La_proteina_C_reactiva_en_los_tiempos_de

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En 1930 se describió que durante la fase aguda de la neu-
monía neumocócica aumentaba mucho la concentración
plasmática de una proteína que se denominó C reactiva, por
su capacidad de reaccionar con el polisacárido C de la cáp-
sula del neumococo1. La proteína C reactiva (PCR) se sinte-
tiza en los hepatocitos como «proteína de fase aguda» y
suele aumentar en procesos inflamatorios, como infeccio-
nes, traumatismos, quemaduras, infartos tisulares y neopla-
sias. Las citocinas inflamatorias interleucina 1β, interleucina
6, factor de necrosis tumoral alfa e interferón gamma produ-
cidas por monocitos y macrófagos de la zona inflamada in-
ducen su expresión y liberación. La PCR es una proteína
compuesta por 5 subunidades de 23 kDa, tiene una vida
media de 19 h y es un marcador muy sensible de inflama-
ción y lesión tisular, con concentraciones sanguíneas que
pueden ascender en una variedad de procesos inflamato-
rios agudos o crónicos, generalmente infecciosos, hasta
más de 500 mg/l2.
Durante décadas la PCR se ha empleado para detectar la
existencia y la magnitud de la inflamación, sobre todo en
procesos infecciosos. A partir de 1996 varios estudios epi-
demiológicos descubrieron que podía ser un marcador de
disfunción endotelial y aterosclerosis y, por lo tanto, de ries-
go cardiovascular3. Sus valores basales dividen así a la po-
blación en 3 grupos, de menos a más riesgo: menor de 1
mg/l, de 1 a 3 mg/l y mayor de 3 mg/l. La llegada de las de-
terminaciones de alta sensibilidad facilitó su análisis como
marcador independiente de enfermedad cardiovascular4.
Más de 20 estudios epidemiológicos prospectivos han de-
mostrado que predice el riesgo cardiovascular en una gran
variedad de situaciones clínicas: síndrome metabólico, angi-
na estable, síndrome coronario agudo, tras un infarto agudo
de miocardio, incluso sin enfermedad aterosclerótica evi-
dente. Además, predice también la muerte súbita cardíaca,
la enfermedad arterial periférica incidental, la reestenosis
después de intervenciones coronarias percutáneas y el ries-
go de ictus isquémico5.
En este número de MEDICINA CLÍNICA, dos trabajos nos ofre-
cen información muy relevante sobre la PCR. En uno de
ellos, Seller-Pérez et al6 la utilizan en su acepción clásica,
como marcador diagnóstico y pronóstico en pacientes críti-
cos con posible infección. En el otro, Arévalo-Lorido et al7
ofrecen el análisis de la PCR en la fase aguda del ictus y la
valoran en un aspecto poco estudiado: su valor pronóstico a
corto plazo en el accidente cerebrovascular isquémico agu-
do. En el primer artículo, Seller-Pérez et al6 determinan la
PCR en 77 pacientes críticos ventilados mecánicamente
para determinar su validez en el diagnóstico de infección y
su capacidad como indicador pronóstico. El 40,25% de los
pacientes desarrolló infección y había presentado PCR al in-
greso más elevada: 88,8 comparada con 53,8 mg/l (contro-
les: 5,3 mg/l), diferencia estadísticamente significativa. La
mortalidad fue del 23,4% y la PCR no se relacionó con el
pronóstico. Su conclusión es que la PCR es un buen marca-
dor diagnóstico de infección temprana, pero no es un mar-
cador pronóstico en pacientes críticos ventilados mecánica-
mente. En el segundo artículo, Arévalo-Lorido et al7 estudian
la PCR como marcador de gravedad en la fase aguda del ic-
tus isquémico en 117 pacientes; valoran su capacidad fun-
cional y su deterioro neurológico al alta hospitalaria y los
clasifican en ataques isquémicos transitorios, ictus con evo-
lución favorable e ictus con evolución desfavorable. Su con-
clusión es que a medida que los valores de PCR al ingreso
aumentan, empeora el pronóstico, y los valores superiores a
36 mg/l se asocian a una evolución peor.
La PCR es una proteína con varias facetas: marcador, me-
diador y, probablemente, consecuencia del proceso infla-
matorio. Un marcador es una medida que identifica un es-
tado biológico o que predice la presencia o gravedad de un
proceso patológico o enfermedad. Un marcador puede pro-
porcionar información en tres campos: diagnóstico, pronós-
tico y medida de la respuesta al tratamiento. Se han descri-
to 80 marcadores para la sepsis y habitualmente se
relacionan con el riesgo de mortalidad (pronóstico), aunque
ninguno ha mostrado utilidad para estratificar conveniente-
mente a los pacientes (diagnóstico) o para especificar el tra-
tamiento (respuesta). Sus limitaciones proceden de las difi-
cultades para establecer causalidad en un proceso tan
complejo como la sepsis y de la estratificación de los pa-
cientes en una población más homogénea8.
En cuanto a la enfermedad vascular aterosclerosa, se ha
identificado 246 factores de riesgo que pueden contribuir a
los accidentes cardiovasculares, y el número continúa cre-
ciendo. Los avances en genómica proporcionarán incluso
más candidatos a marcadores para considerar en la prácti-
ca de la estratificación del riesgo9. Se desconoce si los valo-
res basales de PCR que se asocian a un mayor riesgo car-
diovascular pueden ser además por sí mismos causantes de
aterosclerosis, pero la PCR puede causar daño tisular y la
unión a sus ligandos activa el sistema del complemento, lo
que produce un depósito de C3 en los tejidos que puede
aumentar el área de infarto10.
La relevancia de estos hallazgos es obvia. Tanto la sepsis
como la enfermedad cerebrovascular son procesos muy pre-
valentes. Las enfermedades cardiovasculares causan el 38%
de todas las muertes en Norteamérica y son la primera cau-
sa de muerte en Europa en varones menores de 65 años y la
segunda en mujeres. Según los datos del Instituto Nacional
de Estadística, en el año 2001 fallecieron por dichas enfer-
medades 360.131 personas en España; las primeras dos
causas fueron la cardiopatía isquémica, con 38.788 defun-
ciones (22.186 varones y 16.602 mujeres), y las enfermeda-
des cerebrovasculares, con 36.567 (14.979 varones y
21.588 mujeres). Aunque no hay datos sobre la mortalidad
por sepsis en España, después de extrapolar los disponibles
EDITORIALES
33 Med Clin (Barc). 2005;125(20):775-7 775
La proteína C reactiva en los tiempos 
de la medicina molecular
Pablo Torrabadella de Reynoso e Hipólito Pérez-Moltó
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. España.
Correspondencia: Dr. P. Torrabadella de Reynoso.
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.
Ctra. del Canyet, s/n. 08916. Badalona. Barcelona. España.
Correo electrónico: ptorrabadella.germanstrias@gencat.net
Recibido el 19-7-2005; aceptado para su publicación el 31-7-2005.
120.098
en otros países similares, se ha calculado que se producirían
74.000 casos de sepsis al año, de los que un 40% presenta-
ría shock séptico (29.600 casos), con una mortalidad de un
35% (26.000 casos)11. La sepsis no es una enfermedad úni-
ca, sino un proceso complejo y heterogéneo. Su expresión es
variable y su gravedad está influida por el tipo de infección,
el contexto genético del paciente y la introducción a tiempo
de medidas terapéuticas. La evaluación de nuevos trata-
mientos efectivos se ha visto limitada por nuestra incapaci-
dad para caracterizar temprana y debidamente este proceso
y estratificar de forma conveniente a los pacientes en grupos
homogéneos respecto a la patogenia.
A pesar de la aparición de muchos otros marcadores de in-
fección asociada a respuesta inflamatoria sistémica, la PCR
sigue siendo un marcador de referencia para el diagnóstico,
particularmente en pacientes críticos y en pacientes con
neumonía asociada a la ventilación mecánica12. En el estu-
dio de Seller-Pérez et al faltaría la inclusión de otros marca-
dores que, según algunos investigadores, podrían poseer
más sensibilidad y especificidad, como sería el caso de la
procalcitonina13. Otros marcadores están saltando a la pa-
lestra, uno de los más prometedores es el TREM-1 (trigge-
ring receptor expressed on myeloid cells), miembro de la
superfamilia de inmunoglobulinas, cuya expresión en los fa-
gocitos está regulada específicamente alalta por productos
microbianos. En un estudio prospectivo en 76 adultos críti-
cos con sospecha de infección y valores plasmáticos de
TREM-1, un 38% tenía síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica (SIRS) y un 62%, sepsis. Un valor de TREM-1 su-
perior a 60 ng/ml incrementaba el riesgo de sepsis en 8,6
(intervalo de confianza [IC] del 95%, 3,8-21,5)14. En otro
estudio prospectivo realizado para valorar su poder pronósti-
co en comparación con la procalcitonina y la PCR en la sep-
sis, un descenso progresivo del TREM-1 indicó un curso fa-
vorable de la sepsis, y el valor basal de TREM-1 podía
predecir el pronóstico de la sepsis15.
El futuro de los marcadores de la sepsis pasará probable-
mente por técnicas genómicas, particularmente la tecnolo-
gía del microarray (oligonucleotide array sequence analysis),
desarrollada para el estudio a gran escala de las secuencias
genéticas. El microarray de ADN puede determinar si un
gen abunda en un tejido y la expresión génica diferencial
puede utilizarse para ver si un gen se expresa en la sepsis.
En modelos murinos puede distinguir con certeza entre
SIRS y sepsis (a las 24 h, cuando los datos clínicos son aún
incapaces de hacerlo). Las técnicas genómicas pueden re-
emplazar a los cultivos en el diagnóstico de la sepsis. Será
posible usar perfiles de expresión génica y de proteínas a
partir de la sangre para distinguir entre SIRS y sepsis, y en-
tre los tipos de microorganismos infectantes. Si las investi-
gaciones actuales en técnicas de diagnóstico molecular me-
joran, en 5-8 años podremos asistir al nacimiento de los
«signos vitales» genómicos que podrían pronosticar si el pa-
ciente está curándose o desarrollando una sepsis16.
En cuanto al estudio de Arévalo-Lorido et al7, estamos de
acuerdo en que la PCR es, sin duda, un marcador a consi-
derar en la fase aguda del ictus isquémico. Su trabajo tiene
el valor de investigar en un terreno aún no demasiado ex-
plorado, pero aquí la PCR no tiene la veteranía que posee
en el campo de la infección, y la comparación con otros
marcadores de inflamación sistémica hubiera sido muy inte-
resante. No olvidemos que la PCR en el campo de la isque-
mia cerebral presenta aún muchas sombras. A pesar de las
evidencias que apoyan su uso como marcador en preven-
ción primaria del ictus isquémico, sigue habiendo dudas so-
bre su utilidad real en este campo e incluso en el de la pre-
vención secundaria17. En los escasos trabajos en que se ha
determinado, la PCR se ha mostrado como un buen marca-
dor pronóstico en la fase aguda del ictus isquémico y un va-
lor elevado en la fase aguda se relaciona con un pronóstico
funcional peor y predice un tamaño mayor del infarto cere-
bral18. Los infartos mayores se asocian a cifras de PCR más
elevadas y de fibrinógeno y recuento leucocitario superiores.
La PCR es más alta en la fase aguda tras el ictus, y los pa-
cientes que se someten con éxito a trombólisis presentan
una respuesta inflamatoria significativamente más atenua-
da19. Christensen y Boysen20 encuentran que la PCR y el re-
cuento leucocitario se relacionan significativamente con el
tiempo, la gravedad y el pronóstico del ictus, y en el análisis
de regresión logística multivariado, la PCR (> 10 mg/l) era
un factor de riesgo independiente que predecía la mortali-
dad a un año (odds ratio = 1,1; IC del 95%, 1,02-1,2), aun-
que no el recuento leucocitario.
La PCR aquí no sólo sería un marcador, sino que actuaría
como mediador de la respuesta inflamatoria. Se ha observa-
do una activación sistémica transitoria del complemento,
después de un ictus, con aumento temprano de la PCR que
induce a pensar en un posible papel en la activación del
complemento que puede contribuir a la inflamación poste-
rior al ictus21. Los valores elevados de PCR actuarían así
como mediador amplificando la respuesta inflamatoria. La
PCR y la presión arterial sistólica elevadas se asocian a un
peor pronóstico en el ictus isquémico agudo; este incre-
mento de la presión arterial sistólica está significativamente
asociado a valores elevados de PCR, y a la hipertensión
aguda postictus se le atribuye el papel de estímulo inflama-
torio que contribuye a la lesión cerebral22.
No todos los autores están de acuerdo con la hegemonía de
la PCR en la fase aguda del ictus. Algunos como Winbeck et
al23 encuentran que la PCR medida en las primeras 12 h
después del inicio de los síntomas no se relaciona con el
pronóstico del ictus, aunque el ascenso entre las 12-24 h del
inicio se asocia a una evolución desfavorable y a un incre-
mento en la incidencia de accidentes cerebrovasculares y
cardiovasculares posteriores (en un año). Según otros, en la
fase aguda del ictus isquémico el factor de necrosis tumoral
alfa explicaría mejor la reacción de fase aguda que la PCR,
el recuento leucocitario o el fibrinógeno24. Otros prefieren los
valores de la interleucina 6, que se relacionarían con un vo-
lumen mayor del infarto y un pronóstico al año más desfavo-
rable, mientras que la PCR en la fase aguda no se relaciona-
ría con el volumen del infarto ni con el pronóstico clínico25.
Curiosamente, la molécula pentamérica nativa de PCR debe
presentar una modificación estructural formando subunida-
des monoméricas antes de ser promotor de un fenotipo
proinflamatorio. La forma monomérica es mucho más activa
desde el punto de vista proinflamatorio. Este hallazgo no
sólo servirá para mejorar la investigación molecular básica
para examinar el efecto nocivo de la PCR, sino también su
uso clínico como marcador pronóstico. Además, abre la po-
sibilidad de utilizar el bloqueo de los receptores de la PCR
como una nueva estrategia que permitiría disminuir la acti-
vación del endotelio26.
La PCR, con más de 75 años de edad, tiene una buena sa-
lud y nos será útil todavía durante un tiempo. Su valor como
marcador de infección sigue siendo importante, aunque
muy disputado con otros. Disponemos de pocas evidencias
para asegurar su valor como marcador pronóstico agudo en
el ictus isquémico, pero puede tener un papel práctico. Así
pues, la PCR es todavía un buen marcador, estable debido
a su vida media larga, barato, fácil de realizar, está a dispo-
sición de muchos laboratorios modestos, dispone de análi-
sis de alta sensibilidad, no requiere muestras en ayunas y
además se tiene una gran experiencia en su uso.
TORRABADELLA DE REYNOSO P, ET AL. LA PROTEÍNA C REACTIVA EN LOS TIEMPOS DE LA MEDICINA MOLECULAR
776 Med Clin (Barc). 2005;125(20):775-7 34
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