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CÁTEDRA DE BIOQUÍMICA GENERAL Y BUCAL-FOUBA 166 FUENTES Y DESTINOS METABOLICOS DEL PIRUVATO Todas las células de los mamíferos metabolizan la glucosa a piruvato y lactato por la vía de la glucólisis. En efecto, la glucólisis puede realizarse en ausencia de oxígeno (anaerobia) y el producto final es el lactato; mientras que los tejidos que pueden utilizar oxígeno (aerobios) tienen la facultad de metabolizar el piruvato a acetil CoA (decarboxilación oxidativa) que puede entrar al ciclo del ácido cítrico para su oxidación a CO2 y H2O y con producción de ATP en el proceso de fosforilación oxidativa. La acetil CoA es también la unidad estructural para la síntesis de ácidos grasos y colesterol. (Fig.1) Fig.1: Destinos de Acetil-CoA Por otro lado, el piruvato proporciona los esqueletos de carbono para la síntesis de aminoácidos (transaminación). Fig.2: Formación de alanina por transaminación de piruvato CONVERSION DEL PIRUVATO EN ACETIL-CoA Para que el piruvato pueda entrar al ciclo del ácido cítrico debe ser llevado al interior de la mitocondria vía un transportador especial que ayuda a su pasaje a través de la membrana interna. Dentro de la mitocondria el piruvato es decarboxilado por oxidación a acetil CoA. Esta reacción es catalizada por varias enzimas que operan secuencialmente en un complejo multienzimático. Este CÁTEDRA DE BIOQUÍMICA GENERAL Y BUCAL-FOUBA 167 complejo (Fig. 3) se designa como complejo de piruvato deshidrogenasa y tiene su análogo en el complejo de la alfa ceto lutamato deshidrogenasa del ciclo del ácido cítrico. Fig. 3: Decarboxilación oxidativa del piruvato El complejo de piruvato deshidrogenasa está formado por tres enzimas ensambladas covalentemente. El movimiento de las enzimas individuales parece ser restringido y los intermediarios metabólicos no se disocian libremente, sino que permanecen unidos a las enzimas. Este complejo es capaz de generar una coenzima reducida –NADH- y un tioéster de alta energía - acetil CoA -.El producto formado por la reacción de este complejo de enzimas no difunde dentro del medio, sino que sufre la acción del siguiente componente del sistema aumentando la eficiencia catalítica. Mecanismo de la reacción El piruvato es decarboxilado por la enzima piruvato deshidrogenasa (E1) en presencia de difosfato de tiamina, este compuesto reacciona a su vez con la lipoamida oxidada en presencia de la enzima dihidrolipoil transacetilasa (E2) para formar acetil lipoamida. En presencia de E2, la acetil lipoamida reacciona con la coenzima A formando acetil CoA y lipoamidareducida. El ciclo de reacción concluye cuando la lipoamida reducida es reoxidada por una flavoproteína en presencia de una enzima, la dihidrolipoil deshidrogenasa (E3). Finalmente, la flavoproteína reducida es oxidada por NAD, el que a su vez transfiere los equivalentes reductores a la cadena respiratoria. (Fig.4) CÁTEDRA DE BIOQUÍMICA GENERAL Y BUCAL-FOUBA 168 Fig. 4: Etapas de la decarboxilación oxidativa del piruvato CONTROL DEL COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA La formación de acetil CoA a partir de piruvato tiene un ∆ G°= - 8 kcal/mol, el cual indica que, bajo condiciones fisiológicas la reacción es irreversible. Por lo tanto la conversión de carbonos de ácidos grasos a hidratos de carbono no puede ocurrir, ya que no es posible la reacción: Acetil CoA piruvato. La decarboxilación oxidativa del piruvato a acetil CoA dirige los átomos de carbono de la glucosa hacia dos posibles destinos: 1) oxidación a CO2 por la vía del ciclo del ácido cítrico (CAT), con generación simultánea de energía o 2) la incorporación a los lípidos. Resulta así que la reacción es un punto de encrucijada metabólica y como tal se regula estrictamente a través de los siguientes niveles de control: 1. Acetil CoA y NADH, ambos productos de la reacción, son efectores alostéricos negativos; mientras que la CoASH y el NAD+, sustratos de la reacción son activadores alostéricos. CÁTEDRA DE BIOQUÍMICA GENERAL Y BUCAL-FOUBA 169 2. GTP inhibe el complejo, mientras que el AMP lo estimula. 3. Las hormonas como la insulina, a través del sistema del AMPc defosforila el complejo y acelera la transformación del piruvato a acetil CoA; así como también impulsa la transformación de glucosa en piruvato. OTRAS FUENTES DE Acetil-CoA Y SUS DIFERENTES DESTINOS La acetil CoA se produce en la mayoría de las rutas metabólicas cuya función es la generación de energía. El catabolismo de los hidratos de carbono de origen dietario o de reserva; la lipólisis de los triacilglicéridos cuando sus ácidos grasos sufren la beta-oxidación; ciertos aminoácidos provenientes de la proteólisis y posterior transaminación o desaminación y oxidación. La beta oxidación constituye una fuente primaria de acetil CoA en muchos tejidos. En ciertos tejidos la acetil CoA puede producir energía a partir de los cuerpos cetónicos, por ejemplo en el músculo cardíaco, mientras que en el cerebro sólo en determinadas condiciones metabólicas hace uso de los mismos, como lo es en el ayuno prolongado. Los destinos de la acetil CoA generada en la matriz mitocondrial son (Fig. 5): 1. su oxidación completa en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. 2. su conversión a cuerpos cetónicos en el hígado 3. la transferencia de unidades de acetilo al citosol para la biosíntesis de esteroles y ácidos grasos de cadena larga. GLUCOGENO TRIGLICERIDOS PROTEINAS GLUCOGENOLISIS LIPOLISIS PROTEOLISIS CLUCOLISIS β-OXIDACION DESAMINACION Y OXIDACIÓN PIRUVATO DECARBOXILACION OXIDATIVA ACETIL-CoA GLUCOSA ACIDOS GRASOS LIBRES AMINOACIDOS CAT ENERGÍA CUERPOS CETÓNICOS ÁCIDOS GRASOS ESTEROLES Fig. 5: Fuentes y destinos de Acetil~CoA
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