Factores_relacionados_con_la_supervivenc

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Factores relacionados con la supervivencia libre de enfermedad en el
cáncer de mama
Cristina Dávila-Arias a,*, Olga Ocón b, Mariana F. Fernández a,c,d, Juan Pedro Arrebola a,d,
Marı́a José Sánchez d,e, José Aneiros f, Pablo Torné g y Nicolás Olea a,c,d
aUnidad de Apoyo a la Investigación, Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, España
bDepartamento de Ginecologı́a y Obstetricia, Universidad de Granada, Granada, España
cDepartamento de Radiologı́a, Universidad de Granada, Granada, España
dCentro de Investigación Biomédica en Red de Epidemiologı́a y Salud Pública (CIBERESP), Granada, España
e Escuela Andaluza de Salud Pública, Registro de Cáncer de Granada, Granada, España
fDepartamento de Anatomı́a Patológica, Universidad de Granada, Granada, España
gDepartamento de Cirugı́a, Universidad de Granada, Granada, España
Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
Historia del artı́culo:
Recibido el 17 de mayo de 2013
Aceptado el 5 de septiembre de 2013
On-line el xxx
Palabras clave:
Cáncer de mama
Metástasis
Recidiva local
Supervivencia libre de enfermedad
R E S U M E N
Objetivo: Evaluar la relación entre los parámetros clı́nicos y anatomopatológicos del tumor primario y la
supervivencia libre de enfermedad (SLE) en una serie hospitalaria de casos de cáncer de mama invasivo.
Material y método: Estudio de cohortes retrospectivo con 635 pacientes diagnosticadas en el Hospital
Universitario San Cecilio de Granada entre 1994 y 2006. La información relativa al tumor primario y a la
evolución de la enfermedad se recogió mediante revisión de historias clı́nicas. La identificación de
factores relacionados con el riesgo de recidiva y/o metástasis, y la SLE se realizó, a corto (3 y 5 años) y
medio plazo (10 años), mediante análisis de regresión de Cox.
Resultados: Tras ajustar por edad, tamaño tumoral, afectación ganglionar, grado histológico y expresión
de receptores de estrógenos y de progesterona, se relacionan con mayor riesgo de recaı́da y menor SLE: el
tamaño tumoral (3 años: riesgo relativo ajustado 3,00, intervalo de confianza del 95% 1,79-5,03; 5 años:
2,56, 1,65-3,98; 10 años: 2,16, 1,44-3,24), la infiltración ganglionar (3 años: 4,58, 2,42-8,65; 5 años: 3,84,
2,35-6,30; 10 años: 3,08, 2,05-4,61), la invasión linfovascular (5 años: 1,88, 1,16-3,04; 10 años: 2,19,
1,43-3,35), la multifocalidad/multicentricidad (3 años: 2,69, 1,46-4,96; 5 años: 1,90, 1,08-3,35) y p53 (3
años: 2,03, 1,00-4,09). Se relacionan con mayor SLE, la expresión de receptores de progesterona (3 años:
0,48, 0,26-0,89; 5 años: 0,58, 0,35-0,97; 10 años: 0,59, 0,38-0,90).
Conclusiones: Las caracterı́sticas biológicas del tumor primario permiten identificar pacientes con
diferente pronóstico y SLE, pudiendo contribuir a la planificación de estrategias de seguimiento más
personalizadas.
� 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Disease-free survival related factors in breast cancer
Keywords:
Breast cancer
Metastasis
Local recurrence
Disease-free survival
A B S T R A C T
Objective: To evaluate the relationship between the clinical and pathological parameters of the primary
tumor and disease-free survival (DFS) in a sample of hospital cases of invasive breast cancer.
Material and method: We performed a retrospective cohort study in 635 patients recruited at San Cecilio
University Hospital in Granada (Spain) between 1994 and 2006. Information on the primary tumor and
the outcomes of patients was collected by reviewing the medical records. Predictors of recurrence and/or
metastasis and DFS (follow up of 3, 5 and 10 years) were analyzed by using Cox regression analysis.
Results: Multivariate models adjusted for age, tumor size, lymph nodal status, histological grade and
estrogen and progesterone receptor expression showed a higher risk of recurrence and/or metastasis
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: crisdavilaarias@yahoo.es (C. Dávila-Arias).
G Model
MEDCLI-2796; No. of Pages 7
Cómo citar este artı́culo: Dávila-Arias C, et al. Factores relacionados con la supervivencia libre de enfermedad en el cáncer de mama.
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0025-7753/$ – see front matter � 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
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mailto:crisdavilaarias@yahoo.es
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Introducción
En Europa, el cáncer de mama es el tumor maligno más
frecuente y la principal causa de muerte por cáncer en mujeres.
Según las últimas estimaciones de la Agencia Internacional de
Investigación sobre Cáncer, en el año 2012 se diagnosticaron
464.000 casos nuevos de cáncer de mama en Europa1, y en 2008
supuso el 23% de los casos incidentes y el 14% de las muertes por
cáncer entre el colectivo femenino2.
La mejora en el diagnóstico precoz y en los tratamientos ha
supuesto un aumento progresivo de las expectativas de vida. Ası́,
en Europa, la supervivencia relativa a los 5 años ha pasado del
81,6% en los casos diagnosticados en el perı́odo 1995-1999 a un
82,8% para los diagnosticados en 2000-20023. Según las estima-
ciones basadas en el estudio EUROCARE, la supervivencia relativa a
10 años para mujeres diagnosticadas de cáncer de mama en los
paı́ses del sur de Europa, entre 2000-2002, fue del 70,8% (intervalo
de confianza del 95% [IC 95%] 67,7-73,9), similar a la media europea
(71,0%, IC 95% 69,9-72,1), pero inferior a las cifras publicadas para
los paı́ses nórdicos (74,9%, IC 95% 73,1-76,8)4.
El pronóstico de esta enfermedad está estrechamente
relacionado con el estadio en el que se diagnostica y con la
eficiencia de las medidas terapéuticas adoptadas. Sin embargo,
pese a todos los esfuerzos que se están realizando, aproxima-
damente el 20% de los casos diagnosticados sin afectación
ganglionar, y hasta el 60% de los que sı́ presentan invasión
ganglionar, sufrirán una recaı́da de la enfermedad5. Además, al
igual que en otros procesos oncológicos, la principal causa de
muerte en el cáncer de mama es el desarrollo de metástasis6,
siendo el hueso la localización metastásica más frecuente (30-
70%)6,7 y asiento de la primera metástasis en más del 50% de los
casos que progresan sistémicamente8. La enfermedad metastá-
sica en el cáncer de mama, en general, tiene mal pronóstico, con
una supervivencia media entre 24 y 30 meses9, una tasa de
supervivencia global aproximadamente del 20% a los 5 años, y
opciones terapéuticas limitadas, entre las que cobran protago-
nismo los tratamientos paliativos10.
Conocer el pronóstico del cáncer de mama requiere, por tanto,
de un estudio más minucioso que incluya todos los parámetros
clı́nicos y anatomopatológicos11. Diferentes caracterı́sticas del
tumor primario y variables epidemiológicas de la paciente están
relacionadas con el riesgo de recurrencia local y/o con el riesgo de
diseminación sistémica. Entre ellos, destacan: edad, tipo histoló-
gico, tamaño tumoral, presencia de adenopatı́as regionales, grado
histológico, invasión linfovascular del lecho tumoral, márgenes
quirúrgicos, nivel de expresión del marcador nuclear de prolife-
ración Ki67, expresión de receptores esteroideos y del human
epidermal growth factor receptor 2 (HER2, «receptor del factor de
crecimiento epidérmico tipo 2»), de las proteı́nas p53, Bcl-2 y
catepsina D12, y el subtipo molecular13–16.
El objetivo del presente trabajo es evaluar la relación entre los
parámetros clı́nicos y anatomopatológicos del tumor primario y la
supervivencia libre de enfermedad (SLE), en una serie hospitalaria
de casosde cáncer de mama invasivo.
Material y método
Diseño del estudio
Estudio de cohortes retrospectivo de base hospitalaria.
Población de estudio
Según los datos registrados en el Servicio de Anatomı́a
Patológica del Hospital Universitario San Cecilio (HUSC) de
Granada, entre los años 1994 y 2006 se diagnosticaron 1.356
casos nuevos de cáncer de mama. Se incluye a 635 de estas
pacientes, después de excluir los casos en varones (n = 15; 1,11%),
los casos con carcinoma intraductal o in situ (n = 99; 7,30%), los
carcinomas bilaterales (al diagnóstico o durante el seguimiento)
(n = 42; 3,10%), aquellos con diseminación sistémica en el
momento del diagnóstico de la enfermedad (n = 49; 3,61%), los
pacientes sin información o con seguimiento clı́nico realizado en
un hospital distinto (n = 131; 9,66%), ası́ como los casos con
antecedentes o intercurrencia de afección tumoral durante el
seguimiento (n = 70; 5,16%), salvo cáncer de piel no melanoma.
También se excluyeron aquellas pacientes sin información sobre
receptores hormonales en el momento del diagnóstico de la
enfermedad (n = 315; 23,23%), al considerarse una variable
imprescindible en el estudio del pronóstico del cáncer de mama
invasivo.
Variables del estudio
Las caracterı́sticas de la paciente y del tumor en el momento del
diagnóstico, ası́ como información relativa al tratamiento y a la
evolución de la enfermedad, se recogieron retrospectivamente a
partir de la revisión de historias clı́nicas hospitalarias. El perı́odo de
seguimiento finalizó en julio de 2012. La información de las
defunciones ocurridas por todas las causas hasta el final del
perı́odo de seguimiento se recopiló del Registro de Cáncer de
Granada.
Se constató también el desarrollo de recidivas locorregionales y
metástasis, ası́ como su localización y momento de presentación,
considerando recidiva locorregional la reaparición del carcinoma
mamario en la piel, el tejido subcutáneo o en el músculo de la pared
torácica de la región mamaria o en los ganglios linfáticos regionales
(axilares, supraclaviculares o en la cadena mamaria interna).
También se consideró en el estudio la edad al diagnóstico, el tipo y
grado histológicos, la sublocalización anatómica del tumor, el
estadio al diagnóstico (TNM) basado en la clasificación de la AJJC 6.a
edición17, la multifocalidad/multicentricidad, la invasión vascular,
la expresión de diferentes marcadores analizados por inmunohis-
toquı́mica (Ki67, p53, Bcl-2, E-cadherina, receptores hormonales
de estrógenos [RE] y progesterona [RP] y HER2) y el tratamiento
recibido.
La información relativa al tamaño y estado de los ganglios
regionales se recogió del informe patológico de la pieza
quirúrgica (pTNM), salvo en los 120 casos (18,9%) que recibieron
and lower DFS (adjusted relative risk, 95% confidence intervals) with tumor size (3 yrs: 3.00, 1.79-5.03;
5 yrs: 2.56, 1.65-3.98; 10 yrs: 2.16, 1.44-3.24), lymph nodal status (3 yrs: 4.58, 2.42-8.65; 5 yrs: 3.84,
2.35-6.30; 10 yrs: 3.08, 2.05-4.61), lymphovascular invasion (5 yrs: 1.88, 1.16-3.04; 10 yrs: 2.19,
1.43-3.35), multifocal and/or multicenter tumors (3 yrs: 2.69, 1.46-4.96; 5 yrs: 1.90, 1.08-3.35) and
p53 protein expression (3 yrs: 2.03, 1.00-4.09). DFS was positively associated with an increased
expression of progesterone receptor (3 yr: 0.48, 0.26-0.89; 5 yrs: 0.58, 0.35-0.97; 10 yrs: 0.59, 0.38-0.90).
Conclusions: The biological characteristics of the primary tumor can be used to identify patients with
distinctive prognoses and DFS, and could be helpful in making individual follow up strategies.
� 2013 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
C. Dávila-Arias et al / Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx2
G Model
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Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.041
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.041
quimioterapia neoadyuvante, cuya estadificación fue clı́nica
(cTNM), evitando ası́ infravalorar el verdadero tamaño y el estatus
ganglionar inicial, previo al tratamiento.
El grado histológico de cada tumor se clasificó como grado 1
(bien diferenciado), grado 2 (moderadamente diferenciado) y
grado 3 (no diferenciado), de acuerdo con la clasificación de Bloom-
Richardson modificada por Elston-Ellis18.
El estudio fue aprobado por el Comité de Investigación y de
Ética del HUSC.
Análisis estadı́stico
Para analizar la SLE se calculó el intervalo libre de enfermedad
(ILE) en meses como el perı́odo de tiempo comprendido entre el
diagnóstico del cáncer de mama y la fecha de aparición de recidiva
locorregional y/o metástasis a distancia. En las pacientes que no
sufrieron recaı́das de la enfermedad, el ILE se calculó como el
intervalo de tiempo comprendido entre el diagnóstico del cáncer
de mama y la fecha del último contacto o fallecimiento.
Para el estudio de los factores relacionados con la SLE se
estimaron los riesgos relativos (RR) de recidiva locorregional y/o de
metástasis a distancia a corto (3 y 5 años) y medio plazo (10 años),
mediante análisis de regresión de Cox.
Se tomaron como variables de ajuste la edad, el tamaño
tumoral, la afectación ganglionar, el grado histológico y los RE y RP,
variables que resultaron significativas en el análisis bruto. Para
todos los análisis, se eligió un nivel de significación bilateral (valor
p) de 0,05, aunque los valores de p < 0,10 se consideraron
próximos a la significación estadı́stica. El análisis y tratamiento
estadı́sticos de los datos se realizómediante el paquete informático
SPSS1 versión 20.0 para Windows1.
Resultados
La edad media (DE) de las mujeres, en el momento del
diagnóstico, fue de 56,56 (13,24) años (mediana = 56 años), con
edades comprendidas entre los 29 y los 92 años. Las 315 pacientes
no incluidas en el estudio por carecer de información sobre
receptores hormonales al diagnóstico de la enfermedad tenı́an en
ese momento una edad media superior y estadı́sticamente
diferente a la de los casos incluidos (59,14 años, p < 0,005).
En base a la información relativa al tamaño tumoral, el estado
ganglionar y el estudio de extensión se realizó la estadificación de
la enfermedad (clı́nica [cTNM] o posquirúrgica [pTNM]) (tabla 1).
Un total de 530 pacientes (83,5%) tenı́an tumores que no superaban
los 5 cm en el momento del diagnóstico (en la clasificación TNM, T1
y T2), mientras que en 105 casos (16,5%) o bien el tamaño tumoral
superaba los 5 cm o infiltraba la piel o la pared torácica (T3 y T4). En
305 casos (48,4%) se detectó infiltración tumoral de los ganglios
linfáticos regionales, mientras que en 329 pacientes (51,8%) estos
estaban indemnes. Fueron sometidas a tratamiento con quimio-
terapia neoadyuvante 120 pacientes (18,9%) y a cirugı́a radical
303 casos (47,7%), mientras que en 293 (46,1%) la cirugı́a fue
conservadora. En 39 casos no se pudo conocer el tipo de
intervención.
Al comparar los casos incluidos en el estudio con aquellos
excluidos por falta de información sobre receptores hormonales al
diagnóstico observamos que estos últimos presentaban una menor
proporción de tumores en estadio I (14,79%) y mayor en estadio II
(59,17%), siendo estas diferencias estadı́sticamente significativas
respecto al grupo de pacientes incluidas en el estudio (p < 0,001)
(datos no mostrados).
Las caracterı́sticas del tumor primario se recogen en la tabla 2.
Todos los casos presentaban tumores infiltrantes, entre los que la
variedad histológica predominante fue la ductal (n = 552; 86,9%), y
el grado 2 histológico (n = 358; 56,4%). En el 8,3% de los casos
(n = 53), los tumores eran multifocales y/o multicéntricos, es decir,
que presentaban más de un foco tumoral en el mismo o en
diferente cuadrante, y un 11,8% (n = 75) presentabaninvasión
vascular y/o linfática del lecho tumoral. La actividad proliferativa,
estimada mediante el factor de replicación tumoral Ki67, fue
débilmente positiva en el 64,1% de los casos (n = 407). El estudio de
la presencia de la mutación de la proteı́na supresora tumoral p53
resultó negativo en el 49,0% de los tumores (n = 311). La proteı́na
Bcl-2 fue positiva en el 26,8%, y la glucoproteı́na de superficie E-
cadherina, negativa solo en el 2,1% de los casos.
Al estudiar la expresión de receptores hormonales, predomi-
naron los RE intensamente positivos (n = 252; 39,7%) y los RP
moderadamente positivos (n = 197; 31%), al igual que la expresión
moderada del receptor HER2 (n = 151; 24,6%).
El tiempo de seguimiento medio de las pacientes del estudio
fue de 95,42 (38,66) meses, con una mediana de 93,05 meses. A lo
largo de este perı́odo la incidencia de recaı́das fue del 21,3%
(n = 135), incluyendo tanto recidivas locorregionales como metás-
tasis a distancia. El 20,8% (n = 28) de las pacientes presentaron
recaı́da locorregional, y las localizaciones de las metástasis, por
orden de frecuencia, fueron: hueso (39 casos; 28,9%), pulmón
(33 casos; 24,4%), múltiples localizaciones (17 casos; 12,6%),
hı́gado (9 casos; 6,7%), cerebro (6 casos; 4,4%) o en otras
localizaciones (3 casos; 2,2%).
El tiempo medio transcurrido desde el diagnóstico inicial de la
enfermedad hasta la aparición de la primera recaı́da fue de 46,59
(35,23) meses, con una mediana de 38 meses. El 89,2% de las
pacientes del estudio permanecieron libres de enfermedad (SLE)
durante los 3 primeros años tras el diagnóstico, el 83,5% a los 5 años
y el 66,2% a los 10 años.
A lo largo de la evolución, sufrieron recaı́da el 10,1% de
las mujeres (n = 17) diagnosticadas en estadio I, el 15,8% de las
diagnosticadas en estadio II (n = 47), y el 42,3% de los casos en
estadio III (n = 71). Entre las pacientes con afectación ganglionar la
incidencia de recaı́das fue del 32,1 frente al 11,2% de aquellas con
integridad ganglionar (p < 0,001), observándose también diferen-
cias entre los casos con tumores T3 y T4 respecto a aquellos con
tumores T1 y T2 (recaı́da 34,3 frente a 18,6%; p = 0,024) (datos no
mostrados).
Al estudiar los factores relacionados con la SLE, a corto (3 y
5 años) y medio plazo (10 años), mediante análisis de regresión de
Tabla 1
Estadio en el momento del diagnóstico
Estadificación posquirúrgica (pTNM) Estadificación clı́nica (cTNM) Total
Estadio
I 154 (29,9%) 15 (12,5%) 169 (26,6%)
II 245 (47,6%) 53 (44,6%) 298 (47,6%)
III 116 (22,5%) 52 (22,5%) 168 (22,5%)
Total 515 (100%) 120 (100%) 635 (100%)
cTNM: estadificación TNM clı́nica; pTNM: estadificación TNM patológica.
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Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.041
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.041
Cox (tabla 3), encontramos que la edad de las pacientes en el
momento del diagnóstico, analizada como variable continua, no
parece influir significativamente sobre la SLE, aunque en nuestra
población cada año de incremento en la edad parece relacionarse
con un menor riesgo de recaı́da en cada uno de los perı́odos
analizados. Cuando se considera el tamaño tumoral, tomando
como referencia los tumores T1 y T2 de forma conjunta, aquellos
que se diagnostican con un tamaño mayor, junto con los que
infiltran la dermis o la pared torácica (T3 y T4), se asocian con un
mayor riesgo de recaı́da, al igual que las pacientes que presentan
afectación ganglionar (N1, N2, N3) respecto a los casos N0.
Otras variables relacionadas con un mayor RR de recaı́da y, por
tanto, con una menor SLE en el análisis bruto son un mayor grado
histológico, la presencia de multifocalidad/multicentricidad o de
invasión vascular o linfática del lecho tumoral, la mutación de gen
p53 y la intensa positividad del receptor HER2. Sucede lo contrario
para los tumores que expresan receptores esteroideos, tanto de
estrógenos como de progesterona, ya que estos tienen un menor
riesgo de recaı́da en los perı́odos analizados y, por tanto, un mayor
intervalo de SLE.
Cuando en el análisis de riesgos proporcionales de Cox se toman
como variables de ajuste la edad, el tamaño tumoral, la afectación
ganglionar, el grado histológico y la expresión de los receptores RE
y RP, continúan comportándose como variables relacionadas con
un mayor riesgo de recaı́da y una menor SLE: el tamaño (T), el
estatus ganglionar (N) y la presencia de inflitración linfovascular a
lo largo de todo el seguimiento; la presentación de multifocalidad/
multicentricidad, aunque solo a corto y medio plazo (3 y 5 años), y
la mutación p53 en el perı́odo más corto de seguimiento (3 años).
La expresión de RE y de RP se asocia, por el contrario, con menor RR
de recaı́da y, por tanto, mayor SLE, permaneciendo como factores
protectores a corto y largo plazo (tabla 3).
Discusión
Al evaluar la relación entre las caracterı́sticas del tumor
primario y la SLE en una serie hospitalaria de casos de cáncer de
mama invasivo diagnosticados en el HUSC entre los años 1994 y
2006, encontramos que las principales variables asociadas con un
mayor riesgo de recaı́da son el tamaño tumoral, la afectación
ganglionar, la invasión linfovascular, la presencia de multifocali-
dad o multicentricidad tumoral y la expresión de la proteı́na p53,
mientras que la positividad en RE y RP se relacionan con un menor
riesgo de recidivas y metástasis e intervalos más favorables de SLE.
El riesgo global de recaı́da de la enfermedad fue del 21%, teniendo
estas pacientes un tiempo medio libre de enfermedad de
46,59 meses (mediana 38 meses), intervalo comparable al
de otros estudios llevados a cabo en la misma área geográfica19.
Clásicamente es conocido que el factor pronóstico más
importante de supervivencia en el cáncer de mama es el estatus
ganglionar, seguido de cerca, y en cierta forma relacionado, por el
tamaño tumoral, ya que tan solo un 10-20% de los tumores
menores de 1 cm se acompañan de afectación ganglionar. Mientras
que un 70% de los casos con afectación ganglionar desarrollarán
metástasis, este porcentaje se reduce al 20-30% en aquellos que no
la presentan, y dentro de estos, los tumores menores de 1 cm
alcanzan un 90% de SLE a los 10 años20. En este trabajo observamos
diferencias en el riesgo de recaı́da entre los casos con afectación
ganglionar con respecto a aquellos sin ella, al igual que entre
tumores T3/T4 respecto a los de menor tamaño (T1/T2), lo que
coincide con lo descrito por Voogd et al.13 y por Kuru et al.,
que atribuyen menor ILE a tumores mayores de 2 cm21. En nuestro
estudio hemos abordado de forma independiente la influencia del
tamaño tumoral y el estado de los ganglios regionales, al igual que
Del Casar et al.22, observando que ambos se asocian a un mayor
riesgo de recaı́da y menor SLE. En cambio, otros autores han
valorado el riesgo de recaı́da en función del estadio clı́nico inicial,
que incluye conjuntamente tamaño y afectación ganglionar,
observando también peor pronóstico para los más avanzados23.
Las pacientes en nuestro estudio se clasificaron en función del
tamaño y estado de los ganglios recogido del informe patológico de
la pieza quirúrgica (pTNM), salvo para aquellas que recibieron
Tabla 2
Caracterı́sticas biológicas del tumor primario
Variable n %
Tipo histológico
CDI 552 86,9
CLI 52 8,2
Mixto 29 4,6
Sin datos 2 0,32
Grado histológico
1 21 3,3
2 358 56,4
3 126 19,8
Sin datos 130 20,5
Multifocalidad/multicentricidad
No 582 91,6
Sı́ 53 8,3
Invasión vascular y/o linfática
No 558 87,9
Sı́ 75 11,8
Sin datos 2 0,32
Ki67
Baja positividad 407 13,4
Alta positividad 143 22,5Sin datos 85 13,4
Mutación p53
Negativa 311 49,0
Leve positividad 58 9,1
Moderada positividad 40 6,3
Intensa positividad 29 4,6
Sin datos 197 31,0
Sobreexpresión Bcl2
Negativa 64 10,1
Positiva 170 26,8
Sin datos 401 63,1
E-cadherina
Negativa 13 2,1
Leve positividad 8 1,3
Moderada positividad 17 2,7
Intensa positividad 71 11,2
Sin datos 526 82,8
Receptores de estrógenos
Negativos 150 23,6
Leve positividad 56 8,8
Moderada positividad 177 27,9
Intensa positividad 252 39,7
Receptores de progesterona
Negativos 177 27,8
Leve positividad 132 20,8
Moderada positividad 197 31,0
Intensa positividad 129 20,3
HER2
Negativa 151 23,8
Leve positividad 108 17,0
Moderada positividad 156 24,6
Intensa positividad 114 17,9
Sin datos 106 16,7
Subtipo molecular
No luminal 154 24,2
Luminal 481 75,7
CDI: carcinoma ductal infiltrante; CLI: carcinoma lobulillar infiltrante; HER2:
human epidermal growth factor receptor 2 («receptor del factor de crecimiento
epidérmico tipo 2»).
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G Model
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tratamiento con quimioterapia neoadyuvante, cuya información se
obtuvo en base a la estadificación clı́nica (cTNM), evitando ası́
infravalorar el verdadero tamaño y estatus ganglionar inicial,
previo al tratamiento. Según nuestros propios resultados, la
concordancia entre pTNM y cTNM es mayor en estadios más
avanzados, es decir, aquellos que tienen mayor probabilidad de
recibir quimioterapia neoadyuvante19.
Los estudios que han evaluado el efecto de la edad sobre el
riesgo de recaı́da coinciden en que una edad más joven al
diagnóstico condiciona un peor pronóstico, comportándose como
factor de riesgo independiente de recaı́da24,25, tanto a los 5 como a
los 10 años de evolución26, y con menor SLE en casos de cáncer de
mama sin infiltración ganglionar21,24, o con ella25. Este hecho es
atribuido a que los tumores en personas jóvenes poseen mayor
grado de diferenciación, mayor invasión vascular y menor
expresión de RE y RP25,26. Nuestros datos coinciden con los
resultados descritos, aunque no de forma estadı́sticamente
significativa, y ası́, por cada año que se incrementa la edad al
diagnóstico, se observa un menor riesgo de recaı́da en los
diferentes perı́odos analizados.
Tabla 3
Factores relacionados con la supervivencia libre de enfermedad a 3, 5 y 10 años y el riesgo de recaı́da en estos perı́odos. Análisis de riesgos proporcionales de Cox
Variable SLE 3 años SLE 5 años SLE 10 años
% RR IC 95% RRAa IC 95%a % RR IC 95% RRAa IC 95%a % RR IC 95% RRAa IC 95%a
Edadb - 0,99 0,98-1,01 0,99 0,98-1,01 - 0,99 0,98-1,01 0,99 0,98-1,01 - 0,99 0,98-1,00 0,99 0,98-1,01
Tamaño
T1 + 2 91,9 1 1 86,5 1 1 70 1 1
T3 + 4 75,2 2,61 1,58-4,31* 3,00 1,79-5,03* 67,3 2,14 1,39-3,27* 2,56 1,65-3,98* 47,8 1,95 1,32-2,87* 2,16 1,44-3,24*
N
N0 96,3 1 1 93,4 1 1 81,4 1 1
N1 + 2 + 3 81,2 4,68 2,49-8,83* 4,58 2,42-8,65* 72,4 4,17 2,56-6,79* 3,84 2,35-6,30* 50,7 3,06 2,09-4,49* 3,08 2,05-4,61*
Tipo histológico
CDI 88,7 1 1 83,2 1 1 66,0 1 1
CLI 92,3 0,68 0,25-1,86 0,09 0,00-5,19 86,5 0,78 0,36-1,69 0,07 0,00-2,03 60,7 1,19 0,64-2,20 0,49 0,16-1,44
Mixto 92,9 0,63 0,15-2,56 0,10 0,00-6,30 85,7 0,84 0,31-2,28 0,08 0,03-2,61 79,0 0,60 0,22-1,63 0,49 0,18-1,32
Grado histológico
1 y 2 90,6 1 1 86,0 1 1 67,5 1 1
3 80,3 2,26 1,34-3,81* 1,31 0,73-2,35 71,7 2,26 1,46-3,49* 1,40 0,86-2,27 54,8 1,58 1,16-2,55* 1,30 0,85-1,99
Multifocalidad/multicentricidad
No 90,9 1 1 84,8 1 1 67,5 1 1
Sı́ 70,0 3,60 2,02-6,40* 2,69 1,46-4,96* 68,0 2,37 1,39-4,04* 1,90 1,08-3,35* 53,9 1,75 1,06-2,88* 1,45 0,86-2,44
Invasión vascular y/o linfática
No 91,6 1 1 86,8 1 1 71,0 1 1
Sı́ 74,0 3,55 2,08-6,07* 1,64 0,92-2,92** 61,1 3,57 2,30-5,54* 1,88 1,16-3,04* 36,5 3,16 2,13-4,81* 2,19 1,43-3,35*
Ki67
Baja positividad 90,1 1 1 84,6 1 1 68,0 1 1
Alta positividad 90,6 0,95 0,51-1,78 0,67 0,34-1,32 83,1 1,12 0,70-1,81 0,78 0,46-1,33 60,8 1,28 0,84-1,95 0,99 0,62-1,57
Mutación p53
Negativa + leve positividad 91,5 1 1 85,3 1 1 64,8 1 1
Moderada + intensa
positividad
80,6 2,43 1,27-4,65* 2,03 1,00-4,09* 75,0 1,84 1,05-3,25* 1,56 0,85-2,86 53,7 1,50 0,90-2,49 1,38 0,79-2,41
Sobreexpresión Bcl-2
Negativa 88,9 1 1 85,3 1 1 40,0 1 1
Positiva 93,4 0,58 0,23-1,51 0,67 0,21-2,16 89,0 0,68 0,32-1,51 0,68 0,25-1,79 38,9 1,08 0,53-2,18 0,95 0,37-2,44
E-cadherina
Negativa + leve positividad 90,5 1 1 85,7 1 1 20,0 1 1
Moderada + intensa
positividad
90,8 0,96 0,20-4,53 1,56 0,18-13,55 88,1 0,79 0,22-2,87 0,82 0,17-4,16 9,1 1,78 0,55-5,79 0,15 0,07-3,38
RE
Negativo 81,6 1 1 73,9 1 1 58,0 1 1
Positivo 91,6 0,41 0,25-0,66* 0,61 0,32-1,15 86,4 0,46 0,30-0,69* 0,59 0,35-1,01** 69,3 0,62 0,43-0,88* 0,91 0,58-1,42
RP
Negativo 82,1 1 1 75,2 1 1 57,3 1 1
Positivo 92,0 0,41 0,25-0,66* 0,48 0,26-0,89* 86,7 0,49 0,33-0,74* 0,58 0,35-0,97* 70,2 0,65 0,46-0,92* 0,59 0,38-0,90*
HER2
Negativa + leve + moderada
positividad
91,0 1 1 85,1 1 1 66,9 1 1
Intensa positividad 86,5 1,53 0,84-2,78 1,30 0,70-2,41 77,3 1,62 1,01-2,59* 1,41 0,87-2,30 50,8 1,76 1,16-2,69* 1,43 0,91-2,24
CDI: carcinoma ductal infiltrante; CLI: carcinoma lobulillar infiltrante; HER2: human epidermal growth factor receptor 2 («receptor del factor de crecimiento epidérmico tipo
2»); IC 95%: intervalo de confianza del 95%; N: afectación ganglionar (N0: no afectación; N1 a 3: diferentes niveles de afectación ganglionar); RE: receptores de estrógenos; RP:
receptores de progesterona; RR: riesgo relativo; RRA: riesgo relativo ajustado; SLE: supervivencia libre de enfermedad; T: tamaño tumoral (agrupado en T1 + T2 y T3 + T4).
a Ajustado por edad, tamaño tumoral, estado ganglionar, grado histológico, receptores de estrógenos y receptores de progesterona.
b Edad: estudiada como variable continua.
* p < 0,05.
** p < 0,10.
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Cómo citar este artı́culo: Dávila-Arias C, et al. Factores relacionados con la supervivencia libre de enfermedad en el cáncer de mama.
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En nuestro estudio no hemos observado ninguna asociación
entre el subtipo histológico y el riesgo de recaı́da, aunque algunos
autores16 describen que la variante histológica ductal implica
mayor riesgo de recaı́da local en cirugı́a conservadora de la mama,
pero no si se realiza cirugı́a radical; sin embargo, otros23, tras
analizar los factores clinicopatológicos predictivos del desarrollo
de metástasis a distancia en pacientes con respuesta inicial
completa a quimioterapia neoadyuvante, no encuentran correla-
ción con el tipo histológico.
Muchos autores coinciden en la importancia del grado
histológico en la evolución de la enfermedad tumoral mama-
ria13,20–24, aunque en nuestra serie, la relación observada en el
análisis bruto entre el alto grado histológico y la menor SLE pierde
la significación estadı́stica al ajustar por las variables de confusión.
La presencia de multifocalidad y/o multicentricidad en la pieza
quirúrgica se relaciona con un mayor riesgo de recaı́da y, por tanto,
menor SLE a los 3 y 5 años del diagnóstico. Estos resultados
concuerdan con los del estudio realizado por Joergensen et al.27 en
una cohorte de 7.196 pacientes, donde observaban una pequeña,
pero significativa, influencia de la multifocalidad y/o multicen-
tricidad sobre la SLE (odss ratio 1,16; IC 95% 1,03-1,31), y con el
estudio de base hospitalaria llevado a cabo por Tot28, en el que se
observa un mayor riesgo de metástasis ganglionar en tumores
multifocales.
La invasión vascular peritumoralse ha asociado con un mayor
riesgo de recaı́da local y a distancia, y una peor supervivencia
global (SG) y SLE20,21. En nuestro estudio, la presencia de invasión
vascular y/o linfática se relaciona con peor SLE a los 3, 5 y 10 años
de seguimiento.
En nuestra serie no hemos encontrado que la expresión del
factor de replicación tumoral Ki67 se relacione significativamente
con el riesgo de recaı́da o la SLE, a pesar de que este marcador se
asocia a menor expresión de RE y peor SG y SLE15,16, aunque
también con mayores tasas de respuesta a quimioterapia15,16.
La mutación del gen supresor tumoral p53, que conlleva un
bloqueo de su función y, por tanto, una mayor facilidad en el
desarrollo tumoral, se asocia a alto grado histológico y a mayor
agresividad clı́nica, independientemente del estatus ganglionar20.
En nuestro estudio, una mayor expresión de la mutación de p53 se
relaciona con menor SLE tanto a los 3 como a los 5 años, aunque la
significación estadı́stica se pierde a lo largo del seguimiento,
probablemente como consecuencia del menor número de pacien-
tes incluidos en este grupo.
La proteı́na Bcl-2, cuya sobreexpresión se correlaciona con un
bajo ı́ndice de proliferación y receptores esteroideos positivos, se
ha relacionado con un buen pronóstico en el cáncer de mama,
independiente de otras variables biológicas, como, por ejemplo, la
afectación ganglionar, el tamaño y el grado histológico del tumor29.
También se asocia con un mayor ILE y una mejor respuesta a
tratamiento hormonal20. En nuestro estudio, aunque los casos Bcl-
2 positivos parecen comportarse de forma más favorable, no hemos
encontrado asociación significativa con la SLE.
Kuru et al.21 observaron una mayor SLE a los 5 años del
diagnóstico para los tumores mamarios RE positivos, y Weigel y
Dowsett15 atribuyen el buen pronóstico inferido por la mayor
expresión de RE a su sensibilidad inherente al tratamiento
endocrino, que conduce a menores tasas de recurrencia en los
casos tratados, mientras que los casos con RE negativos se asocian a
un mayor ı́ndice de proliferación y, quizá por ello, a mejor
respuesta a quimioterapia neoadyuvante. Weigel y Dowsett
también defienden que la expresión de RP está en estrecha
relación con la de RE, siendo la respuesta al tratamiento endocrino
superior si se expresan ambos receptores en tumores metastáti-
cos15. En nuestra población de estudio, la expresión de RE y,
fundamentalmente, la expresión de RP se asocian con un menor
riesgo de recaı́da y un mayor intervalo de SLE, apoyando los
resultados de Blancas et al.24, donde los casos con expresión
negativa tanto de RE como de RP tienen un mayor riesgo de recaı́da.
Según la literatura médica, la sobreexpresión de HER2 está
presente en alrededor del 15% de los casos de cáncer de mama y se
asocia a una mayor probabilidad de recaı́da y una menor SG, con
una mala respuesta al tratamiento hormonal, aunque mejor al
tratamiento con anticuerpos monoclonales15. En nuestra serie
hemos observado que una mayor expresión de HER2 se relaciona
con mayor riesgo de recaı́da, aunque la significación se pierde en el
análisis multivariante. La técnica empleada para analizar la
expresión de HER2 ha sido, en nuestro estudio, inmunohistoquı́-
mica, menos sensible y especı́fica que otras más recientes como la
hibridación in situ, lo que podrı́a estar relacionado con la ausencia
de asociaciones descrita.
La principal limitación de este estudio es su diseño retrospec-
tivo y de base hospitalaria, lo que ha derivado en un elevado
porcentaje de datos ausentes, fundamentalmente en lo que se
refiere a algunos de los marcadores incluidos, como, por ejemplo,
las 315 pacientes de las que se desconocı́a la información relativa a
receptores hormonales en el momento del diagnóstico de la
enfermedad. Ello ha podido determinar que el número de casos
haya sido insuficiente para identificar asociaciones de interés, o
que los factores asociados sean solo determinantes en la población
estudiada. Existen, además, diferencias en la edad y el estadio en el
momento del diagnóstico en los casos diagnosticados en el perı́odo
de estudio, incluidos y excluidos en el análisis, lo que podrı́a afectar
a los resultados obtenidos.
Por otra parte, el tamaño muestral y la variabilidad de los
tratamientos administrados no nos permitieron analizar la
influencia de estos sobre la SLE. No obstante, hemos asumido
que la indicación de los diferentes tratamientos (quimioterapia y
radioterapia) está determinada fundamentalmente por la exten-
sión del tumor y la expresión de receptores esteroideos, y por ello,
controlada en parte al ajustar el análisis estadı́stico por estas
variables (T, N, RE y RP).
El estudio de factores relacionados con la supervivencia y con el
riesgo de recidiva en el cáncer de mama es un campo de desarrollo
clı́nico y biológicamente relevante. Nuestros resultados indican
que las caracterı́sticas del tumor primario permiten identificar
pacientes con diferente pronóstico en lo que se refiere a riesgo de
recaı́da y SLE, pudiendo desarrollar estrategias de seguimiento más
personalizadas, a la vez que proveen de información a las pacientes
respecto al pronóstico de su enfermedad.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
Durante la redacción de este trabajo, Cristina Dávila-Arias fue
becaria predoctoral dentro del programa Rı́o Hortega del Instituto
de Salud Carlos III. Juan Pedro Arrebola disfruta de un contrato del
programa PTA-MICINN (Ministerio de Economı́a y Competitividad
de España). Los autores agradecen a Richard Davies la ayuda
prestada.
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http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.041
	Factores relacionados con la supervivencia libre de enfermedad en el cáncer de mama
	Introducción
	Material y método
	Diseño del estudio
	Población de estudio
	Variables del estudio
	Análisis estadístico
	Resultados
	Discusión
	Conflicto de intereses
	Agradecimientos
	Bibliografía