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768 ISSN 0326-2383 PALABRAS CLAVE: Ciprofloxacino, Disolución, Equivalente farmacéutico. KEY WORDS: Ciprofloxacin, Dissolution, Pharmaceutical equivalent. * Autor a quien dirigir la correspondencia. E-mail: concal@uns.edu.ar Latin American Journal of Pharmacy (formerly Acta Farmacéutica Bonaerense) Lat. Am. J. Pharm. 28 (5): 768-74 (2009) Original Article Received: April 6, 2009 Accepted: July 2, 2009 Evaluación de la Equivalencia Farmacéutica de Comprimidos de Ciprofloxacino del Mercado Argentino Marta I. V. BREVEDAN 1*, María A. VARILLAS 1, Noelia L. GONZALEZ VIDAL 1,2 & María T. PIZZORNO 1,2 1 Cátedra Control de Calidad de Medicamentos, Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia, UNS, San Juan 670, (8000) Bahía Blanca, Argentina 2 Cátedra Control de Calidad de Medicamentos, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA, Junín 956, (1113) Buenos Aires, Argentina. RESUMEN. Diferentes parámetros de calidad fueron ensayados en comprimidos de ciprofloxacino (CP) 500mg, adquiridos en farmacias oficinales y hospitalarias del municipio de Bahía Blanca, Buenos Aires, Argentina. El ciprofloxacino, droga Clase II/IV en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, es un anti- bacteriano perteneciente al grupo de segunda generación de las quinolonas, prescripto con frecuencia para el tratamiento de infecciones urinarias. Se realizaron los siguientes ensayos: evaluación de rótulos y pros- pectos, identidad, uniformidad de unidades de dosificación, contenido de CP, ensayo y perfil de disolución, según los requerimientos de USP 30 y BP 2008. Los perfiles de disolución de las formulaciones en estudio se compararon utilizando modelos matemáticos y estadísticos. El propósito de este trabajo fue realizar un estudio comparativo de comprimidos de CP (500 mg), existentes en el mercado farmacéutico argentino y establecer su equivalencia farmacéutica. Los resultados obtenidos permiten concluir que no todas las for- mulaciones en estudio son equivalentes farmacéuticos. SUMMARY. “Pharmaceutical Equivalence of Ciprofloxacin Tablets in Argentina”. Different quality parameters were assayed in ciprofloxacin tablets (CP) 500 mg, obtained from pharmacies and hospitals of Bahía Blanca city, Buenos Aires, Argentina. Ciprofloxacin, a class II/IV drug in the Biopharmaceutics Classification System, is a second generation quinolone antibiotic and is frequently prescribed for urinary infection treatment. The follow- ing assays were completed: label evaluation, identity, uniformity of dosage units, drug assay and dissolution test and profile, following USP 30 and BP 2008 requirements. Mathematical and statistical comparative models were used to characterize the dissolution profiles. The purpose of this work was to perform a comparative study of commercially available CP tablets in Argentina and ascertain pharmaceutical equivalence. We conclude that not all tested products are pharmaceutical equivalents. INTRODUCCIÓN Una disyuntiva que los médicos y farmacéu- ticos enfrentan a diario en nuestro país es la sustitución de medicamentos originales por me- dicamentos copias o similares. Esta modalidad alcanza proporciones muy significativas del total de prescripciones, con consecuencias sanitarias relevantes para el sector salud. Con la finalidad de garantizar el acceso de toda la población a los medicamentos, se san- cionó la ley 25649/02, de promoción de la utili- zación de medicamentos por su nombre genéri- co. En la misma, se establece que “toda pres- cripción médica deberá efectuarse en forma obligatoria expresando el nombre genérico del medicamento, seguido de forma farmacéutica y dosis/unidad, con detalle del grado de concen- tración” 1,2. El nombre genérico de un principio activo, International Nonproprietary Name (INN en la acepción sajona) o Denominación Común Internacional (DCI en la acepción castellana), generalmente tiene una raíz que lo identifica con la clase farmacológica a la que pertenece. Este nombre debe permanecer en el dominio público, disponible para ser usado libremente. Se sabe que el concepto de nombre genérico no iguala al de medicamento genérico. El Minis- terio de Salud señala que en Argentina no exis- 769 Latin American Journal of Pharmacy - 28 (5) - 2009 ten medicamentos genéricos, sino que nuestro mercado se encuentra compuesto mayoritaria- mente de copias o similares 3. Los mismos, con- tienen el mismo principio activo en igual con- centración y forma farmacéutica, con la misma vía de administración e indicaciones terapéuti- cas y posológicas que el innovador y cumplen con los requisitos establecidos en la farmaco- pea: identidad, potencia, pureza, uniformidad de dosis, velocidad de disolución e información respecto a las condiciones de almacenamiento para garantizar una óptima conservación. Por ello se trataría de equivalentes farmacéuticos 4. El ciprofloxacino (CP), droga Clase II/IV en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica 5, es un antibacteriano perteneciente al grupo de se- gunda generación de las quinolonas, muy utili- zado actualmente para el tratamiento de infec- ciones producidas por microorganismos gram- negativos 6,7. Las quinolonas de segunda genera- ción, en comparación con las de primera, son más activas, tienen relativamente pocos efectos adversos, la resistencia microbiana no se desa- rrolla tan rápidamente, exhiben una moderada a excelente absorción oral y tienen una moderada a buena disponibilidad. En el presente estudio se realizó un análisis comparativo de 16 marcas de comprimidos de CP 500 mg, disponibles en farmacias oficinales y hospitalarias de Bahía Blanca, con la finalidad de establecer equivalencia farmacéutica entre ellas, en el marco de la ley de prescripción por nombre genérico. Las muestras evaluadas se co- mercializan como similares, por lo cual resulta significativo relacionar el desempeño in vitro de los productos con los valores de costo al consu- midor. MATERIALES Y MÉTODOS Materiales Reactivos empleados: ácido fosfórico (J.T.Ba- ker, USA), hidróxido de amonio, metanol y clo- ruro de metileno (Anedra, Argentina), todos ca- lidad analítica. Trietilamina y acetonitrilo (J.T.Baker, USA), ambos calidad HPLC. Agua destilada en el propio laboratorio. Agua calidad HPLC, destilada en el propio laboratorio, filtrada a través de membrana de nylon (47mm, poro 0,45 µm, µclar, Argentina) y desgasificada por aplicación de vacío y ultrasonido. Sustancia de referencia: CP clorhidrato, título 100,0% SDA (INAME, Argentina). Muestras: comprimidos de CP (500 mg). Se evaluaron 16 marcas comerciales a las que se designó como A, B, C, etc. Las muestras B, K, N y O fueron donadas por farmacias hospitalarias y las restantes fueron obtenidas en farmacias oficinales de Bahía Blanca. Los estudios se lle- varon a cabo sobre un mismo lote de cada for- mulación y dentro de su período de vida útil. Instrumental Equipo de disolución Erweka modelo DT60, aparato II (paleta); espectrofotómetro Varian Cary 50Conc; cromatógrafo líquido de alta reso- lución compuesto por: bomba cuaternaria con programador de gradiente (Spectra System P4000), degasificador de solventes (Spectra Sys- tem SCM1000), inyector con loop de 20 µl (Rhe- odyne 9125), horno calefactor (Eldex CH-150), detector UV-Visible (Spectra System UV2000), interfaz de comunicación (Spectra System SN4000) y PC con software para adquisición y manejo de datos (ChromQuest). Métodos Evaluación de rótulos y prospectos Se realizó un estudio comparativo de la in- formación presente en rótulos (envase primario y secundario) y prospectos de las distintas espe- cialidades, según las recomendaciones de enva- sado y almacenamiento de USP 30 8 y OMS 4. Identidad del principio activo Se llevó a cabo según el método de USP 30 8 por cromatografía en capa delgada. Se utilizó placa sílica gel F254, fase móvil cloruro de meti- leno: metanol: hidróxido de amonio: acetonitrilo (4:4:2:1). Se compararon los Rf de la solución de cada muestra con el correspondiente a la solu- ción de referencia. Uniformidad de unidades de dosificaciónSe realizó el ensayo de uniformidad de peso sobre 10 comprimidos por muestra, según las especificaciones de Farmacopea Argentina 9. Valoración Se adoptó el método HPLC codificado en USP 30 8. La fase móvil consistió en una mezcla compuesta por ácido fosfórico 0,025 M, previa- mente ajustado con trietilamina a un pH de 3,0, y acetonitrilo (87:13). La fase móvil se filtró a través de membrana de nylon (47 mm, poro 0,45 µm, µclar, Argentina) y se desgasificó. La separación se llevó a cabo utilizando una co- lumna Water Spherisorb ODS (C18), 250 x 4,6 mm, a 30 °C. Todas las determinaciones se reali- zaron bajo condiciones isocráticas, a un flujo de 0,9 mL/min, y detección del eluído a 278 nm. La estabilización fue realizada por pasaje de fase móvil a través de todo el sistema cromatográfi- 770 BREVEDAN M.I.V., VARILLAS M.A., GONZALEZ VIDAL N.L. & PIZZORNO M.T. co, durante 45 min previos a la realización de los ensayos. La solución estándar se preparó pesando una cantidad apropiada de sustancia de referencia y disolviéndola en diluyente, conformado por una mezcla de ácido fosfórico 0,025 M, previamente ajustado con trietilamina a un pH de 2,0, y ace- tonitrilo (87:13), según lineamientos de USP 30 8. Concentración aproximada de inyección: 7-10 µg/mL. Para la preparación de la solución muestra se siguió método codificado en USP 30 8. Se transfirieron 5 comprimidos de cada marca co- mercial a un matraz volumétrico de 500 mL. Se agregaron 400 mL de diluyente y se agitó por ultrasonido hasta total desintegración de los comprimidos. Se llevó a volumen, se mezcló y se realizó una dilución apropiada empleando di- luyente. Una porción de la solución se filtró por membrana de nylon (25 mm, poro 0,45 µm, µclar, Argentina) para inyectar por triplicado. Concentración aproximada de inyección: 7-10 µg/mL y desvío estándar relativo (DER) menor a 1,5%. Se promediaron las áreas. Ensayo de disolución Se siguió el método de BP 2008 10. Se utilizó aparato II, a 50 rpm, con 900 mL de medio de disolución (agua destilada) a 37 ± 0,5 °C. En to- dos los casos, se precalentó el medio de disolu- ción a 41 °C, se filtró y desaireó. Se muestrearon 5 mL a los 30 min del ensayo. Las muestras fue- ron debidamente filtradas (Whatman 90 mm), inmediatamente después de su recolección. Se cuantificó por espectrofotometría UV a 276 nm. La tolerancia del ensayo indica que debe disol- verse no menos del 80 % del valor declarado en 30 min (Q30). Perfil de disolución Se realizó en las mismas condiciones que el ensayo de disolución. Se tomaron alícuotas (5 mL) a los 2,5, 5, 10, 15, 20, 30 y 60 min del en- sayo, con reposición de medio fresco. Las mues- tras fueron debidamente filtradas inmediatamen- te después de su recolección. La cuantificación del principio activo disuelto se llevó a cabo por espectrofotometría UV, a 276 nm. Las soluciones de referencia (1-8 µg/mL CP) se prepararon por diluciones apropiadas de una solución stock (100 µg/mL CP). El procedimien- to se realizó por triplicado. Curva de calibración de absorbancia versus concentración: y = 0,1146x – 0,0058; R2 = 0,999. Eficiencia de disolución (ED) A partir del perfil de disolución de cada muestra se calculó el área bajo la curva de diso- lución hasta un cierto tiempo ‘t’ de ensayo (60 min) y se expresó como porcentaje del área to- tal de un rectángulo descrito por el 100% disuel- to a ese mismo tiempo t11. Factor de similitud (f2) Se calculó de acuerdo a la siguiente ecua- ción: f2 = 50 · log{[1+(1/n) · ∑ n t–1 (Rt - Tt)2]-0,5 ·100} donde n es el número de tiempos de muestreo, Rt y Tt son los porcentajes disueltos promedio de las formulaciones de referencia y prueba. Es- ta comparación matemática es una estimación conservativa pero confiable para asegurar simili- tud entre formulaciones, cuando el valor de f2 es igual o mayor a 50 12. RESULTADOS Y DISCUSIÓN El estudio comparativo de la información en rótulos (envase primario y secundario) y pros- pectos de todos los productos se realizó en base a las indicaciones de OMS 4, que considera que el concepto de intercambio es aplicable no sólo a la forma farmacéutica sino también a las ins- trucciones de uso y a las especificaciones de conservación de los envases, sobre todo cuando las mismas son críticas para la estabilidad 13. El clorhidrato de CP es sensible a la luz, humedad y calor excesivo 8. En USP 30 8 se establece, res- pecto al envasado y almacenamiento del pro- ducto “conservar en envases bien cerrados”. Los resultados del análisis de rótulos y prospectos, así como la descripción visual del aspecto de los comprimidos y el precio por comprimido fi- guran en la Tabla 1. En la misma se observa que no existe un criterio común para indicar la correcta conservación del producto ya que algu- nas marcas indican como temperatura ideal de almacenamiento entre 15 y 30 °C (F, G, I, M), otras recomiendan conservar los comprimidos a temperatura inferior a 30 °C (A, H, P) o entre 10 y 25 °C (K), en lugar fresco y seco (A, C, F, G, H, K, P), al abrigo de la incidencia de la luz (C), mientras que los productos B, D, E, J, L, N, O no especifican ninguna condición de conserva- ción. Además, en la muestra K no coincide la información brindada en el envase secundario con la del prospecto respecto a la temperatura de almacenamiento. Sería conveniente unificar las recomendacio- nes de conservación de rótulos y prospectos de las formas farmacéuticas existentes en el merca- do, para que puedan ser interpretadas correcta- mente, tanto por los pacientes como por los profesionales farmacéuticos dispensadores. 771 Latin American Journal of Pharmacy - 28 (5) - 2009 Descripción de los comprimidos Condiciones de Almacenamiento Precio/ Unidad ($) A Recubiertos, blancos, oblongos, bicóncavos, Caja: conservar en lugar seco a temperatura 5,54 unirranurados, con logo (anverso) y dosis inferior a 30°C. -Prospecto: ídem. (reverso) en bajo relieve. B Recubiertos, blancos, oblongos, bicóncavos, Caja: carece de indicaciones. * no ranurados. -Prospecto: ídem. C Rojos, redondos, levemente bicóncavos, Caja: conservar en lugar fresco y seco 3,19 no ranurados. al abrigo de la incidencia de la luz. Prospecto: ídem. D Recubiertos, amarillentos, redondos, Caja: no se comercializa en caja. 3,29 bicóncavos, unirranurados, con logo en bajo Prospecto: no existe. relieve. E Rosados, redondos, bicóncavos, Caja: carece de indicaciones. 3,90 no ranurados. Prospecto: no existe. F Recubiertos, verdes, oblongos, levemente Caja: carece de indicaciones. 5,14 bicóncavos, unirranurados. Prospecto: mantener los comprimidos recubiertos en lugar fresco y seco (15–30°C). G Recubiertos, blancos, oblongos, bicóncavos, Caja: conservar en lugar seco y fresco 3,92 unirranurados. preferentemente entre 15 y 30 °C. Prospecto: ídem. H Recubiertos, blancos, oblongos, bicóncavos, Caja: guardar en lugar seco y mantener 8,65 unirranurados, con logo (anverso) y marca- a temperaturas menores de 30 °C. dosis (reverso) en bajo relieve. Prospecto: carece de indicaciones. I Recubiertos, blancos, oblongos, bicóncavos, Caja: conservar a temperatura ambiente 4,76 unirranurados, marca y dosis en bajo relieve (15 - 30 °C). (anverso). Prospecto: ídem. J Recubiertos, turquesas, oblongos, unirranurados. Caja: carece de indicaciones. 4,09 Prospecto: ídem. K Recubiertos, blancos, oblongos, bicóncavos, Caja: conservar en lugar fresco y seco * unirranurados. a temperatura ambiente entre 10 y 25°C. Prospecto: conservar en lugar fresco y seco a una temperatura ambiente inferior a 30°C. L Blancos, redondos, levemente bicóncavos, Caja: carece de indicaciones. 3,68 no ranurados. Prospecto: ídem. M Anaranjados, oblongos, bicóncavos, Caja: conservar a temperatura ambiente 4,65 unirranurados. (15- 30°C). Prospecto: ídem. N No recubiertos, blancos, redondos, superficie Caja: carece de indicaciones. * erosionada, levemente bicóncavos, no ranurados Prospecto: ídem. O Recubiertos, blancos, oblongos, bicóncavos, Caja: carece de indicaciones. * no ranurados. Prospecto: ídem. P Recubiertos,blancos, oblongos, bicóncavos, Caja: conservar en lugar seco 5,54 unirranurados, con logo (anverso). a temperatura inferior a 30°C. Prospecto: ídem. Tabla 1. Descripción de los comprimidos, información de las condiciones de almacenamiento declaradas en los productos y el precio por unidad. (*) Formulaciones hospitalarias. 772 BREVEDAN M.I.V., VARILLAS M.A., GONZALEZ VIDAL N.L. & PIZZORNO M.T. Los resultados del ensayo de identidad, obte- nidos por comparación de los Rf, indican que todas las muestras cumplen con las especifica- ciones de USP 30 8. En la Tabla 2 se detallan los resultados obte- nidos en los ensayos de uniformidad de peso y valoración para cada marca comercial. Respecto a la variación de peso, se observa que todas las Muestra Uniformidad de peso Valoración Rango DER A 93,0 - 97,2 1,5 95,6 B 100,9 - 104,4 1,4 101,9 C 93,3 - 104,3 2,3 102,2 D 90,4 - 95,5 1,9 92,6 E 95,8 - 98,4 0,9 97,3 F 100,5 - 102,4 1,5 102,5 G 97,0 - 98,7 0,7 97,9 H 98,7 - 100,7 0,7 99,4 I 92,8 - 94,4 0,6 93,7 J 92,1 - 96,4 1,7 95,3 K 90,6 - 92,6 0,9 91,6 L 89,1 - 92,8 0,6 90,8 M 101,6 - 105,3 1,5 103,8 N 90,8 - 102,1 4,3 94,7 O 95,7 - 101,3 2,0 97,8 P 102,1 - 105,5 1,7 103,7 Tabla 2. Datos de uniformidad de peso y valoración de comprimidos de CP 500 mg, expresados como porcentaje sobre valor declarado (%SVD). Especifica- ciones: 85,0-115,0 % SVD y DER ≤ 6,0% (uniformidad de peso); 90,0 – 110,0 % SVD (valoración). Muestra Q30 a USP 30 b ED c ANOVA f2Etapa 1 (Dunnett) A 88,7 ± 1,8 Cumple 82,9 (1,8) * • B 87,4 ± 2,6 No cumple 76,4 (2,4) ** 35,0 C 90,2 ± 2,7 Cumple 83,9 (3,0) n.s. • D 89,2 ± 3,0 Cumple 83,5 (1,4) n.s. • E 87,7 ± 1,9 Cumple 77,5 (1,4) ** 42,1 F 89,1 ± 3,3 Cumple 80,4 (3,1) ** 45,6 G 91,5 ± 5,3 Cumple 87,6 (2,8) n.s. • H 96,4 ± 2,6 Cumple 86,8 (0,8) Ref. Ref. I 92,1 ± 2,2 Cumple 82,2 (1,4) ** • J 89,2 ± 2,7 Cumple 81,7 (3,6) ** • K 86,8 ± 3,4 No cumple 78,3 (2,5) ** 43,3 L 91,6 ± 3,3 Cumple 86,4 (1,4) n.s. • M 87,0 ± 2,1 No cumple 80,9 (1,7) ** 48,7 N 94,1 ± 2,5 Cumple 80,8 (3,9) ** 36,3 O 88,0 ± 4,5 No cumple 75,8 (5,0) ** 29,4 P 92,0 ± 6,8 Cumple 83,5 (6,1) n.s. • Tabla 3. Ensayo y perfiles de disolución de comprimidos de CP .(a) Promedio ± desvío estándar; (b) Cumpli- miento de tolerancia del ensayo de disolución; (c) Valor ED promedio, seguido del DER entre paréntesis; (*) p<0,05; (**) p<0,01; (n.s.) no significativo; (Ref.) Formulación de referencia; (•) Al obtenerse más del 85% di- suelto a los 15 min del ensayo, las formulaciones se consideran similares sin necesidad de calcular el factor de similitud. formulaciones estudiadas cumplen con las espe- cificaciones de FA 9, con valores que oscilan en- tre 89,1% y 105,3% sobre valor declarado (SVD) y un DER entre 0,6% y 4,3%. En cuanto a la va- loración se hallaron resultados entre 90,8% y 103,8% SVD, cumpliendo con las especificacio- nes de USP 30 8. En la Tabla 3 se observan los resultados del ensayo de disolución, el ED promedio y la co- rrespondiente comparación de perfiles mediante análisis estadístico (ANOVA simple y compara- ción de medias por método de Dunnett) y factor matemático f2. En cuanto al ensayo de disolu- ción, no todos los productos evaluados cumplen con el porcentaje exigido de liberación del prin- cipio activo en el tiempo establecido del ensayo en etapa 1. Se observa que las formulaciones B, K, M, O no cumplen tal porcentaje y sí lo hacen en etapa 2. La comparación de los perfiles de disolución mediante método matemático y esta- dístico arriban a las mismas conclusiones, ex- cepto para las muestras A, I y J. Todas las for- mulaciones de procedencia hospitalaria (B, K, N, O) resultaron ser no similares a la referencia (H). Respecto a las formulaciones oficinales, las muestras C, D, G, L y P son similares a H, según ambos métodos de comparación; mientras que las muestras E, F y M resultaron ser no similares a la referencia. Las Figuras 1 y 2 muestran los perfiles de di- solución de las formulaciones hospitalarias y 773 Latin American Journal of Pharmacy - 28 (5) - 2009 oficinales, respectivamente. En la Figura 1, se destaca que los perfiles de todas las formulacio- nes hospitalarias se hallan por debajo del co- rrespondiente a la referencia H. Los valores precio/unidad muestran una gran dispersión, con un valor mínimo de $ 3,19 y un máximo de $8,65, para las muestras C y H res- pectivamente (Tabla 1). No se observa una co- rrelación entre el precio/unidad del producto y su ED. Las formulaciones L y G presentan un desempeño de disolución comparable al de la referencia, con un costo significativamente me- nor. Por otro lado, los de menor eficiencia de disolución no siempre se encuentran entre los más accesibles, en términos de costo para el pa- ciente (Tablas 1 y 3). CONCLUSIONES Respecto al análisis de rótulos y prospectos, se concluye que los productos no son equiva- lentes en la información brindada, ya que es in- completa y/o heterogénea en cuanto a las con- Figura 1. Perfiles de disolución de comprimidos de CP - Formulaciones hospitalarias. Cada punto del per- fil representa el porcentaje disuelto promedio ± des- vío estándar. Figura 2. Perfiles de disolución de comprimidos de CP a) Formulaciones oficinales A-F, b) Formulaciones ofici- nales I-M. Cada punto del perfil representa el porcentaje disuelto promedio ± desvío estándar. diciones de conservación y almacenamiento (temperatura, luz y humedad) y no cumple los lineamientos al respecto. De hecho, tales linea- mientos resultan parciales, ya que no especifi- can un rango de temperatura de conservación ni la necesidad de protección de la luz. Todas las especialidades medicinales evalua- das cumplen con los estándares de calidad pre- vistos. Cuatro formulaciones, de las cuales tres corresponden a muestras hospitalarias (B, K y O) no cumplieron con el ensayo de disolución en etapa 1. Con respecto a la cinética de disolu- ción, se hallaron diferencias en las formulacio- nes B, E, F, K, M, N y O, respecto a la de refe- rencia (H) al comparar los perfiles mediante mé- todo matemático f2. Se concluye entonces, que no todas las for- mulaciones que contienen CP 500 mg disponi- bles en farmacias oficinales y hospitalarias de la ciudad de Bahía Blanca, deberían ser considera- das equivalentes farmacéuticos al momento del presente estudio. Las formulaciones C, D, G y L, equivalentes farmacéuticos, poseen el menor costo del mercado. De las mismas, las muestras D y L carecen de información acerca de las ca- racterísticas fármaco-toxicológicas, posológicas y condiciones óptimas de almacenamiento. Por lo tanto, en base a una relación costo/beneficio, las especialidades de elección serían C y G. Agradecimientos. El presente estudio forma parte de un Proyecto de Investigación financiado por la Se- cretaria General de Ciencia y Tecnología - UNS (PGI 24/B139). La Dra. Noelia L. Gonzalez Vidal es becaria CONICET-UNS. Los autores agradecen a los hospita- les Interzonal General de Agudos “Dr. José Penna”, Municipal de Agudos “Dr. Leonidas Lucero”, Naval Puerto Belgrano y Militar de Bahía Blanca por la do- nación de las muestras. 774 BREVEDAN M.I.V., VARILLAS M.A., GONZALEZ VIDAL N.L. & PIZZORNO M.T. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Ministerio de Economía de la Nación. Informa- ción Legislativa del Ministerio de Economía y Producción. Centro de Documentación e Infor- mación: <http://infoleg.mecon.gov.ar/infoleg Internet/resaltaranexos/75000-79999/77881/ norma.htm>. 2. ANMAT, Administración Nacional de Medica- mentos, Alimentos y Tecnología Médica. Nor- mativa de Medicamentos: <http://anmat.gov. ar/a1.htm>. 3. Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación, Política Nacional de Medicamentos, Prescrip- ción de medicamentos por nombre genérico, Rp/Genéricos. Disponible en: <http://www. msal.gov.ar/htm/site/Genericos/site/generi- cos.asp>. 4. 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