía computarizada 
PE: Progresión de enfermedad 
RC: Respuesta completa 
TP: tiempo hasta progresión. Intervalo de tiempo entre el inicio del tratamiento y un estudio de imagen 
posterior que muestra PE 
SLP: supervivencia libre de progresión. Porcentaje de pacientes que no muestran PE en un punto 
temporal específico tras inicio del tratamiento 
 
 
 
 
 
 
 
 
Criterios respuesta 
Grupo Neuro-oncología. SENR 
 
 
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INTRODUCCIÓN 
 
Los gliomas de alto grado son los tumores cerebrales primarios malignos más 
frecuentes del adulto (1) siendo un importante problema de salud por su mal pronóstico 
y las marcadas limitaciones funcionales que producen. El tratamiento ha estado limitado 
durante décadas a la resección quirúrgica hasta la introducción de la radioterapia en los 
años 80 como tratamiento complementario. Durante los últimos años, la quimioterapia 
también ha demostrado ser efectiva y los nuevos agentes biológicos están generando 
elevadas expectativas. Sin embargo, la evaluación de la eficacia de los diversos 
tratamientos es más compleja en tumores cerebrales que en otras neoplasias sistémicas 
debido a algunos aspectos diferenciales: 
 
1. La técnica habitual de evaluación de la respuesta a los tratamientos en 
tumores extracraneales, la TC, tiene muy poca fiabilidad en el sistema 
nervioso central y es necesario utilizar la RM que es más útil para valorar 
localización, extensión y caracterización tumoral. 
2. Los gliomas son tumores infiltrantes, difusos, cuyo límite exacto es 
difícil precisar. En las secuencias de tiempo de repetición (TR)/ tiempo 
de eco (TE) largo los gliomas se muestran como lesiones hiperintensas al 
igual que el edema peritumoral, la gliosis postquirúrgica y los cambios 
post-radioterapia entre los que no se puede establecer un límite preciso. 
3. La captación de contraste viene condicionada por las alteraciones en la 
función de la barrera hematoencefálica (BHE) y no sólo por la actividad 
tumoral. Diversos agentes como los esteroides que modifican la BHE 
pueden reducir el área de captación de contraste sin que exista realmente 
una disminución del tamaño ni de la progresión tumoral. 
4. Otros fármacos que pueden condicionar la captación de contraste son los 
fármacos antiangiogénicos ya que también pueden tener inicialmente un 
efecto estabilizador de la BHE. 
5. En ocasiones la radioterapia induce respuestas inflamatorias cerebrales 
que pueden ser indistinguibles de una recaída de la enfermedad. Este 
efecto es debido probablemente a un aumento transitorio de la 
permeabilidad en la vascularización tumoral, potenciado en ocasiones 
por el uso concomitante de quimioterápicos como la temozolomida 
 
En el momento actual el tratamiento del glioblastoma, el tumor cerebral maligno 
primario más frecuente, consiste en la resección máxima seguida de quimiorradioterapia 
con temozolomida (75 mg/m2/día durante el periodo de administración de la radiación) 
y seis ciclos de quimioterapia secuencial también con temozolomida (150-200 
mg/m2/día durante cinco días de cada 28 días). 
Se recomienda realizar una primera RM a las 48 horas de la intervención con el 
objetivo de conocer la extensión de la resección y detectar zonas de infarto 
periquirurgico. Posteriormente, y según la disponibilidad de cada centro, se programa 
una primera RM de seguimiento 3-4 semanas después de finalizar la 
quimiorradioterapia y posteriormente cada 2-3 ciclos de temozolomida. En el momento 
de la progresión, que puede ser difícil de diferenciar de una quimiorradionecrosis, no 
existe un tratamiento estándar establecido y es en este contexto donde se han ensayado 
distintos fármacos como lomustina, antiangiogénicos, fotemustina, temozolomida en 
dosis extendidas, etc. Con el objetivo de evaluar la respuesta a estos agentes, se han 
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propuesto varios criterios clínico-radiológicos que tienen en cuenta el comportamiento 
de los tumores cerebrales en TC y en RM. Los criterios de McDonald se publicaron 
inicialmente en 1990 y han sido los más utilizados en neurooncología, especialmente en 
ensayos clínicos (2). Sin embargo presentan importantes limitaciones, que se han hecho 
más patentes después de la introducción de fármacos antiangiogénicos, por lo que, en 
los últimos años se está generalizado el uso de los nuevos criterios propuestos por 
“Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group” (Criterios RANO) (3) . 
Hasta el momento, y debido a las dificultades para evaluar la respuesta, los 
ensayos clínicos de tumores cerebrales generalmente tienen como objetivo principal la 
supervivencia libre de progresión (su mediana, o la supervivencia libre de progresión a 
los 6 meses) en vez de la tasa de respuestas. Por ello, la definición de progresión es la 
parte más importante de cualquier tipo de criterio de evaluación de la respuesta en 
tumores cerebrales y los criterios RANO tratan de ser muy precisos en este punto. A 
continuación, se revisan los criterios de respuesta radiológicos más importantes y las 
perspectivas de futuro en esta área. 
 
 
Consideraciones técnicas 
Se debe emplear la misma técnica de imagen en todos los momentos temporales 
y no se deben mezclar equipos diferentes (p.ej. TC y RM ó RMs de distinto campo). Las 
medidas se hacen en el plano axial. Debe especificarse un tamaño mínimo de lesión 
mensurable para reducir las variaciones en las medidas de las lesiones más pequeñas y 
del volumen parcial. De forma similar a las mediciones RECIST, el tamaño mínimo 
debería ser mayor o igual a 2 veces el grosor de corte. Con un protocolo habitual de 
imagen potenciada en T1 de 5 mm de espesor de corte, el diámetro mínimo sería de 10 
mm. Si se usa 3 mm de espesor de corte, sin intervalo entre ellos, se puede mantener el 
diámetro mínimo de 10 mm. Debe obtenerse una secuencia axial con TR largo 
(potenciada en T2 o FLAIR) con la misma orientación, para comparación con la 
secuencia potenciada en T1. 
Aunque la mayor resolución espacial incrementa el tiempo de adquisición, se 
recomienda siempre que sea posible. La dosis de contraste tiene que ser homogénea y 
normalizada (p.ej. el mismo paciente debe recibir siempre la misma dosis y de igual 
compuesto). Las imágenes tras el contraste deben adquirirse en un tiempo normalizado 
tras la administración de gadolinio, empezando a partir de los 5 minutos tras la 
inyección. Otras secuencias no afectadas por el contraste (p.ej. FSE potenciada en T2 e 
imagen potenciada en difusión) pueden ser adquiridas rutinariamente tras la inyección 
de contraste para optimar el tiempo de máquina y normalizar el intervalo post-contraste. 
La misma dosis de gadolinio debe usarse para cada estudio. 
 
Cambios post-quirúrgicos 
Los estudios post-quirúrgicos deben realizarsedentro de las primeras 48 horas 
tras la intervención con el objetivo de conocer la extensión de la resección e intentar que 
el realce de los márgenes sea mínimo en el lecho quirúrgico. 
 Los restos hemáticos post-quirúrgicos hiperintensos en T1 en los bordes de 
resección pueden dificultar la determinación de enfermedad residual. Las cavidades no 
deben incluirse en la medida tumoral, aunque sea difícil delimitar el límite de los 
cambios quirúrgicos. Lo más útil es comparar las imágenes T1 antes y después del 
gadolinio con la secuencia potenciada en T2. 
 Existen áreas con restricción de la difusión en los márgenes del lecho quirúrgico, 
hasta en el 66% de los estudios, generalmente debidas a infarto. Aproximadamente en la 
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mitad de estos casos existe realce de este tejido, que puede verse hasta 2 semanas 
después de la cirugía, y es un hallazgo que se confunde fácilmente como progresión 
tumoral si no se considera el infarto peri-quirúrgico. Por lo tanto, es importante obtener 
y revisar la imagen de difusión post-quirúrgica cuando aparecen nuevos realce en las 2-
4 semanas posteriores. Los focos que captan tras haber sido tratados con radiocirugía se 
excluyen habitualmente de las medidas, dada la posibilidad de radionecrosis (4). 
 
 
CRITERIOS DE MACDONALD 
 
Macdonald et al. (2) publicaron los primeros criterios de respuesta para gliomas 
de alto grado que emplean la medición bidimensional del área que capta contraste en TC 
o en RM (Tabla 1). Se basan en el cálculo del producto del diámetro máximo x el 
diámetro máximo perpendicular a él, de cada una de las lesiones captantes y la suma 
posterior de estos productos. 
Gracias a la publicación de estos criterios ha sido posible interpretar los 
resultados de múltiples ensayos clínicos durante los últimos 20 años. Por citar un 
ejemplo, el uso de estos criterios fue fundamental para determinar la quimiosensibilidad 
de los oligodendrogliomas anaplásicos con deleción de 1p (5) . Sin embargo, presentan 
importantes limitaciones y no tienen en cuenta las nuevas técnicas de RM como la 
perfusión, espectroscopia y difusión, por lo que están siendo actualmente revisados y, 
previsiblemente, sustituidos por los nuevos criterios RANO. 
 
Limitaciones de los criterios de Macdonald 
El primer problema de los criterios de Macdonald es la dificultad en realizar 
mediciones bidimensionales cuando el tumor presenta formas irregulares, abigarradas y 
mal delimitadas. En este sentido, se ha descrito una importante variabilidad inter-
observador a la hora de utilizarlos (6). 
Por otro lado, no indican como evaluar los tumores multicéntricos ni tampoco 
como medir las captaciones de contraste que aparecen alrededor de las cavidades 
postquirúrgicas. De hecho, en muchas ocasiones se incluye la cavidad quística en la 
medición de las lesiones pero, entonces, no se está teniendo en consideración el 
crecimiento tumoral hacia el interior de la cavidad. 
Sin embargo, la limitación mayor de los criterios de Macdonald es que la 
captación de contraste puede ser modificada por mecanismos ajenos al crecimiento 
tumoral como la dosis de esteroides, la dosis de gadolinio administrado, la técnica de 
neuroimagen empleada, los cambios post-quimiorradioterapia, la actividad comicial, la 
existencia de inflamación postquirúrgica, o el uso de antiangiogénicos. 
Otra limitación importante es que no valoran el componente infiltrante que no 
capta contraste. Por tanto, estos criterios no son útiles para evaluar la mayoría de los 
gliomas de bajo grado ni tumores de alto grado que no se manifiestan captando 
contraste, especialmente si están siendo tratados con antiangiogénicos como veremos 
más adelante. 
 
 Efectos de la radioterapia. Pseudoprogresión. 
En los gliomas de alto grado, un porcentaje elevado de casos (20-30%) presenta 
un aumento de la captación de contraste en la primera RM después de completar la fase 
de quimiorradioterapia sin que exista aumento de la actividad tumoral (7). Este 
fenómeno, llamado pseudoprogresión, es debido a cambios inflamatorios e incremento 
de la permeabilidad vascular secundaria a la irradiación. El porcentaje de 
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pseudoprogresión aumenta en pacientes con terapia combinada de radioterapia-
Temozolomida respecto al tratamiento aislado con radioterapia (8). Es una situación 
compleja en la que es difícil realizar un diagnóstico definitivo de progresión tumoral. A 
nivel práctico, la actitud más habitual es la de continuar tratamiento con 1 ó 2 ciclos 
más de temozolomida secuencial y repetir la RM (9). Sin embargo, el fenómeno de 
pseudoprogresión hace difícil definir cuál es el momento real de progresión a un 
tratamiento y, por tanto, limita la validez de la supervivencia libre de progresión (SLP) 
como objetivo principal de los ensayos clínicos. 
 Los criterios de Macdonald se limitan a considerar el tamaño del área de 
captación y no tienen en cuenta la posibilidad de que exista una pseudoprogresión. Por 
este motivo, si se evaluase la eficacia de fármacos utilizando la SLP con estos criterios, 
se interpretarían como ineficaces algunos agentes que sí podrían tener actividad en 
gliomas. 
 
  Cambios radiológicos postquirúrgicos 
Los criterios de Macdonald no consideran la aparición de captaciones de 
contraste de origen distinto a la progresión tumoral como por ejemplo los debidos al 
tratamiento quirúrgico. 
Entre las 48-72 horas posteriores a la resección quirúrgica es frecuente detectar 
una captación de contraste alrededor de la cavidad quirúrgica (10). Para optimizar el 
estudio postquirúrgico y mejorar la determinación del grado de resección, se 
recomienda realizar una RM basal entre las 24 y las 48 horas después de la cirugía. En 
este momento, es muy útil realizar un estudio de difusión para determinar si existen 
áreas isquémicas relacionadas con la cirugía que en estudios posteriores podrían captar 
contraste y que, de otra manera, se confundirían con recidivas tumorales. 
Otra fuente de cambios radiológicos, no causados por crecimiento tumoral, son 
los tratamientos intraoperatorios como la colocación de carmustina en el lecho 
quirúrgico, la administración local de inmunotoxinas u otras terapias biológicas. En este 
caso la RM de perfusión puede ser útil puesto que las recidivas tumorales suelen estar 
altamente vascularizadas mientras que las alteraciones asociadas a tratamientos locales 
suelen tener una menor vascularización. 
 
Valoración de la respuesta a fármacos antiangiogénicos 
Durante los últimos cinco años se ha introducido el uso de bevacizumab en el 
tratamiento habitual de los gliomas de alto grado en situación de recidiva. Bevacizumab 
es un anticuerpo monoclonal que bloquea la isoforma A del factor de crecimiento 
vasculo-endotelial (VEGF) impidiendo la unión a su receptor con lo que se consigue 
impedir la formación de neovascularización en el área tumoral. Bevacizumab consigue 
respuestas radiológicas objetivas en un 25-60% de pacientes con glioblastomas 
recurrentes (11-13). También se utiliza en el tratamiento del edema por progresión 
tumoral, radionecrosis o casos no subsidiarios de cirugía (14). 
Ante la eficacia de este agente, se han ensayado otros antiangiogénicos como 
cediranib, pazopanib o sunitinib con resultados desiguales en cuanto a eficacia. 
Los agentes antiangiogénicos causan una marcada disminución en la captación 
de contraste ya en los primeros dos días de su utilización (15). Sin embargo, esta 
aparente respuesta se debe, en parte, a la estabilización de la BHE con disminución de la 
permeabilidad y no a un efecto antitumoral real. Este fenómeno se conoce con el 
nombre de pseudorespuesta. Por este motivo, las respuestas radiológicas con 
antiangiogénicos deben interpretarse con cautela (16). De hecho, en los ensayos fase II 
con antiangiogénicos existe una marcada disparidad entre la tasa de respuesta y la 
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supervivencia. Para interpretar la eficacia de los agentes antiangiogénicos es mejor 
utilizar parámetros como la SLP o la supervivencia global (SG) que la tasa de 
respuestas. En todo caso, cualquier respuesta objetivada debería confirmarse cuatro 
semanas después. 
La dificultad para interpretar la captación de contraste cuando se utilizan 
antiangiogénicos limita los criterios de Macdonald y hace especialmente importante la 
evaluación del área no captante en secuencias de TR/TE largo (potenciadas en T2 y 
FLAIR). A medida que crece la experiencia con antiangiogénicos, se objetivan casos 
con una reducción del área que capta contraste pero con aumento del tamaño de la zona 
hiperintensa en T2 que sugieren crecimiento de la infiltración tumoral. Sin embargo, las 
alteraciones en T2 también pueden ser secundarias a edema, isquemia, efectos de la 
radioterapia, crisis comiciales repetidas o desmielinización. Teniendo en cuenta estas 
consideraciones, los nuevos criterios RANO intentan superar las limitaciones de los 
criterios de Macdonald incluyendo las alteraciones T2 en la evaluación de la respuesta. 
 
 
CRITERIOS RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 
Los criterios RECIST (1 o 1.1) no son utilizados en neurooncología. 
 
Los criterios RECIST consisten en un conjunto de reglas útiles para definir la respuesta 
de cualquier tumor sólido al tratamiento con quimioterapia, especialmente si los 
pacientes son tratados dentro de ensayos clínicos. La primera versión fue publicada en 
Febrero de 2000 (17). Fueron redactados por un comité formado por miembros de la 
European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), el National 
Cancer Institute of the United States (NCI) y el National Cancer Institute of Canada. Su 
objetivo fundamental fue unificar y simplificar las evaluaciones de la respuesta en los 
ensayos clínicos más que guiar la práctica clínica habitual. En el año 2009 se publicó 
una nueva versión de los criterios (RECIST 1.1) (18) que han simplificado el 
procedimiento de evaluación para tumores sólidos pero que no incorporan 
modificaciones determinantes a la hora de evaluar la respuesta en gliomas. Los criterios 
RECIST no se han validado con estudios prospectivos en neurooncología y aunque en la 
última década, la gran mayoría de los ensayos clínicos en tumores sólidos utilizan los 
criterios RECIST, en neurooncología no desplazaron a los criterios de Macdonald. 
 
 
 
CRITERIOS RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group) 
(Criterios de MacDonald adaptados) 
 
 Debido a las limitaciones de los criterios de Macdonald y la importante 
proliferación de ensayos clínicos en tumores cerebrales, se está llevando a cabo un 
esfuerzo internacional para crear unos nuevos criterios de respuesta en neurooncología. 
El grupo de trabajo RANO está formado por neurooncológos, neurocirujanos, 
radioterapeutas, neurorradiólogos, neuropsicólogos y expertos en medición de calidad 
de vida en colaboración con diversas instituciones públicas y la industria farmacéutica 
(3). Los miembros del grupo son expertos que forman parte de diversas organizaciones 
importantes en el campo de la neurooncología de EE.UU y Europa. Los objetivos del 
grupo no son sólo determinar unos criterios útiles para gliomas de alto grado, sino 
también para tumores de bajo grado. 
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 Este grupo de trabajo intenta incorporar todos los nuevos avances en 
neuroimagen como la RM perfusión y la RM espectroscópica, así como otros aspectos 
como la evaluación neuropsicológica y de la calidad de vida que también pueden ser 
útiles a la hora de evaluar el beneficio de futuros tratamientos en tumores cerebrales. En 
los siguientes apartados se describe la primera propuesta de criterios de respuesta 
realizados por este grupo de trabajo (3). 
 
Instrucciones generales y definiciones 
Las lesiones específicas deben evaluarse de forma seriada comparando el área 
que capta contraste y el área infiltrativa que no capta contraste. Igual que en los criterios 
de Macdonald, se utiliza el producto de dos diámetros perpendiculares para determinar 
el tamaño de las lesiones captantes. 
Se define como enfermedad medible cuando se pueden delimitar, por TC o RM, 
siendo preferible ésta, los diámetros máximos perpendiculares entre sí de al menos una 
lesión que mida 10mm, visible en dos o más cortes axiales de 5mm. Se escoge el 
diámetro mayor y para la segunda medida se traza la línea perpendicular a la anterior en 
el punto de mayor área. En RM el tamaño de la lesión medible debe ser dos veces 
mayor que el grosor de corte. Cuando una lesión surge alrededor de un quiste o una 
cavidad quirúrgica, en general se considera como no medible excepto si existe un 
componente nodular de, al menos, 10 mm de diámetro. El quiste o la cavidad no deben 
incluirse nunca en la medición. 
Las lesiones no medibles se definen como lesiones en las que sólo se puede 
calcular una dimensión como por ejemplo captaciones lineales de contraste o la 
captación fina alrededor de una cavidad. También se consideran lesiones no medibles 
aquellas masas sin límites fácilmente definibles o aquellas lesiones que no alcancan el 
tamaño de 10 mm. 
En los pacientes sin enfermedad medible, como por ejemplo aquellos en los que 
se ha realizado una resección completa, no puede existir respuesta y la mejor respuesta 
radiológica que pueden alcanzar es enfermedad estable. Por lo tanto, si un ensayo 
clínico tiene como objetivo principal la respuesta radiológica, sólo puede incluir 
pacientes con enfermedad medible. En cambio, si el objetivo principal del estudio es la 
supervivencia, se podrían incluir tanto pacientes con enfermedad medible como no 
medible. 
Las lesiones satélites a menos de 1 cm de la diana principal y dentro de un 
mismo territorio, deben se consideradas como una sola lesión, midiendo la totalidad 
Si existen múltiples lesiones medibles, deben evaluarse, al menos, las dos 
lesiones mayores. La medición de la enfermedad consistirá en la suma de los productos 
de los diámetros máximos perpendiculares de cada lesión. El máximo de lesiones a 
medir son cinco por cada caso, incluyendo las de mayor tamaño aunque en ocasiones las 
lesiones mayores son muy abigarradas en la forma y no puede evaluarse con precisión 
sus diámetros. En estos casos se seleccionarán las siguientes lesiones en tamaño que 
puedan ser medidas. En los pacientes con enfermedad recurrente a tratamientos previos 
y que tienen varias lesiones medibles, deben evaluarse aquellas que hubiesen aumentado 
de tamaño en las últimas RMs. El resto de las lesiones deben reportarse pero no deben 
considerarse como lesiones diana. Cuando exista crecimiento significativo de las 
lesiones que no son diana, se considerará que existe una progresión tumoral aunque las 
demás lesiones no hayan aumentado de tamaño. 
Existen dificultades para delimitar el volumen a tratar con radioterapia, el 
método de imagen preferido es la RM potenciada en T1 postoperatoria. La delimitación 
en base a secuencias T2 está muy distorsionada por el edema adyacente, gliosis o 
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infartos previos. Debe tenerse en cuenta que el volumen diana a irradiar se consideran 2 
cm alrededor del margen más externo del realce de contraste (19). 
 
 
Criterios para determinar la primera progresión después de la 
quimiorradioterapia (Tabla 2). 
Como se ha mencionado, el 20-30% de los pacientes desarrollan 
pseudoprogresión después de la quimiorradioterapia, especialmente en los tres meses 
siguientes. Debido a la dificultad para diferenciar una progresión de los cambios 
postradioterapia, los criterios RANO recomiendan no incluir pacientes en ensayos 
clínicos para fármacos de segunda línea si aún no han transcurrido 12 semanas desde la 
irradiación y la recidiva ha ocurrido dentro del campo de irradiación. Los pacientes 
intervenidosen los que el estudio histopatológico confirma la progresión sí podrían 
incluirse en ensayos clínicos aunque no hayan transcurrido aún 12 semanas desde la 
fase de quimiorradioterapia. 
En los casos en que hayan pasado más de 12 semanas, el riesgo de cambios post-
radioterapia es menor y los criterios son distintos. Se acepta como progresión la 
aparición de nuevas captaciones de contraste fuera del área de irradiación (volumen 
diana), el empeoramiento clínico y el aumento del 25% en la suma de los productos de 
los diámetros perpendiculares máximos, con dosis de tratamiento corticoideo estable o 
creciente. En los casos en los que se esté utilizando antiangiogénicos como 
bevacizumab, un aumento en el área no captante e hiperintensa en T2/FLAIR también 
se considera progresión de la enfermedad si se puede descartar que sea debido a 
isquemia, cambios postradioterapia, crisis comiciales, infecciones o desmielinización. 
Cambios en T2/FLAIR que sugieren infiltración tumoral incluyen efecto de masa, 
infiltración del ribete cortical y localización fuera del campo de irradiación. 
 
Criterios de respuesta radiológica (Tabla 3) 
La respuesta radiológica a un agente debe evaluarse comparando con las 
medidas del tumor en el estudio basal, justo antes de comenzar el tratamiento. Sin 
embargo, para determinar si ha existido progresión, es necesario comparar con el 
estudio previo en el que el tumor sea de menor tamaño. La tabla 3 enumera los criterios 
de respuesta radiológica a un tratamiento. Si los cambios radiológicos son equívocos, se 
permite continuar con el tratamiento y realizar un seguimiento estrecho repitiendo el 
examen a las 4 semanas. Si los estudios sucesivos demuestran que ha existido un 
aumento de la enfermedad, la fecha de progresión será la del primer examen en que se 
sospechó que podía existir un empeoramiento radiológico. 
La evaluación de la respuesta radiológica después del tratamiento con fármacos, 
como los antiangiogénicos, que afectan a la permeabilidad es especialmente compleja. 
En estos pacientes sería necesario realizar una RM de confirmación a las cuatro 
semanas de haberse objetivado una respuesta radiológica. 
Todas las lesiones medibles y no medibles deben evaluarse utilizando la misma 
técnica y, en una situación ideal, en el mismo equipo de RM que se utilizó en el estudio 
basal para reducir los errores debidos a la técnica. 
 
Respuesta completa (RC) 
Requiere que se cumpla cada una de las siguientes condiciones: 
1) Desaparición de todas las lesiones que captan contraste, tanto medibles como 
no medibles, durante al menos cuatro semanas 
2) Ausencia de nuevas lesiones 
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3) Estabilidad o mejoría de las lesiones no captantes en T2/FLAIR 
4) El paciente no debe tomar corticoesteroides (excepto si se requieren como 
terapia sustitutiva de una hipofunción suprarrenal). 
 
Si no se realiza una RM de confirmación a las cuatro semanas, la respuesta debe 
considerarse sólo como enfermedad estable y no como RC. 
 
Respuesta parcial (RP) 
  Requiere que se cumpla cada una de las siguientes condiciones: 
1) Reducción ≥50% en la suma de los productos de los diámetros máximos de 
todas las lesiones captantes medibles respecto al estudio basal, mantenida 
durante al menos 4 semanas 
2) No progresión de lesiones no medibles 
3) Ausencia de nuevas lesiones 
4) Estabilidad o mejoría de las lesiones no captantes en T2/FLAIR 
5) Estabilidad o mejoría clínica 
6) Corticoides en dosis de iguales o menores que en el estudio basal. 
 
Si no se realiza una RM de confirmación cuatro semanas después, la respuesta 
debe considerarse sólo como enfermedad estable y no como RP. 
 
 Enfermedad Estable (EE) 
Se considera EE si no se cumplen los criterios de RC, RP o progresión, 
requiriendo las siguientes condiciones: 
1) Estabilidad de las lesiones no captantes en T2/FLAIR 
2) Corticoesteroides en dosis iguales o menores que en el estudio basal 
3) Estabilidad o mejoría clínica. 
 
En el caso en que se hayan aumentado las dosis de corticoides por la aparición o 
empeoramiento de síntomas y no haya un empeoramiento en la neuroimagen, se 
debe realizar un seguimiento con RM cada 4 semanas. Si finalmente se objetiva 
una progresión radiológica, se debe considerar como EE la última evaluación 
con dosis de corticoides iguales o inferiores a la dosis en la situación basal. 
 
  Progresión de Enfermedad (PE) 
  Se requiere la presencia de alguna de las siguientes condiciones: 
1) Aumento ≥25% en la suma de los productos de los diámetros 
perpendiculares de las lesiones que captan contraste, con dosis de 
corticoides estables o en aumento, respecto al estudio basal o a uno previo 
en el que se hubiese objetivado un menor tamaño del tumor 
2) Aumento significativo de las lesiones no captantes en T2/FLAIR con dosis 
de corticoides estables o en aumento, respecto al estudio basal o a uno 
previo en el que se hubiese objetivado el menor tamaño del tumor 
3) Aparición de nuevas lesiones 
4) Aumento del tamaño de las lesiones no medibles 
5) Deterioro clínico no atribuible a otras causas que la progresión tumoral o a 
un descenso de los corticoides. Si no se realiza la evaluación programada 
debido a un deterioro grave o fallecimiento, también se considerará que ha 
existido una PE. 
 
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Los pacientes con estabilidad de la neuroimagen cuyas dosis de corticoides se 
hayan aumentado por causas ajenas al tumor cerebral, no pueden clasificarse como EE o 
PE y deben observarse clínico-radiológicamente. Si la dosis de esteroides puede 
reducirse de nuevo hasta la dosis basal, se consideraría que están en EE. Sin embargo, si 
existiese un deterioro clínico o radiológico posterior, se consideraría que han tenido una 
PE y la fecha de PE sería aquella en la que se aumentó la dosis de corticoides. 
 La definición de deterioro clínico se deja a criterio del médico responsable del 
paciente, aunque se recomienda considerarlo cuando durante 7 días o más, sin cambios 
en la dosis de esteroides y sin comorbilidad concurrente, existe: 1) un descenso del 
índice de Karnofsky (KPS) desde 90-100 a 70 ó menos; 2) un descenso del KPS de al 
menos 20 puntos; 3) un descenso del KPS a 50 ó menos. De forma similar, una 
reducción en la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) desde 0 ó 1 a 2, ó 
de 2 a 3 debe también considerarse como deterioro clínico. 
 Los pacientes con lesiones captantes no medibles que han aumentado en tamaño 
y se han convertido en medibles también se considerarán en progresión. La transición 
desde una lesión no medible a medible puede ocurrir con aumentos relativamente 
pequeños de la masa tumoral. Por eso, si fuese posible, se debería calcular si la lesión 
no medible ha crecido más de un 25% antes de diagnosticarse la progresión (aumento de 
más de 5mm en el diámetro máximo o aumento mayor a un 25% en la suma de los 
productos de los diámetros perpendiculares de las lesiones cantantes). 
 Siempre que existan dudas sobre si existe o no progresión, el paciente debe 
continuar el tratamiento y realizar estudios frecuentes, por ejemplo cada 4 semanas, y si 
alguno de los siguientes estudios determina que existe un empeoramiento radiológico, la 
fecha de la progresión debe ser el momento en el que se sospechó inicialmente esta 
posibilidad. 
Para las lesiones multifocales, la PE se define como un aumento ≥ 25% en la 
suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones 
mensurables comparado con las medidas más pequeñas del tumor tras el inicio del 
tratamiento (Tabla 3). La aparición de una nueva lesión o progresión inequívoca de una 
lesión no diana también se considerará progresión. La respuesta parcial se define como 
una disminución ≥50%, comparado con el estudio basal, en la suma de los productos de 
los diámetros perpendiculares de todas las lesiones mensurables, mantenida al menos 
durante 4 semanas con dosisestables o decrecientes de corticoesteroides. 
 
 
Papel de las técnicas avanzadas de RM y de las mediciones volumétricas 
  Las mediciones tridimensionales volumétricas de los tumores cerebrales pueden 
suponer un gran avance en la evaluación de estas neoplasias. Esta técnica reduciría los 
sesgos debidos a la irregularidad en las formas del tumor y también disminuiría la 
variabilidad inter-observador. Sin embargo el grupo de trabajo RANO no considera que 
esta técnica esté suficientemente validada ni tampoco suficientemente disponible como 
para ser incorporada en la evaluación rutinaria de los tumores. 
 Los estudios de espectroscopia, difusión y perfusión también son útiles a la hora 
de evaluar tumores, especialmente el componente infiltrante que no capta contraste. 
Aun cuando no están suficientemente validadas y su papel en la evaluación de la 
respuesta está aún en estudio, se están realizando cada vez mas trabajos que estudian su 
contribución en el estadio post-tratamiento precoz (TMZ-RT) de los gliomas malignos 
al diagnóstico precoz de la recidiva (y su diagnóstico diferencial con la 
pseudoprogresión aportando información pronostica a un año) y en el seguimiento de 
pacientes en terapia antiangiogénica (20-23). 
 
Criterios respuesta 
Grupo Neuro-oncología. SENR 
 
 
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Resumen de los criterios RANO 
 Tabla 4. 
 
 
CONCLUSIONES DE LOS CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LA 
RESPUESTA EN GLIOMAS 
 
El tratamiento de los tumores cerebrales está incorporando nuevos agentes y es 
esencial poder evaluar su eficacia con precisión. Los cambios en el tejido cerebral son 
más difíciles de interpretar que en el resto del organismo por sus características 
anatómicas y por el carácter infiltrante de los gliomas. Las técnicas radiológicas han 
avanzado notablemente durante la última década y se ha hecho común el uso de la RM 
espectroscopia, difusión y la RM perfusión en la evaluación de los tumores cerebrales. 
Sin embargo, los criterios de evaluación de la respuesta actualmente más utilizados, los 
de Macdonald, tienen importantes limitaciones al considerar únicamente el área que 
capta contraste. Por este motivo, un grupo internacional de expertos en neurooncología 
inició la tarea de crear unos nuevos criterios de evaluación para los tumores cerebrales 
que tuviesen en cuenta los avances en neuroimagen y los efectos sobre la BHE de 
fármacos como los antiangiogénicos. Fruto de esta colaboración se han publicado 
recientemente los nuevos criterios RANO que rápidamente se están incorporando a los 
protocolos de los ensayos clínicos. 
Los actuales criterios RANO deben entenderse como una propuesta mejorable y 
abierta al debate de expertos. Han intentado incorporar parámetros novedosos como la 
volumetría o la valoración de la calidad de vida pero estos parámetros no se encuentran 
actualmente suficientemente validados. En los próximos años se espera que los criterios 
RANO se incluyan de forma generalizada en los protocolos de los ensayos clínicos de 
forma similar a como lo han hecho los criterios RECIST en el resto de los tumores 
sólidos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Criterios respuesta 
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TABLAS 
 
Tabla 1. Criterios de Macdonald 
 
Respuesta Criterio 
Respuesta 
Completa 
Requiere cumplir todas las condiciones siguientes: 
-Desaparición total de todas las lesiones que captan contraste, sean medibles o no, 
durante 4 semanas o más. 
-No hay aparición de nuevas lesiones. 
-El paciente no requiere tomar esteroides. 
-Clínicamente estable. 
Respuesta 
Parcial 
Requiere cumplir todas las condiciones siguientes: 
-Reducción ≥50% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares 
máximos de todas las lesiones captantes durante 4 semanas o más. 
-No hay aparición de nuevas lesiones. 
-Dosis menores o estables de esteroides. 
-Clínicamente estable o mejorando. 
Enfermedad 
Estable 
Requiere cumplir todas las condiciones siguientes: 
-No cumple los criterios de respuesta completa, respuesta parcial o progresión. 
-Cínicamente estable o mejorando. 
Progresión Requiere cumplir al menos una de los siguientes condiciones: 
-Aumento ≥25% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de las 
lesiones que captan contraste. 
-Aparición de alguna nueva lesión. 
-Deterioro clínico 
 
 
 
Tabla 2. Criterios para definir la primera progresión tras quimiorradioterapia 
 
 
Momento de la primera 
Progresión 
Criterios de progresión 
Antes de las 12 semanas 
tras completar la fase de 
quimiorradioterapia 
-Sólo se puede diagnosticar una progresión por neuroimagen si aparece 
una nueva lesión que capta contraste fuera del campo de irradiación 
(fuera de la región del 80% de la isodosis) 
-Se admite como progresión si existe confirmación histológica de la 
misma después de una resección o una biopsia. 
Después de las 12 semanas 
tras completar la fase de 
quimiorradioterapia 
-Aparición de una nueva lesión que capta contraste fuera del campo de 
irradiación con cualquier dosis de esteroides. 
-Aumento ≥ 25% en la suma de los productos de los diámetros 
perpendiculares de las lesiones captantes respecto a la pimera RM 
postquimiorradioterapia o respecto a las RM subsiguientes donde se 
hubiese detectado el diámetro mínimo de las lesiones. Para cumplir este 
criterio, las dosis de esteroides deben estar estables o en ascenso. 
-La presencia de deterioro clínico, no atribuible a la medicación 
concurrente o a comorbilidad, es suficiente para diagnosticar una 
progresión del la enfermedad al tratamiento actual aunque no es 
suficiente para incluir al paciente en ensayos clínicos a la recurrencia. 
-Para los pacientes que han recibido tratamiento antiangiogénico, un 
aumento de las lesiones no captantes en T2/FLAIR se considera como 
progresión. El aumento en T2/FLAIR debe ocurrir con el paciente 
tomando dosis estables o ascendentes de esteroides comparados con la 
situación del estudio basal o del estudio con la mejor respuesta. El 
aumento en el área de T2/FLAIR no debe estar causado por comorbilidad 
como cambios postradioterapia, desmielinización, isquemia, infecciones, 
crisis, cambios post-quirúrgicos u otros. 
 
Criterios respuesta 
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Tabla 3. Criterios clínico-radiológicos de respuesta RANO 
 
 
Tipo de 
respuesta 
Criterios 
Respuesta 
Completa 
Requiere cumplir todas las siguientes condiciones: 
 1.-Desaparición completa de todas las lesiones que captan contraste, sean medibles o 
no. La desparición de las lesiones debe mantenerse, al menos, 4 semanas. 
 2.-No hay nuevas lesiones. 
 3.-Estabilidad o reducción de las lesiones hiperintensas en T2/FLAIR. que no captan 
contraste 
 4.-El paciente está mejor o estable desde el punto de vista clínico. 
 5.-El paciente no requiere tomar corticoides o toma dosis sustitutivas fisiológicas. 
Respuesta 
Parcial 
Requiere cumplir todas las siguientes condiciones: 
 1.-Reducción ≥50%, comparando con la RM basal o aquella RM en la que se haya 
objetivado un menor tamaño del tumor, de la suma de productos de los diámetros 
transversos de las lesiones medibles que captan contraste. La reducción en el tamaño 
debe mantenerse al menos 4 semanas. 
 2.-No hay nuevas lesiones. 
 3.-Estabilidad o reducción de las lesiones hiperintensas en T2/FLAIR que no captan 
contraste 
 4.-El paciente está mejor o estable desde el punto de vista clínico. 
 5.-El paciente toma una dosis de esteroides igual o inferior a la que tomaba en el 
momento de realizar la RM basal. 
 6.- No hay progresión de lesiones no medibles 
Enfermedad 
Estable 
Requiere cumplir todas las siguientes condiciones: 
 1.-No cumple los criterios de RC, RP o PE. 
 2.- Estabilidad o reducción de las lesiones hiperintensas en T2/FLAIR que no captan 
contraste. 
 3.-En el caso de que la dosis de esteroides se haya aumentado respecto a la basales, 
debe realizarse un seguimiento estrecho clínico radiológico. Si finalmente seconfirma 
una progresión radiológica, la fecha de la progresión será la de la RM en la que se 
aumentó la dosis de esteroides. 
4. Dosis de esteroides igual o inferior a la del estudio basal. 
 
Progresión Requiere cumplir una de las siguientes condiciones: 
 1.-Aumento ≥25%, comparando con la RM basal o aquella RM en la que se haya 
objetivado un menor tamaño del tumor, de la suma de productos de los diámetros 
perpendiculares de las lesiones que captan contraste. El paciente toma una dosis de 
esteroides igual o superior a la que tomaba al realizar la RM basal. 
 2.-Aumento significativo de las lesiones no captantes en T2/FLAIR no atribuible a 
comorbilidad (isquemia, RT, infección…) con dosis de esteroides iguales o superiores a 
las de la RM basal. 
3.-Aparición de alguna lesión nueva. 
 4.-Deterioro clínico no atribuible a otras causas que no sea directamente al tumor o a 
cambios en la dosis de esteroides. 
 5.-Aumento del número o tamaño de las lesiones no medibles. 
 6.-Fallecimiento o deterioro clínico severo. 
 
Nota: los pacientes con enfermedad no medible no pueden tener respuesta total o 
parcial. La mejor respuesta esperable es la estabilidad de la enfermedad. 
 
 
 
 
Criterios respuesta 
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Tabla 4. Resumen de los criterios RANO 
 
Criterio RC RP EE PE 
Lesiones captantes en T1 No hay ↓ ≥ 50% ↓<50% pero ↑<25% ↑ ≥25% 
Lesiones en T2/FLAIR Estables o ↓ Estables o ↓ Estables o ↓ ↑ 
Lesiones nuevas No hay No hay No hay Están presentes 
Corticoides No Estables o ↓ Estables o ↓ No Aplicable 
Situación clínica Estable o ↑ Estable o ↑ Estable o ↑ ↓ 
Condiciones para la respuesta Todas Todas Todas Alguna 
 
 
 
 
 
 
 
Criterios respuesta 
Grupo Neuro-oncología. SENR 
 
 
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