InmunoestimulantesoralesenEnfermedadesRespiratorias Pedaldia2007 (1)

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Inmunoestimulantes Orales en Enfermedades Respiratorias Infantiles
Article · September 2007
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Daniel Zenteno
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 1 
 
 
 
Inmunoestimulantes Orales en Enfermedades Respiratorias Infantiles. 
 
Daniel Zenteno1, Arnoldo Quezada2 
 
1 Pediatra Broncopulmonar. Profesor Asistente, Departamento de Pediatría, 
Facultad de Medicina Universidad de Concepción. Hospital Guillermo Grant 
Benavente, Concepción, Chile. 
2 Pediatra. Inmunólogo – Broncopulmonar. Profesor Titular, Departamento de 
Pediatría Sur, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Chile 
 
 
Dirección: Galvarino 365, Dpto 702, Concepción, Chile 
 
Telefono: 9- 8180678 
 
Dirección electrónica: danielzenteno@gmail.com 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 2 
Introducción 
 
Las infecciones respiratorias agudas (IRAS) son una importante causa de 
morbimortalidad en Pediatría. Son responsables del 19% de las muertes en 
menores de 5 años, del 60% de las consultas pediátricas en Atención Primaria y 
Servicios de Urgencia, del 75% de prescripciones de antibióticos y de gran parte 
del ausentismo escolar (1,2). 
Históricamente se ha estudiado la posibilidad de estimular los mecanismos de 
defensa y la respuesta inmune para prevenir las IRAS, para lo cual se han 
utilizado múltiples estrategias (3). Las vacunas han generado efectos muy 
favorables siendo consideradas un gran avance de la medicina actual. El uso 
preventivo de antibióticos ha sido ampliamente cuestionado, en especial por el 
aumento de la resistencia a antibióticos. El empleo de múltiples medidas no 
especificas como medidas higiénicas en sala cuna, los suplementos alimentarios 
(vitamina A, C y elementos traza), las inmunoglobulinas, incluso en spray nasal y 
los extractos de hierbas, entre otros, han demostrado una eficacia variable, no 
siempre reproducible en diversos estudios para población pediátrica (4). 
Los inmunoestimulantes orales (IS) están compuestos por un grupo muy variado 
de compuestos farmacológicos (4). En Chile se comercializan principalmente dos 
fármacos, pertenecientes al grupo de los lisados bacterianos: Broncho-Vaxom® y 
Ribomunyl® (3); su mecanismo de acción, características y estudios clínicos en 
prevención de IRAS y otras situaciones clínicas serán revisadas en este capítulo. 
El empleo de los IS ha sido muy controvertido, sin embargo, evidencias recientes 
apoyan su empleo en casos seleccionados de pacientes. 
 
 
 
 
 
 
 
 3 
Mecanismo de acción 
Su mecanismo de acción no es completamente comprendido, ya que 
probablemente los distintos IS posean ciertos aspectos específicos diferentes en 
su accionar. 
Una vez administrados por vía oral llegan a las placas de Peyer del intestino 
delgado, donde existen numerosos linfocitos T y B; se activan algunos linfocitos B 
que entran a los nódulos linfáticos mesentéricos, para luego ingresar a la sangre 
vía conducto torácico y migrar posteriormente a la mucosa de la vía respiratoria. 
Los IS generan una estimulación al sistema de defensa específico e inespecífico. 
En el primero, los IS llevan a una activación policlonal de linfocitos B y una 
estimulación de síntesis de inmunoglobulinas, en especial del tipo IgA. También se 
estimula la producción y actividad de linfocitos T citotóxicos. La inmunidad 
inespecífica se encuentra estimulada especialmente por el aumento del número y 
actividad de macrófagos y células natural Killer. 
 
Figura I. Mecanismo de acción de los inmunoestimulantes orales 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Células dendríticas 
 
Placas de Peyer 
 
Administración 
IS por vía oral 
 
Estimulación del 
Sistema Inmune 
 
Sistema Inmune Específico 
Linfocitos B 
 
Sistema Inmune Inespecífico 
 
Igs; IgA 
 
↑Actividad de linfocitos 
T colaboradores (CD4) 
 
Linfocitos T 
citotóxicos 
 
Células NK 
↑ Número y actividad 
de macrófagos 
Actividad antiviral y 
antibacteriana en 
mucosa de la vía aérea 
 4 
Características de los Inmunoestimulantes Orales 
La Tabla 1 muestra las principales características de los 2 principales 
Inmunoestimulantes orales comercializados en nuestro país: indicación, 
composición, presentación, posología sugerida por el fabricante, 
contraindicaciones e interacciones. 
 
Tabla 1. Características de los principales Inmunoestimulantes 
comercializados en Chile. 
 Broncho-Vaxom Ribomunyl 
Indicación Coadyuvante en el tratamiento y 
prevención de IRAS. 
Coadyuvante en el tratamiento 
y prevención de IRAS. 
Composición Lisado bacteriano compuesto de: 
Streptococcus pneumoniae, 
Streptococcus viridans, Haemophilus 
influenzae b, Klebsiella ozaenae, 
Klebsiella pneumoniae, Moraxella 
catarrhalis, Staphylococcus aureus, 
Streptococcus pyogenes, Streptococcus 
viridans. Región N-terminal de 
lipoproteína bacteriana, Proteína I 
aislada de E coli, Mureína 
Ribosomas microbianos 
tituladas al 70 % del RNA. 
(Klebsiella pneumoniae, 
Streptococcus pneumoniae, 
Streptococcus pyogenes, 
Haemophilus influenzae). 
Proteoglicanos de membrana 
de Klebsiella pneumoniae. 
 
Presentación Cápsulas adultos y 
sobres niños (6 meses -12 años) 
Comprimidos adultos y 
sobres niños 
Posología (sugerida 
por laboratorios) 
Tratamiento episodios agudos: 
1 cápsula al día en ayunas (mínimo 10 
días) hasta la desaparición de los 
síntomas. 
Tratamiento de consolidación: 
1 cápsula al día x 10 días consecutivos 
por mes, durante 3 meses. 
1 sobre al día en ayunas, 4 días 
a la semana durante 3 
semanas. 
En los 3 meses siguientes: 
1 sobre diario, en ayunas, 
durante 4 días al mes. 
 
Contraindicaciones Hipersensibilidadconocida a sus 
componentes, enfermedades 
autoinmunes y menores de seis meses. 
No refiere 
Interacciones Ninguna Ninguna 
 
 
http://www.fasa.cl/stores/fasa/html/Mft/DROGAS/D589.HTM
http://www.fasa.cl/stores/fasa/html/Mft/DROGAS/D430.HTM
http://www.fasa.cl/stores/fasa/html/Mft/DROGAS/D430.HTM
http://www.fasa.cl/stores/fasa/html/Mft/DROGAS/D619.HTM
http://www.fasa.cl/stores/fasa/html/Mft/DROGAS/D419.HTM
http://www.fasa.cl/stores/fasa/html/Mft/DROGAS/D590.HTM
http://www.fasa.cl/stores/fasa/html/Mft/DROGAS/D590.HTM
http://www.fasa.cl/stores/fasa/html/Mft/DROGAS/D413.HTM
http://www.fasa.cl/stores/fasa/html/Mft/DROGAS/D617.HTM
http://www.fasa.cl/stores/fasa/html/Mft/DROGAS/D618.HTM
http://www.fasa.cl/stores/fasa/html/Mft/DROGAS/D618.HTM
http://www.fasa.cl/stores/fasa/html/MFT/DROGAS/D587.HTM
 5 
Estudios Clínicos en Prevención de IRAS 
Algunos de los principales, más confiables y recientes estudios sobre IS en niños 
para prevención de IRAS se discuten a continuación. 
Gutierrez-Tarango en un estudio doble ciego, placebo, controlado; evaluó la 
eficacia y seguridad de dos cursos de Broncho-Vaxom. Randomizó 54 niños de 1 
a 12 años, administró una cápsula al día por 10 días durante 3 meses repitiendo 
este esquema 6 meses después. Luego de los 12 meses de seguimiento, los 
niños que utilizaron Broncho-Vaxom presentaron 2,96 episodios menos de 
infecciones respiratorias, redujeron tiempos de enfermedad respiratoria total en 
25,5 días y utilizaron dos cursos menos de antibióticos con respecto al grupo 
placebo. Los efectos adversos fueron leves y similares en ambos grupos (5). 
Schaad en un estudio de similar diseño, pero multicéntrico, evaluó la eficacia de 
Broncho-Vaxom en 232 niños de 36 a 96 meses con IRAS recurrentes. Administró 
el primer mes una cápsula al día por 30 días, luego al tercer y quinto mes una 
cápsula al día por 10 días. Al sexto mes demostró una reducción significativa de 
las IRAS del 16%, con efectos adversos similares en ambos grupos. Los 
resultados fueron independientes de la edad (6). 
Bousquet en un metaanálisis evaluó el efecto de Ribomunyl en IRAS. Incluyó 
estudios doble ciego, placebo, controlados. Al evaluar 6 de ellos, que incluían un 
total de 406 niños, luego de la utilización de Ribomunyl por 3 meses demostró 
disminución del: 41% de las IRAS, 38% días de síntomas atribuibles a IRAS y un 
31% el uso de antibióticos. Los efectos adversos reportados fueron incluso 
mayores en los grupos placebo (3,2 vs 1,6%) (7). 
Del-Rio-Navarro publicó a fines del 2006 un metaanalisis en la base de datos 
Cochrane. Su objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de los IS en prevención 
de IRAS. Incluyó 58 estudios randomizados, controlados, con un total de 3819 
niños menores de 18 años, excluyendo inmunoestimulación con inductores de 
interferones y suplementos nutricionales; además de estudios que incluían niños 
alérgicos y con enfermedades crónicas. El efecto en las IRAS fue obtenido de 34 
estudios con información confiable, en 23 de ellos se demostraba una reducción 
significativa de IRAS. Esta reducción fue de un 40%, sin embargo se cuestiona la 
 6 
alta heterogeneidad de los estudios, situación que fue menos importante para el 
grupo de trabajos que incluían inmunoestimulantes orales del tipo lisados 
bacterianos; manteniendo un efecto similar en el porcentaje de reducción de IRAS. 
Los efectos adversos fueron recopilados de 20 estudios que hacían mención a 
este aspecto. Fueron de carácter leve, gastrointestinales (nauseas, vómitos, dolor 
abdominal y diarrea) y dérmicos; no existió diferencias entre los que usaron 
inmunoestimulantes orales y el placebo (4). 
Frente a estos resultados tan alentadores a favor del uso de lisados bacterianos, 
pero con alta heterogeneidad, Schaad público recientemente un metaanalisis 
donde incluye 8 trabajos doble ciegos, ramdomizados sobre el efecto de Broncho-
Vaxom en IRAS recurrentes en población pediatrica. Define operacionalmente IRA 
recurrente como ≥ 3 episodios en 6 meses y analiza en detalle el efectos de este 
fármaco comparando 435 niños con el tratamiento y 416 controles con similares 
caracteristicas demográficas y similares esquemas terapéuticos, claramente 
documentados. El 32% de los pacientes que recibieron el tratamiento vs el 58% de 
los controles presentaron IRAS recurrentes, es decir las IRAS recurrentes 
disminuyeron un 26%(8) 
 
Estudios Clínicos en Inmunodeficiencias 
Los estudios en este aspecto son muy limitados, situación atribuida especialmente 
al número reducido de pacientes que se incluyen. 
Del-Rio-Navarro en un estudio aleatorio, doble ciego, controlado, evaluó el efecto 
de Broncho-Vaxom en 43 niños con IRAS recurrentes con déficit de subclases de 
IgG. A 22 de ellos les administró una cápsula de Broncho-Vaxom por 10 días al 
mes durante 3 meses. Al sexto mes los que utilizaron el inmunoestimulante 
presentaron 2,8 IRAS vs el grupo placebo 5,2. Demostraron una disminución 
significativa en la IgG4 en niños que utilizaron el medicamento. No hubo otra 
diferencia significativa en las subclases de IgG (9). 
Litzman en un estudio placebo, controlado, de un restringido número de pacientes 
con inmunodeficiencia común variable utilizó Broncho-Vaxom o placebo por 4 
 7 
meses; no encontró mejoría clínica significativa pese a que se logró un aumento 
de los niveles de IgA en los enfermos que utilizaron el inmunoestimulante (10). 
Quezada en un estudio realizado en Chile, evaluó el efecto de Broncho-Vaxom 
sobre los niveles de inmunoglobulinas en 14 niños con IRAS recurrentes e 
hipogammaglobulinemia; considerando un grupo control de 10 niños con IRAS 
recurrentes con niveles normales de inmunoglobulinas. Los menores que utilizaron 
el inmunoestimulante presentaron un aumento significativo con respecto a su nivel 
previo y con respecto a los controles, tanto en IgG como IgA, 13/14 lograron 
niveles normales IgG y 12/14 lograron niveles normales de IgA. Además 
presentaron una disminución de las IRAS que no pudo demostrarse 
estadísticamente por el reducido número de pacientes (11). 
Recientemente Karaca publica un artículo donde estudia 63 niños con déficit de 
IgA e IRAS recurrentes, ramdomizandolos en dos grupos; el grupo de casos se le 
administró con Broncho-Vaxom una cápsula por 10 días al mes durante 3 meses, 
realizando un seguimiento de 2 años para determinar resultados en cuanto a 
número y tipo de infecciones, concentraciones de inmunoglobulinas, desarrollo de 
enfermedades autoinmunes y desarrollo de anticuerpos sugerentes de 
autoinmunidad. Los autores no encuentran diferencias significativas en ninguno de 
los resultados buscados, ni tampoco sugerencias de desarrollo de autoinmunidad 
con la terapia indicada (12). 
 
Estudios clínicos en Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) del 
Adulto 
Las evidencias del aporte de los inmunoestimulantes orales en estos pacientes 
son más consistentes. 
A modo de ejemplo citamos el estudio doble ciego, multicéntrico de Soler quien, 
administró Broncho-Vaxom en 132 y placebo en 131 pacientes mayores de 40 
años con EPOC leve; una cápsula por 30 días, luego repitió la administración del 
fármaco al tercer, cuarto y quinto mes por 10 días. Al sexto mes los sujetos con el 
inmunoestimulante presentaron 29% menos de exacerbaciones respiratorias (13). 
 8 
Algunas evidencias en pacientes con EPOC han resultado ser extrapolables a 
niños con bronquiolitis obliterante postviral, entidad frecuente en nuestro medio. 
Creemos necesario evaluar el efecto los IS en las exacerbaciones asociadas a 
infecciones en este grupo de niños. 
 
Estudios clínicos sobre Inmunoestimulantes y alergias 
Teóricamente los inmunoestimulantes orales favorecen una respuesta TH1, por lo 
que podríamos deducir que su uso tendría un efecto protector frente al desarrollo 
de alergias en especial en etapas tempranas de la vida. Browman demostró que al 
administrarBroncho-Vaxom en ratas lactantes se estimulaba claramente una 
respuesta Th1 (14). Prácticamente no existen estudios sobre este aspecto. 
Brunetti presentó un estudio piloto donde evaluó el efecto clínico y antiinflamatorio 
de Immucytal (lisado ribisomal) en 17 niños con dermatitis atópica moderada a 
severa. Indicó el inmunoestimulante una vez al día por 4 días en la semana 
durante 3 semanas, luego 4 días consecutivos al mes por 4 meses. Al quinto mes 
el score de gravedad de dermatitis disminuyó significativamente de 43 a 17 y 
demostraron una tendencia a la regresión de interleuquina 4 (15). Estos estudios 
no han sido replicados, ni complementados 
 
Estudios Clínicos en Sibilantes Recurrentes 
Considerando que el 80-85% de las crisis obstructivas en niños con sibilancias 
recurrentes son gatilladas por virus; Razi recientemente público un estudio con 75 
preescolares con sibilancias recurrentes (≥3 episodios en 6 meses) y los 
ramdomizo para recibir placebo o Broncho-Vaxom 10 días al mes durante 3 meses 
y realizo un seguimiento durante 12 meses. Se excluyeron pacientes con 
enfermedades crónicas, con terapia inmunosupresora y corticoides inhalados. Los 
pacientes tratados disminuyeron crisis obstructivas al tercer mes en 30% hasta un 
38% a los 12 meses, se disminuyó el periodo total de duración de sibilancias en de 
19 a 43 dias, sin embargo no se modificó significativamente el número de días de 
hospitalización ni el tiempo de uso de corticoides sistémicos (16). 
 9 
Si bien estos este estudio pareciera bastante alentador como una alternativa 
adicional para el control de asma en pacientes de 1 a 6 años, se necesitan 
estudios con mayor numero de pacientes, ramdomizados, ciegos e idealmente 
multicentricos para recomendar esta terapia con mayor seguridad (17). 
Actualmente la Guías internacionales sobre manejo de asma no incorporan esta 
terapia. 
 
En resumen, los inmunoestimulantes orales comercializados en nuestro país han 
demostrado un efecto positivo para la prevención de IRAS, en especial en niños 
con infecciones recurrentes. Debe considerarse el costo beneficio de su utilización 
puesto que probablemente el efecto beneficioso resulta fundamentalmente en 
IRAS de menor significado clínico. Antes de decidir su empleo se sugiere 
descartar y eventualmente tratar defectos anatómicos de la vía aérea, 
inmunodeficiencias primarias o secundarias, alergias respiratorias y otras 
enfermedades respiratorias crónicas. 
Falta bastante evidencia para recomendar su uso en algunas inmunodeficiencias, 
asma bronquial y niños con enfermedades crónicas (ej: bronquiolitis obliterante 
postviral). Su rol en la marcha alérgica no ha sido evaluado aún, pero 
probablemente constituirá una línea de investigación en un futuro próximo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 10 
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https://www.researchgate.net/publication/281018123