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DOLOR DORIXINA 5 os principios terapéuticos para el manejo del dolor se di- viden en farm a c o l ó gicos y no farm a c o l ó gi c o s , e s t o s últimos conocidos como técnicas altern at i va s , entre los que se encuentran la electroterapia, la term o t e r a p i a , l a acupuntura y la biorr e t r o a l i m e n t a c i ó n . Aunque los segun- dos forman parte importante del abordaje integral del dolor, son los métodos farm a c o l ó gicos los que ocupan el lugar pri m o r d i a l . Actualmente los analgésicos pueden clasificarse en tres gru p o s : 1) Opioi- d e s , que pertenecen al arsenal de agentes terapéuticos más eficaces en ali- vio del dolor; se denominan analgésicos centrales debido a que actúan sobre los receptores del mismo nombre, localizados principalmente en el Sistema Nervioso Central (SNC). 2) A d y u vantes o fármacos coanalgési- c o s , que agrupan a va rias drogas a las que en sentido farm a c o l ó gico no se les considera como verdaderos analgésicos pero que poseen la capaci- dad de mitigar algunos tipos de dolor ya sea solos o combinados con otros a n a l g é s i c o s.Antiguamente se especulaba que los coanalgésicos favo r e c í a n el alivio del dolor solamente por sus acciones sobre la percepción del dolor y los factores emocionales que lo acompañan; aún ahora no hay c e rteza respecto al mecanismo de acción específico de cada fárm a c o c o a n a l g é s i c o. Se sabe que algunos potencializan el efecto de los opiáceos, mientras que otros bloquean la actividad espontánea de los nociceptores aferentes pri m a rios lesionados; dentro de este grupo están los antidepre- s i vo s ,a n t i c o nv u l s i vo s ,c o rt i c o s t e r o i d e s ,n e u r o l é p t i c o s , ansiolíticos y psico- e s t i m u l a n t e s. 3) Analgésicos A n t i i n f l a m at o rios No Esteroideos (AINE’s ) , que es el grupo más importante de fármacos utilizados en el abordaje del dolor y a los cuales haremos referencia a continuación.2 , 3 Los Analgésicos A n t i i n f l a m at o rios No Esteroideos son sustancias hete- r o g é n e a s , no siempre relacionadas químicamente, que se agrupan en Los Analgésicos Antiinflamatorios No Esteroideos L Autor: Dra. Alicia Kassian Rank Jefa del Centro Nacional de Capacitación en Terapia del Dolor. Hospital General de México. Bibliografía 1 . 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Dr. Ruperto Martínez Mata Foro de Investigación y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Médica función de sus acciones farm a c o l ó gi c a s.C o n o- cidos por sus siglas como A I N E ’s , han sido empleados desde la antigüedad en forma de infusiones deri vadas de la corteza de sauce para aliviar el dolor y la fiebre, no obstante, f u e hasta principios del siglo XIX cuando se iden- tificó el compuesto activo (ácido acetilsalicíli- c o ) . El término de Analgésico A n t i i n f l a m at o ri o No Esteroideo se utilizó inicialmente para de- signar a la fenilbu t a z o n a , en 1949, d e s p u n t a n- do así la era de los A I N E ’s.4 , 5 Este grupo de medicamentos se indica en el t r atamiento del dolor agudo y crónico, p a rt i- c u l a rmente el dolor secundario a ciru g í a s , trauma o enfermedades art i c u l a r e s. Se carac- t e riza por compartir en dive rsos gr a d o s , propiedades analgésicas, a n t i i n f l a m at o rias y a n t i p i r é t i c a s , con excepción del acetaminofén, el cual no posee esta última propiedad, por lo que algunos autores lo clasifican como Analgésico No Opioide.5 Los A I N E ’s tienen un mecanismo de acción común relacionado con su capacidad para inhibir la producción de prostaglandinas. Ante la presencia de daño t i s u l a r , y como consecuencia de la lesión celu- l a r , los fosfolípidos de la membrana son libe- r a d o s ; p o s t e ri o rmente una fosfolipasa los t r a n s f o rmará en ácido araquidónico, el cual será conve rtido por acción enzimática en prostanoides (prostaglandinas, p r o s t a c i c l i n a s y trombox a n o s ) . Éstos actúan como media- dores en la transmisión de dolor, a los que se suma la liberación de potasio y bradicinina. Además de ser mediadoras del dolor, l a s prostaglandinas están involucradas en va ri o s mecanismos fisiológi c o s ; por sí mismas no inducen dolor ni edema, pero contri bu yen a p e rpetuarlo a través del aumento de la sensi- bilización de las terminaciones aferentes y la a c t i vación de receptores específicos en dive r- sos sitios como vasos sanguíneos y nerv i o s p e ri f é ri c o s. Esta transformación se lleva a 6 Estímulo Fisiológico COX-1 CONSTITUTIVA COX-2 INDUCIBLE Plaqueta Citoprotección Gástrica Tromboxanos TXA2 Prostaglandinas PG12 Prostaglandinas PGE2 Proteasas Mediadores Inflamatorios Prostaglandinas Flujo Renal Estímulo Inflamatorio Inflamación Figura I. DOLOR DORIXINA cabo gracias a la enzima conocida como c i c l o oxigenasa (COX ) , que ayuda a la trans- f o rmación del ácido araquidónico en los endoperóxidos antes mencionados.1 , 1 0 Uno de los descubrimientos más import a n t e s relacionados con el dolor y la inflamación es el de dos isoformas diferentes de cicloox i g e n a s a s , la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y la cicloox i g e n a s a 2 (COX- 2 ) . En general, la COX-1 se considera una enzima constitutiva involucrada prefe- rentemente con acciones fisiológicas como el mantenimiento de la protección gástrica y del flujo renal y otros procesos homeostáticos a t r avés de sus acciones sobre la agregación pla- q u e t a ri a , la migración de neutrófilos y el endotelio va s c u l a r. La COX - 2 , por el contrari o, es una isoenzima inducida por los mediadores de la infla- mación en condiciones pat o l ó gi c a s , p r o- duciendo prostaglandinas como parte del proceso inflamat o ri o, es decir, a p a r e n t e m e n t e en condiciones fisiológicas no hay produc- ción de COX-2 (presente sólo en caso de lesión tisular). Sin embargo, esta división fun- cional no es tan sencilla como aparenta, ya que la COX-2 es constitutiva de va rios tejidos y está relacionada con funciones fisiológi c a s en algunos sistemas, por ejemplo, la autorr e- gulación de la art e ria aferente de la médula r e n a l , la contractilidad de las vías respirat o ri a s y los procesos de ovulación y fert i l i z a c i ó n h u m a n a s. El hecho de que la COX-1 produz- ca algunas prostaglandinas que contri bu yen a la inflamación, ha llevado a los inve s t i g a d o r e s a estudiar la presencia de una tercera isoenzi- ma (COX-3) que pudiera explicar las acciones que no se vinculan con ninguna de las dos COX conocidas, sin que hasta el momento haya certeza de su existencia.5 , 6 Según lo anteri o r , el analgésico ideal sería aquel que lograra un equilibrio entre la inhibición de la COX-1 y la COX-2 para alcanzar un efecto analgésico y antiinflamat o rio seguro, por lo que conceptos como el de quilaridad (empleo de enantiómeros y prodrogas) y selectividad han a d q u i rido gran relevancia al tratar de demostrar una correlación efectiva entre la selectividad a la C OX-2 y su perfil de seguri d a d .5 Los primeros A I N E ’s que se comercializaron c o m p a rten los mismos mecanismos de acción y los efectos adve rsos potenciales resultado de sus acciones no selectivas sobre la COX . C o n el descubrimiento de la presencia de dos iso- f o rm a s , esta enzima cambió el curso de las i nvestigaciones farm a c o l ó gicas sobre los A I N E ’s y puso énfasis en hallar drogas con acción predominante o selectiva sobre COX - 2 , en un esfuerzo por evitar la inhibición. E n t r e las drogas de reciente creación se hallan las que poseen acción preferencial y las altamente s e l e c t i vas de la COX - 2 , como melox i c a m ,a c e- clofenaco y loxoprofeno en el primer gru p o, y los conocidos como COXibs (celecox i b , r o f e- c oxib etori c oxib y va l d e c ox i b ) . La acción analgésica de los A I N E ’s presenta un mecanismo preferentemente peri f é rico que, a l inhibir la síntesis de prostaglandinas, impide la sensibilización de los nociceptores aferentes p ri m a ri o s. Es evidente que esto contri bu ye a la actividad antiinflamat o ria y se suma a otros m e c a n i s m o s , por ejemplo, la inhibición de pro- cesos asociados a la lesión de la membrana celular (como la liberación de potasio) y la dis- minución de la acción de determinadas células implicadas en el proceso inflamat o rio (como la m i gración de neutrófilos, macrófagos y linfoci- t o s , y evita la agregación de los mismos y r e d u c e , por lo tanto, la producción de radicales libres de oxígeno relacionados con la perp e- tuación de la inflamación).1 , 6 , 8 Aunque la inhibición de la producción de prostaglandinas es el mecanismo de acción más aceptado de los A I N E ’s , la va riación en el grado de su actividad analgésica, a n t i i n f l a m a- t o ria y antipirética se debe a mecanismos más e s p e c í f i c o s , entre los cuales se han propuesto 7 Ü Foro de Investigación y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Médica los siguientes: interferencia con la activa c i ó n de los neutrófilos, estimulación de la vía del óxido nítrico (GMPc), disminución de la actividad adrenérgi c a , inhibición de la pro- ducción de citocinas, aumento en la liberación de encefalinas endógenas, inhibición de la a c t i vación del receptor e interferencia sobre la liberación de serotonina.9 , 6 H oy en día existen va rias teorías relacionadas con el mecanismo de acción central de los A I N E ’s ; algunos estu- dios han demostrado que éstos también poseen acciones sobre el SNC, no sólo a nive l de la médula espinal sino en sitios como la sustancia gris peri a c u e d u c t a l .1 , 9 (Figura 1) Los A I N E ’s muestran características farm a- cocinéticas muy similares; por ser ácidos débiles en general se absorben rápidamente después de su administración oral predomi- nantemente en intestino delgado, pero tam- bién tienen buena absorción rectal, p a r e n t e r a l y tópica. La más empleada es la vía oral, l a rectal es utilizada ampliamente en niños, y la vía parenteral se recomienda en el trat a m i e n- to del dolor agudo postoperat o ri o.4 , 1 1 Su distri bución tisular es escasa y todos se unen ampliamente a proteínas en una cifra s u p e rior a 90 por ciento, lo cual impide que se combinen entre sí, ya que de hacerlo aumen- tarían sus efectos tóxicos sin lograr sinergia en su efecto analgésico, con excepción del a c e t a m i n o f é n , que tiene una escasa unión a p r o t e í n a s. Debido a esta característica, l o s A I N E ’s poseen interacciones farm a c o l ó gi c a s con un gran número de medicamentos que presentan un alto grado de unión a proteínas, entre ellos los hipoglucemiantes y los anticoa- 8 TP 50-90% 99% 10% 54% 98% 99% 93% 90% 95% 95% 94% 98% 99% 90% 99% 99% 99% 99% 97% 99% 99% 99% 98% 99% 99% 99% 96% 99% 90% 90% 90% 99% 99% UP 50-90% 99% 10% 54% 98% 99% 93% 90% 95% 95% 94% 98% 99% 90% 99% 99% 99% 99% 97% 99% 99% 99% 98% 99% 99% 99% 96% 99% 90% 90% 90% 99% 99% SAL ACTIVA Ácido acetilsalicílico Diflunisal Acetaminofén Metamizol Oxifenilbutazona Indometacina Sulindaco Acemetazina Ac . Mefenámico Ac . Meclofenámico Etofenamato Clonisinato de lisina Ketorolaco Etolodaco Tolmetín Napr oxén Ketoprofén Ac .Tiaprofenico Loxoprofeno Ibuprofeno Flubiprofén Fenoprofén Fenbufén Pir oxicam Tenoxicam Meloxicam Nimesulide Namubetona Celecoxib Rofecoxib Etoricoxib Diclofenaco Aceclofenaco ANG 3+ 3+ 3+ 5+ 3+ 3+ 3+ 3+ 4+ 3+ 3+ 4-5+ 5+ 2+ 3+ 3+ 4+ 4+ 4+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 2+ 4+ 4+ 4+ 4+ ANT 4+ 4+ 0 >4 grs 5+ 5+ 4+ 4+ 2+ 4+ 4+ 2+ 2+ 4+ 4+ 4+ 4+ 4+ 3+ 4+ 3+ 3+ 4+ 4+ 1+ 3+ 4+ 4+ 3+ 3+ 3+ 5+ 4+ ANP 4+ 1+ 3+ 5+ 1+ 2+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 2+ 2+ 1+ 3+ 2+ 1+ 2+ 2+ 3+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 3+ 1* 1+ 1+ 1+ 3+ 1+ GI 4+ 3+ 1+ 1+ 5+ 4-5+ 3+ 2-3+ 4+ 4+ 2+ 2+ 5+ 3-4+ 3+ 4+ 3+ 4+ 1+ 2+ 2+ 3+ 3+ 4+ 3+ 2+ 2+ 4* 1+ 1+ 1+ 3+ 3+ RN DD 2+ 2+ 1+DD 4+ 4-5+ 2+ 2+ 3+ 3+ 1+ 1+ 5+ 2+ 2+ 3+ 3+ 3+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 3+ 3+ 3+ 2+ 2* 1+ 3+ 4+ 2+ 2+ AAP 5+ 3+ 1+ 1+ 3+ 3+ 3+ 2+ 3+ 3+ 1+ 1+ 4+ 3+ 3+ 3+ 1+ 4+ 1+ 3+ 2+ 3+ 2+ 2+ 3+ 3+ 4+ 2* 1+ 1+ 1+ 2+ 3+ HP DD 2+ 4+DD 2+DD 3+ 4+ 4+ 3+ 4+ 3+ 4+ ? 4+ 3+ 2+ 2+ 3+ 3+ 1+ 1+ 1+ 4+ 4+ 5+ 4+ 4+ 3+ 4+ 3+ 1+ 1+ 3+ 2+ URS >5 gr 4+ 0 0 4+ 2+ ? ? 0 ? 0 0 0 ? 0 0 ? 0 0 0 0 0 0 1+ 1+ 0 0 0 0 0 0 0+ 2+ ANG=Analgesia • RN=Efectos Renales • TP=Tiempo Protrombina • AGR=Agranulocitosis • ANT=Antiinflamatorio • A A P = A n t i a g r egación Plaquetaria • HPSB=Hipersensibilidad ANP=Antipirético • HP=Efecto Hepático • UP=Unión a Proteína • IC=Insuficiencia Cardiaca • GI=Efectos Gástricos • URS=Efecto Uricosúrico • SNC=Efectos sobre SNC • IR=Insuficiencia Renal Cuadro 1. gulantes orales (que incrementan sus efectos y su toxicidad) y los inhibidores de la ECA ( q u e , por el contrari o, d i s m i n u yen su efecto). No debe olvidarse que los A I N E ’s tienen un techo analgésico, es decir, después de admi- nistrar la dosis máxima no es posible acrecen- tar la efectividad analgésica; el aumento de la dosis sólo incrementa los efectos adve rs o s.4 Los A I N E ’s se metabolizan de forma impor- tante en el hígado a través de reacciones de h i d r oxilación y glucoronización por el citocro- mo P-459. La excreción es pri n c i p a l m e n t e r e n a l , aunque aquellos con mayor circulaciónentero-hepática también se excretan por bilis, heces fecales y leche mat e rn a .4 , 5 Las acciones f a rmacodinámicas de los A I N E ’s están en ínti- ma relación con las acciones de las prostaglan- dinas así como con su efectividad para inhibir las COX s , i n c l u yendo tanto sus acciones far- m a c o l ó gicas como sus efectos adve rs o s. En cuanto a sus acciones sobre mucosa gástri- ca y su capacidad de inducir laceración o úlcera de la misma, esto se debe a la inhibición de las prostaglandinas (PGI2/PGE2) que tienen un papel citoprotector de la mucosa. En general los A I N E ’s son ácidos débiles que ejercen una acción directa sobre las células de la mucosa g á s t ri c a , at r avesando fácilmente la membrana celular ionizándose parcialmente al pH gástri- co intracelular, con lo cual pueden quedars e atrapados en las células ejerciendo una acción tóxica sobre la membrana, c u ya perm e a b i l i- dad se altera; de este modo, se genera una pér- dida de sodio y potasio así como retrodifusión de iones hidrógeno hacia el espacio intracelu- l a r ,p r ovocando lesión de la misma.7 , 1 2Ü 9DOLOR DORIXINA O B S E R VA C I O N E S O t o t ox i c i d a d ,a l t .A c - b a s e, p ro b. h i p o g l i c e m i a No más de 1500 mg/día Puede combinarse con otro A I N E A n t i e s p a s m o l í t i c o, a d m ó n . IV sólo en infusión No admón. + 8 días, t ro m b o c i t o p e n i a A n t i e s p a s m ó d i c o, antitérmico oncológico Colestasis y meningitis aséptica — — — Anemia hemolítica, d i a rre a Anemia hemolítica, d i a rre a P resentación parenteral y tópica A n t i e s p a s m ó d i c o, dolor a la aplicación pare n t e r a l No admón. + de 7 días — — — - P roduce neuropatía óptica Causa meningitis aséptica, f i e b re oncológica Vía endove n o s a P b e. cistitis hemorr á g i c a , no acción en pro t e o g l i c a n o s Forma activa como pro d ro g a Sí embarazo, l a c t a n c i a ,d i s m e n o rre a Antiinflamatorio en tejidos blandos — — — — E fectos secundarios sobre SNC P ro b. a u d i t i vos y menniere Vd 36 hrs Vd de 36 hrs V d1 / 2 de 20 hrs, s e l e c t i vo de COX - 2 P b e. P ú r p u r a , no es ácido Altos efectos sobre SNC Específico de COX –2 Específico de COX - 2 Dosis máximas no más de 7 días A c ú mulo en líquido sinov i a l P ú r p u r a CONTRAINDICACIONES Asma,rinitis,hematológicos Asma,hematológicos Hepatopatías,porfiria Alergia,rinitis IC, IR IC, IR Asma y hepatopatía Hepatopatías Hematológicos y hepáticos Hematológicos y hepáticos Hepatopatías ——- IC, IR,hipotensión Hepatopatías —— Lupus eritematoso —— Hematológicos,cistitis —— IR,IH,mieloma Alergias Alergias Alergias Hematológicos,hepáticos Alergias ——- Hematológicos,hepáticos Asma Hepatopatías IC, IR IC, IR Hepatopatías Embarazo SNC 3+DD 2+ 1+ 1+ 4+ 5+ 2+ 2+ 3+ 3+ 1+ 1+ 1+ 4+ 4+ 2+ 2+ 2+ 1+ 1+ 2+ 3+ 4+ 4+ 4+ 3+ 2+ 4+ 1+ 1+ 1+ 2+ 3+ AGR ? ? 1+ 4+ 5+ 3+ 2+ ? 4+ 4+ 1+ ? ? ? ? 2+ 3+ 3+ ? 2+ 1+ 3+ 3+ 3+ 2+ ? ? ? ? ? ? 3+ 3+ HPSB 5+ 3+ 1+ 4+ 4+ 2+ 2+ 2+ 3+ 3+ 2+ 1+ 2+ 4+ 4+ 3+ 2+ 3+ ? 2+ 3+ 4+ 4+ 5+ 4+ 3+ 2+ 4+ 2+ 1+ 1* 1+ 3+ HPSB 5+ 3+ 1+ 4+ 4+ 2+ 2+ 2+ 3+ 3+ 2+ 1+ 2+ 4+ 4+ 3+ 2+ 3+ ? 2+ 3+ 4+ 4+ 5+ 4+ 3+ 2+ 4+ 2+ 1+ 1* 1+ 3+ Fuente:Dra.Alicia Kassian R.en colaboración con médicos del Centro Nacional de Capacitación en Terapia del Dolor. © 10 Foro de Investigación y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Médica Las prostaglandinas a nivel renal inter- vienen regulando el flujo renal, por lo que la inhibición de éstas por los AINE’s reduce en grado variable la velocidad de filtración glomerular con la consecuente disminución secundaria del flujo sanguíneo de la arteria aferente renal. Esta reducción del flujo puede provocar diversas lesiones reales que van desde el descenso en la diuresis, sín- drome nefrótico y nefritis intersticial aguda hasta necrosis papilar. Dichos trastornos son de suma importancia en los pacientes con alteraciones del volumen sanguíneo cir- culante por cirugías, deshidratación, insufi- ciencia renal y, principalmente, en aquellos con antecedentes de cardiopatías e hipertensión arterial, ya que el empleo de AINE’s podría causar descompensaciones.3 Las acciones sobre la agregación plaque- t a ria tienen efecto primordialmente te- rapéutico al actuar sobre la COX con inhibición consecuente de los tromboxanos, lo que es consecuencia de la inhibición de los A I N E ’s sobre la cicloox i g e n a s a . L a duración de esta acción es similar a la del fármaco empleado, con excepción del ácido acetilsalicílico (ASA), que aun a dosis sub- terapéuticas altera la función plaquetaria en forma irreversible, perdiéndose el efecto hasta la muerte de la plaqueta. En algunas circunstancias tal efecto podría considerarse nocivo, por ejemplo, cuando es necesario evitar cualquier sangrado, sobre todo en el paciente que será sometido a cirugía. No obstante, esta propiedad del ASA se ha aceptado como preve n t i va de trombosis coronaria por la American New York Heart (NYHA),pues se considera que provoca un efecto benéfico en personas con antece- dente de cardiopatía, enfermedad vascular cerebral o infarto miocárdico.1,4 Ciertos AINE’s como fenilbutazona, ace- clofenaco y diflunisal muestran ciert a acción importante sobre la resorción de ácido úrico desde la luz del túbulo con- torneado renal, lo cual desemboca en una acción uricosúrica útil en los pacientes con dolor agudo secundario a gota. O t r a propiedad secundaria a la acción de las prostaglandinas sobre el endotelio vascular, es la vasoconstricción, que puede ser inhibi- da por acción bloqueadora de algunos AINE’s como son metamizol, clonixinato de lisina e indometacina, provocando un efecto espasmolítico que puede reforzarse al unirse a otros espasmolíticos como la butil- hioscina o pangaverina, los cuales ayudan en el control del dolor secundario a litiasis renal o vesicular.1 Los fenómenos de hipersensibilidad en los A I N E ’s pueden presentarse en forma de reacciones inmediatas inmunológicas que van desde un simple rash, e rupciones macu- l o p a p i l a r e s urticaria, rinitis y asma bron- quial hasta shock anafiláctico y muerte. Otra forma de presentación es la mediata o tardía con dermatitis atópicas, reacciones d e rm at o l ó gicas de fotosensibilidad y las muy discutidas reacciones hematológicas de a gr a n u l o c i t o s i s , t r o m b o c i t o p e n i a , a n e m i a hemolítica y anemia aplástica. 1,4,12 Los A I N E ’s son fármacos que pueden usarse en un alto porcentaje de la población de todas las edades y en una amplia gama de padecimientos, especialmente los que cursan con dolor nociceptivo ya sea visce- ral,osteomuscular oncológico o no, agudo o crónico.5 Lo más importante para usar adecuadamente los A I N E ’s es conocer las bases farm a c o c i n é t i- cas y farmacodinámicas de cada sustancia en p a rt i c u l a r , así como las pequeñas diferencias que presentan y lo que comparten en form a g e n e r a l . Con ese propósito, se incluye un cuadro que contiene todos estos datos y que s i rve como guía para el uso de la adminis- tración ideal de los mismos.2 (Cuadro 1)
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