Meduloblastoma (28)

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Meduloblastoma 
 
Autores colaboradores: 
 
 
Ira Dunkel, MD 
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 
New York, United States of America 
 
Traduccion 
Wendy C. Gómez García, MD 
Servicio de Hemato-Oncología, Hospital Infantil Dr. Robert Reid Cabral 
Santo Domingo, República Dominicana. 
 
 
 
Introducción 
 
 
A. Epidemiología y Genética 
 Alrededor de 30.000 a 40.000 niños en todo el mundo desarrollan tumores 
cerebrales cada año.1 Los datos de 1990 a 1999 del registro poblacional de cáncer 
en niños de Alemania revelan que 1 de cada 2.500 niños serán diagnosticados 
con un tumor del sistema nervioso central en los primeros 15 años de vida, con 
meduloblastoma que representa un 18,1% del total.2 Por lo tanto, se puede 
estimar que alrededor de 1 de cada 14.000 niños desarrollarán un 
meduloblastoma a la edad de 15 años. 
 
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A. Referencias 
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B. Biología y Patología 
 El Meduloblastoma (MB) es un tumor de células redondas, pequeñas y 
azules que emerge del cerebelo en la mayoría de los casos, en niños y tiene una 
propensión a diseminarse por todo el sistema nervioso central (SNC). Con el 
advenimiento de la era genómica, ha habido una creciente evidencia acerca de la 
heterogeneidad molecular de los MBs y, recientemente, dos grupos han publicado 
análisis genómico funcional de MBs humanos que los han agrupado en cinco 
grupos distintos.24, 38 El objetivo de esta sección es la caracterización de la biología 
de los diferentes grupos de MBs. 
 
La idea de que los MBs son un grupo heterogéneo no es nueva, ya que hay varios 
tipos histológicos diferentes de MB como son: desmoplásico, clásicos y 
anaplásico, de células grandes, así como otras histologías menos comunes. 
Aunque la mayoría de los protocolos pediátricos para el tratamiento de los MBs, 
no estratifican el tratamiento basado en la histología, más recientemente la 
histología de anaplasia de células grandes ha sido clasificada como de alto riesgo, 
independientemente del estadio. 
 
B.1 Célula de Origen del Meduloblastoma 
 Ha habido una creciente evidencia durante los últimos 10 años de que la 
célula de origen de al menos un subconjunto de MBs es un precursor de célula 
granular que proviene de la capa granular externa del cerebelo (CGE).31 Esta 
corteza es solo una capa delgada al nacimiento pero se produce una extensa 
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proliferación en el primer año de vida en respuesta al potencial mitogénico del 
“Sonic Hedgehog”, (secretado por las células de Pukinje), y luego migra 
internamente para formar la corteza granular interna (CGI). 
 
Una segunda propuesta coloca el origen de los MBs en de la matriz 
subventricular.34 
 
Recientemente también se ha demostrado usando modelos con ratones que los 
MBs pueden también emerger de las células madres del SNC y esto independiente 
de la célula de origen, los MBs tiene expresiones proteicas similares.35,40 
 
 
B.2 La Vía del Hedgehog y el meduloblastoma 
 
 La vía del hedgehog es la vía más estudiada con respecto a la patogénesis y 
desarrollo del MB. Esto se debe al descubrimiento inicial de que los pacientes con 
síndrome de Gorlin están predispuestos al MB que fue seguido por la observación 
del Patched-1 (PTC), un receptor transmembrana del Sonic Hedgehog, se 
encuentra mutado en la línea germinal de dichos pacientes que permitiendo un 
ligando independiente en la señalización del Hegdehog. 
 
Normalmente esta vía esta activada por el Sonic hedgehog, un ligando que se une 
a este receptor que deprime la actividad inhibidora de una segunda proteína 
transmembrana llamada Smoothened, para activar una vía de transducción de 
señal que resulta en la activación de factores de transcripción Gli. 
 
Un rol causal del Receptor Parche (PTC) en la patogénesis del meduloblastoma fue 
demostrado introduciendo un alelo mutado el PTC a la línea germinal de una 
raton lo cual condujo a la formación de MBs en dichos animales.16 
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Desde entonces, numerosos modelos de ratón se han desarrollado donde la 
sobreexpresión de la vía de hedgehog en células madre o células precursoras 
cerebelares han dado como resultado el desarrollo de MB. 
 
En pacientes con MB, se han observado mutaciones inactivantes en el PTC, Sufu y 
mutaciones activadas en Smoothened. Este grupo representa aproximadamente el 
10-30% de MBs 5. 
Finalmente la vía de señalización Notch, una vía de desarrollo relacionado, 
también han sido implicado en la patogénesis de MB. En primer lugar, notch2 se 
amplifica en un subconjunto de MBs.9 
 
En segundo lugar, la vía de Notch se ha observado por tener activos impulsos 
hedgehog en los MB murinos sugiriendo que los inhibidores de ambas vías 
podrían ser terapéuticos en dichos tumores18 Un esquema del hedgehog y de la 
vía Notch está graficado en la B. Figura 1. 
 
B.3 La Vía del WNT y el meduloblastoma 
 La via del WNT (wingless) también ha sido implicada en la patogénesis del 
MB ya que en pacientes con poliposis adenomatosa coli familiar quienes tienen 
mutaciones en la línea germinal del gen APC tienen riesgo aumentado de padecer 
MB 
 
Hasta ahora, el análisis de MB con activación de la vía Wnt (denotado por la 
inmunotinción de la beta-catenina nuclear) ha demostrado mutaciones en beta-
catenina, APC, AXIN1 y AXIN2.23 Este grupo se piensa que incluye al 15% de los 
MBs.15 Han habido varios estudios que demuestran que los pacientes con MB que 
tienen mutaciones en la vía WNT tienen un mejor pronóstico, por lo general tienen 
una delección en el cromosoma 6, una histología clásica y más a menudo 
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presentan enfermedad localizada.4 Un esquema de esta via se ilustra en la B. 
Figura 1. 
B.4 Receptores Tirosin Kinasa (RTKs) en el meduloblastoma 
 Han habido numerosos RTK implicados en la patogénesis de los MBs. Las RTK 
son enzimas que son capaces de añadir fosfatos a residuos de tirosina en las 
proteínas diana. Además, residen en la membrana plasmática y son activados por 
un ligando de unión a sus dominios extracelulares. 
 
Uno de los primeros factores pronósticos negativos descritos en los MBs fue la 
sobreexpresión del ERB-B2.14 
 
Este RTK es un miembro del receptor factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de 
la familia de los RTK. Usando los perfiles de expresión, un segundo RTK, PDGFRb, 
se ha observado que se sobre-expresa preferentemente en MB metastásicos.28 
 
Un tercer receptor de Tirosin kinasa el cual ha sido más recientemente implicado 
en los MBs es el c-met. La sobre-expresion del c-met mRNA ha sido correlacionada 
a un pobre pronostico.26 
 
No es sorprendente que todos estos RTK han demostrado que activan vías de RAS 
y AKT, vías centrales de regulación de la proliferación celular y la supervivencia. 
Otra familia de RTK es el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 
(IGFRs). 
 
El IGFR1 ha demostrado que se sobre-expresa en los MBs, así como se demostrará 
que contribuye en la tumor-génesis, los inhibidores de la IGFR1 están actualmente 
en ensayos clínicos tempranos.6 
 
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Por último, pero no menos importante es la Trk-C. Las neurotrofinas y sus 
receptores desempeñan un papel en el desarrollo del cerebelo y de manera 
interesante, se ha demostrado que el alto nivel del receptor de mRNA de 
neurotrofina-3 TrkC es un buen marcador pronóstico. 
 
Curiosamente el único ligando para Trk-C es neurotrofina-3 o NT-3. La activación 
de este receptor por la NT-3 resulta en la apoptosis de las células delmeduloblastoma.17, 22 
 
B.5 Vía del señalización del PI3K 
 Hay evidencia creciente que sugiere que la vía de la kinasa de la 
fosfoinositida 3-kinase (PI3K) está también alterada en los MBs. Mutaciones en la 
subunidad catalítica del PI3K, p110alfa han sido descritas en los MBs.2 
 
Además, se ha observado el homólogo de fosfatasa y tensina o PTEN, un 
regulador negativo de la vía PI3K, tiene una expresión reducida en un 
subconjunto de MBs.21 Más recientemente, en modelos de ratón con MBS que 
tienen supresión del PTEN se han observado que son resistentes a la radiación 
que sugiere un papel de esta vía mediada por radioresistancia.19 Una importante 
quinasa de la vía PI3K es la AKT o proteín-quinasa B. Esta proteína se ha 
demostrado que regula la supervivencia y el crecimiento de una variedad de 
células mediante el control de señalización en los mamíferos de la rapamicina 
(mTOR), así como la regulación de la supervivencia celular por inhibición de la 
apoptosis. 
 
La señalización de mTOR desempeña un papel clave en el metabolismo celular, así 
como la regulación de la síntesis de proteínas. Un esquema de esta vía se ilustra 
en la B. Figura 2. 
 
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B.6 La Vía del RB en el Meduloblastoma. 
 La vía del retinoblastoma (RB) se encuentra alterada comúnmente en los 
tumores cerebrales humanos, tales como gliomas. 
 
El gen RB es un supresor tumoral que es un regulador negativo del ciclo celular en 
G1. Recientemente, se ha identificado la Ink4c como un supresor tumoral en MB. 
Dado que la función principal conocida de Ink4c es inhibir la ciclina de las D-
quinasas dependientes, esto implica la vía de RB como importante en la 
patogénesis MB.39 
 
Además, la quinasa dependiente de ciclina 6, o CDK6 se sabe que se sobre-
expresa en el 30% de MB humanos y se ha correlacionado con un mal pronóstico.29 
 
Por último la sobreexpresión de E2F1 en células que expresan GFAP puede inducir 
MB en ratones.33 
 
Estas observaciones sugieren que la vía del RB es importante en la formación de 
MB y por lo tanto también puede ser un objetivo terapéutico. 
 
B.7 Aberraciones Citogenéticas 
 La más frecuente aberración cromosomica en el MB la constituye el 
isocromosoma 17. 
Sin embargo, el mecanismo para la formación de esta anomalía citogenética no es 
claro y la importancia biológica de esta anormalidad no es suficientemente 
comprendida.30 Esta anomalía citogenética se ha observado en otros tipos de 
cáncer, pero no auguran un mal pronóstico. Otras anomalías cromosómicas 
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comunes en MBs incluyen: una copia extra del cromosoma 7, así como las 
delecciones del cromosoma 8, 10p, 11q, 11p, 16q y.1 
 
Curiosamente, se ha demostrado recientemente que la ganancia del cromosoma 
1q es un factor pronóstico negativo en MB.27 En general se ha observado que MB 
LCA albergan más anomalías citogenéticas.8 últimamente se ha demostrado que 
los MBs pueden adquirir anormalidades citogenéticas de recurrencia del tumor 
especialmente cuando ganan el 17q.25 
 
B.8 Vías de reparación del ADN 
 Ha habido varios estudios que documentan la relación entre los defectos en 
las proteínas de reparación del desajuste y la patogénesis en los gliomas (parte 
del síndrome de Turcot). Por el contrario, las proteínas de los genes de reparación 
se han analizado extensamente en MB y rara vez se encuentran mutados en el MB. 
 
En contraste, las mutaciones que inactivan de BRCA2, una proteína implicada en la 
recombinación homóloga, se ha observado que predisponen a los niños con estas 
mutaciones a MBs.31 Esta relación causal se ha demostrado en ratones que los 
ratones que no expresan BRCA2 son propensos a desarrollar MB.12 
 
 B.9 Meduloblastoma anaplásico de Células grandes. 
 
 Esta es una categoría histológica que indica que las células tumorales pueden 
ser grandes, presentan anaplasia, o mostrar ambas características. Aunque no 
está claro en cuanto a la importancia pronóstica de esta histología, ha habido 
algunas publicaciones que sugieren un peor pronóstico para los pacientes con 
esta histología. 13 
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Se han descrito varias alteraciones genéticas relacionadas con esta histología. 
Estas incluyen amplificaciones de c-myc y N-myc, así como anormalidades en la 
vía del p53-ARF.11,36,37 
 
Curiosamente estos parecen ser el causal como la sobreexpresión anaplásica de c-
Myc resultando en anaplasia y la pérdida de p53 y RB en células madre neurales 
de ratones resultando en MB de células grandes. Es importante resaltar que las 
mutaciones del p53 o las delecciones del Ink4a-ARF son relativamente raras en los 
MBs. 
 
Otra alteración genética que se ha correlacionado con anaplasia es OTX2. El OTX2 
es un gen hogar/dominio que se expresa en la EGL y se amplifica en 
aproximadamente el 20% de los meduloblastomas.7 
 
B.10 Células madres del Cáncer 
 Hay evidencia creciente de que los tumores cerebrales, incluyendo las células 
madre de los MBs que son relativamente más resistentes a la radiación y la 
quimioterapia y que residen específicamente cerca de los vasos sanguíneos en 
una región denominada el nicho perivascular.3,19 
 
Sin embargo la evidencia que apoya la existencia de células madre del cáncer es 
aún limitada, este tema ha recibido una atención creciente en la comunidad de 
investigación del cáncer con posibles implicaciones de largo alcance. Los 
defensores de esta teoría sugieren que la orientación de estas células junto con el 
tratamiento convencional puede mejorar la tasa de curación de esta enfermedad. 
 
Por ejemplo, se ha informado recientemente que los inhibidores de Notch se 
pueden agotar las células madre cancerosas en MB.10 
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B.11 Resumen 
 Con el advenimiento de la era de la genómica, ha habido una explosión en el 
conocimiento con respecto a las anormalidades genéticas que indican la 
tumorigénesis del meduloblastoma. Si bien la tasa de curación de MB es alta, hay 
algunos pacientes cuyos meduloblastomas reaparecen después de tratamiento en 
combinación con radiación y quimioterapia. 
A medida que la biología de los meduloblastomas es dilucidada, aumentan las 
esperanzas de que este nuevo conocimiento genético se traduzca en tratamientos 
más eficaces y menos tóxicos. Estudios recientes realizados en cánceres en 
adultos donde todo el genoma tumoral ha sido secuenciado han demostrado la 
heterogeneidad genética del cáncer con la idea de que la medicina personalizada 
está a la vuelta de la esquina. 
B. Figura 1: Vías de desarrollo del Meduloblastoma* (adaptada de la ref. 20). 
 
*adaptada de Hambardzumyan D, et al. 2008 
 
 
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A. Esquema de la Via Notch-ligandos asi como del Jagged o Delta-like pueden 
enlazar el receptor Notch. A continuación, TACE escinde el dominio 
extracelular de Notch y luego una gamma-secretasa escinde el dominio 
intracelular de Notch (NICD); las transloca último para el núcleo y activa el 
factor de transcripción CSL. 
 
B. Representación esquemática de la vía de SHH cuando el ligando se une al 
receptor PTC, se desinhibe la inhibición de la Smoothened por PTC. 
Smoothened es entonces capaz de activar los factores de transcripción Gli. 
 
C. Esquema de la vía WNT- unión con el complejo receptor LRP / Frizzeled 
conduce a la inhibición de la destrucción del complejo de beta catenina 
(Axin, APC, CKI y GSKB) que da lugar a beta-catenina restante 
hipofosforilado. Este último entonces se transloca al núcleo e interacciona 
con TCF para activar la transcripción de genes diana. 
 
B. Figura 2: Vía del PI3K/AKT * 
 
*Adaptada de Hambardzumyan D, et al. 2008 
 
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La radiación ionizante o factores de crecimiento activan varios RTK que pueden 
fosforilar y activar PI3K. PI3K convierte PIP2 a PIP3, que activa PDK1. Esta última 
activa AKT. PTEN es capaz de revertir la reacción mediada por PI3K y porlo tanto 
es un regulador negativo de AKT. 
 
B. Referencias 
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C. Presentación Clínica 
 Los pacientes con meduloblastoma generalmente se presentan con signos 
de aumento de la presión intracraneal asociado con la hidrocefalia obstructiva. 
Estos incluyen dolor de cabeza, emesis, letargo, cambios de conducta y deterioro 
en el rendimiento escolar. 
 
 
D. Diagnóstico 
 Los pacientes que se presentan con enfermedad aguda a menudo tienen 
inicialmente una TC craneal que revela la lesión cerebelosa y la hidrocefalia 
obstructiva. Una vez que el meduloblastoma se sospecha, sin embargo, es 
importante realizar exploraciones de IRM de la columna (con y sin gadolinio) 
Las características radiológicas a menudo sugieren fuertemente que el 
meduloblastoma es el diagnóstico correcto, pero el diagnóstico diferencial puede 
incluir otros tumores cerebelosos y cuarto ventrículo, como el astrocitoma 
pilocítico y el ependimoma. 
 
La cirugía es esencial para el diagnóstico y por lo general es también un 
componente importante de la terapia, tanto para aliviar la hidrocefalia y como el 
componente inicial del tratamiento. 
 
E. Estadificacion y Factores Pronósticos 
 Una estadificacion adecuada incluye tomografías computadas cerebrales pre 
y post-operatorio aunque la RM (con y sin gadolinio) es preferible debiendo 
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evaluarse el total de la columna vertebral de resonancia magnética (con y sin 
gadolinio) y citología del LCR. 
 
El LCR obtenido del ventrículo obtenido durante lacirugía puede ser menos 
sensible que una muestra lumbar (referencia de St Jude). Idealmente, la IRM de la 
columna se debe realizar antes de la cirugia porque si después de la operación los 
estudios son anormales, puede ser difícil distinguir los productos de necrosis o 
hemorragias que apareen después de la operación de un tumor leptomeningeo. 
Del mismo modo, la citología del LCR positiva, si es considerada demasiado 
temprano después de la operación puede representar resultados falsos positivos y 
debe repetirse por lo menos 14 días después de la operación. Un resultado 
negativo en la evaluación del LCR es fiable incluso si se obtiene después de la 
intervención temprana. 
 
 Los pacientes de menos de 3 años de edad generalmente se dividen en 
grupos de riesgo estándar y de alto riesgo. La enfermedad de riesgo estándar se 
ha definido como menos de 1,5 cm2 post-operatorio tumor residual en el sitio 
primario y sin evidencia de enfermedad metastásica (M-0). La enfermedad de alto 
riesgo se ha definido como mayor de 1,5 cm2 post-operatorio tumor residual y / 
o indicios de enfermedad metastásica (M-1+). 
 
Los pacientes menores de 3 años de edad por lo general han sido tratados con 
protocolos separados por el deseo de evitar la radioterapia externa en estos 
pacientes debido a un mayor riesgo de secuelas neuropsicológicas graves. 
 
 
 
 
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F. Tratamiento 
F.1 Enfermedad de Riesgo Estándar 
 La supervivencia libre de eventos a los 5 años de los pacientes tratados con 
RT estándar solo o RT + quimioterapia sin cisplatino ha sido de alrededor del 
60%. La RT estándar es de 3600 cGy craneoespinal + boost a 5580 cGy a toda la 
fosa posterior. 
 
Una experiencia que apoya esta afirmación es el estudio SIOP/UKCCSG PNET3.1 
Pacientes de 3 a 16 años de edad con M-0 o enfermedad M-1 fueron aleatorizados 
para recibir RT solamente (3500/5500 cGy) o 4 ciclos de pre-RT Vs quimioterapia 
y después (3500/5500 cGy). El régimen de quimioterapia fue: carboplatino, 
vincristina y etopósido (en dosificación JET), alternando con vincristina, 
ciclofosfamida (1,5 G/m2 x 1) y etopósido. De 1992 a 2000, 179 pacientes fueron 
tratados. La sobrevida libre de eventos a los 5 años fue mejor en los pacientes 
que recibieron quimioterapia + RT, 74,2% frente a 59,8% (p = 0,04), pero la 
diferencia en la OS a los 5 años no alcanzó significación estadística (p = 0,09). 
 
Al menos 2 estudios exploraron si sería posible disminuir de manera segura la 
dosis de RT (cuando se utiliza sin quimioterapia). En CCG-923, los pacientes 
fueron asignados al azar para recibir ya sea 3600 o 2340 cGy cGy de RT 
craneoespinal.2 En este estudio, fueron tratados 81 pacientes entre 1986 y 1990, 
pero el estudio se cerró antes de tiempo debido a un mayor número de eventos 
adversos en la rama de tratamiento de la baja dosis de RT.En el momento de la 
publicación final, sin embargo, la diferencia (5 años de EFS 67% versus 52%, p = 
0,08) no fue estadísticamente significativa. El ensayo del SIOP 2 se llevó a cabo 
durante un periodo de tiempo similar.3 
 
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 En ese estudio hubo 2 randomizaciones (quimioterapia pre-RT o sin 
quimioterapia pre-RT, 3500 cGy versus cGy 2500 de RT craneoespinal), lo que 
conduce a 4 ramas. De 1984 a 1989, 364 pacientes fueron tratados. Las EFS 5 
años fue del 59%, y sólo el brazo en el que los pacientes recibieron quimioterapia 
pre-RT seguida de dosis reducidas de RT craneoespinal tuvo una evolución 
inferior. 
 
Las experiencias descritas anteriormente, sin embargo, son probablemente sólo 
de interés histórico, porque a la adición de la quimioterapia con cisplatino para el 
régimen de tratamiento se ha asociado con la mejora de 5 años de EFS a 
aproximadamente 80%. Importante para la calidad final de la vida de los 
supervivientes, la dosis de RT craneoespinal con seguridad se puede disminuir a 
partir de 3600 a 2340 cGy cGy en asociación con quimioterapia. Sin embargo, un 
boost conjunto a la fosa posterior todavía es utilizado por la mayoría de los 
grupos. 
 
El COG 9961 fue un ensayo importante que confirma que esta estrategia se asoció 
con un mejor resultado.4 Los pacientes de 3 a 21 años de edad, recibieron una 
dosis reducida (2340 cGy) RT craneoespinal, un aumento de la fosa posterior a 
5580 cGy vincristina concurrente y semanal. 
Entonces recibieron (a través de la aleatorización) uno de 2 regímenes de 
quimioterapia, ya sea vincristina, cisplatino y lomustina o vincristina, cisplatino y 
ciclofosfamida. 
 
De 12-96 a 12-00, 379 pacientes fueron tratados y la SLE a los 5 años fue del 81%. 
No se observaron diferencias entre los 2 grupos. Una actualización de estos datos 
fueron presentados en la reunión de 2008 ISPNO y la EFS a los 5 años fue del 
83%.5 
 
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Otro importante estudio reciente que demuestra la aparente superioridad de la 
terapia de modalidad combinada para los pacientes con meduloblastoma de 
riesgo normal, se llevó a cabo por el consorcio St. Jude.6 En el protocolo de St Jude 
96, pacientes de 3 a 21 años de edad recibieron una dosis reducida craneoespinal 
RT (dosis confirmada, y con volumen de refuerzo) y después de 4 ciclos de 
quimioterapia post-RT con soporte autólogo de células madre. El régimen de 
quimioterapia incluyó la dosificación intensificada de ciclofosfamida (vincristina, 
cisplatino 75 mg/m2 y ciclofosfamida 4,000mg/m2 ), que claramente no era 
mieloablativo, pero las células madre pueden haber acelerado la recuperación 
hematopoyética. Entre 1996 y 2003, fueron tratados 86 pacientes con 
enfermedad de riesgo estándar, logrando una SLE a los 5 años del 83%. Una 
ventaja potencial de este régimen es que sólo se utilizaron 4 ciclos de 
quimioterapia, acortando la duración del tratamiento y probablemente 
disminuyendo el riesgo de ototoxicidad asociada a cisplatino, pero entre sus 
desventajas potenciales, se incluye que la dosis de ciclofosfamida fue mas alta lo 
que lleva a un aumento del riesgo de toxicidad aguda y la infertilidad en hombres 
sobrevivientes. 
 
Si bien la mejora en la SLE en pacientes con meduloblastoma de riesgo estándar 
es gratificante, por desgracia, a menudo los sobrevivientes todavía se enfrentan a 
problemas de calidad de vida. Los problemas que enfrentan los sobrevivientes 
incluyen: 
 
• Aspectos neuropsicológicos (problemas relacionados con el aprendizaje, 
la memoria y el rendimiento escolar) 
• Aspectos neuroendocrinos (deficiencia de hormona del crecimiento, 
hipotiroidismo) 
• Alteración en el crecimiento (debido a la irradiación espinal, así como la 
deficiencia de hormona de crecimiento) 
• ototoxicidad (debido a RT y / o cisplatino) 
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Para tratar de reducir al mínimo el riesgo de morbilidades crónicas que los 
sobrevivientes de meduloblastoma enfrentan, algunos protocolos clínicos actuales 
de investigación están tratando de reducir la dosis y / o en el campo de la terapia 
de radiación. Nuestro grupo y otros han presentado datos que sugieren que el 
volumen de boost con seguridad se puede reducir de toda la fosa posterior al 
lecho del tumor con un margen de seguridad.7 
 
Entre 1994 y 2002, 32 pacientes (27 de riesgo estándar) recibieron un refuerzo de 
volumen reducido por RT 3-D conformal o IMRT y sus 5 años de EFS fue de 84%. 
Además, en nuestro ensayo de fase I de radioinmunoterapia intratecal de los 
anticuerpos 3F8 anti-GD2 monoclonales conjugados con 131-I, el nivel de dosis 
inicial era tolerable y entregando unos 500 cGy al espacio del LCR y un estimado 
de 2500 a 5000 cGy a las células tumorales.8 
 
El protocolo MSKCC actualmente abierto para pacientes con meduloblastoma de 
riesgo estándar (MSKCC 02-088) se basa en esas experiencias. 
Los pacientes reciben 131-I-3F8 intra-Ommaya (500 cGy a CSF), RT craneoespinal 
(1800 cGy) con un boost por IMRT al volumen tumoral + 1 cm de margen a 5400 
cGy, y despuésde 8 ciclos convencionales de vincristina, cisplatino y lomustina. El 
objetivo es mantener la actual tasa de SLE y disminuir la toxicidad a largo 
plazo. 
 
El Grupo de Oncología Infantil (COG) también está explorando si la dosis 
craneoespinal y el “boost” de refuerzo pueden ser reducidos de manera segura. En 
COG ACNS0331, todos los pacientes son asignados al azar a recibir una dosis 
convencional en la fosa posterior versus una dosis al volumen del tumor más un 
margen de 1,5 cm. 
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Además, los pacientes de 3 a 7 años de edad sufren una segunda aleatorizacion 
de la dosis de RT craneoespinal (2340 cGy en comparación con 1800 cGy). 
Finalmente, todos los pacientes reciben un nuevo régimen de quimioterapia 
incluyendo 6 ciclos de vincristina, cisplatino y lomustina y 3 ciclos de vincristina y 
ciclofosfamida. Los resultados de este estudio son esperados con ansiedad. 
 
F. 2 Meduloblastoma de Alto Riesgo 
 Los pacientes con meduloblastoma de alto riesgo han sido tratados con dosis 
máximas de radioterapia craneoespinal RT (3600-4140 cGy craneoespinal) con un 
“boost” a los sitios de enfermedad voluminosa, además de quimioterapia. Su 
pronóstico ha sido inferior a los pacientes con enfermedad de riesgo estándar, 
pero varios ensayos han demostrado que el 60-70% de los pacientes pueden 
alcanzar una SLE a 5 años EFS. El ensayo POG 9031 incluyó 77 pacientes con 
enfermedad M-1 a M-3.9 
 
En este estudio, se utilizo radioterapia craneoespinal (3520 a 4000 cGy), con 
“boost” en el sitio primario y a las metástasis. La quimioterapia incluyo vincristina 
y ciclofosfamida alternando con cisplatino y etopósido. En este estudio se logro 
una SLE a 5 años de 60%. 
 
En el protocolo de St Jude 96, llevado a cabo entre 1996 y 2003, 48 pacientes con 
enfermedad de alto riesgo recibieron una dosis completa de RT craneoespinal 
(con radioterapia conformada) y después de 4 ciclos de quimioterapia post-RT 
recibieron soporte con transplante autólogo de células madre.6 
 
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El régimen de quimioterapia incluyó la administración intensificada de 
ciclofosfamida (vincristina, cisplatino (75 mg/m2) y ciclofosfamida (4000 mg/m2). 
Los pacientes de alto riesgo lograron una EFS a 5 años de 70%. 
 
El ensayo del COG 99701 incluyó 58 pacientes con enfermedad M-1 a M-3, 19 de 
los cuales tenían anaplasia.10 Ellos fueron tratados con RT craneoespinal (3600 
cGy) y boost al sitio primario y las metástasis, quimioterapia diaria y semanal de 
carboplatino, vincristina durante la radioterapia, y quimioterapia adyuvante post-
radioterapia con vincristina y ciclofosfamida. Los pacientes con meduloblastoma 
no-anaplásico no lograron una EFS a 3 años del 73% frente a 55% para aquellos 
con anaplasia. 
 
El Grupo de Oncología Infantil (COG) está realizando un estudio de fase 3 en 
pacientes con meduloblastoma de alto riesgo. En el COG ACNS0332, todos los 
pacientes reciben RT craneoespinal (3600 cGy) +boost y vincristina semanal, y se 
eligen al azar para recibir o no carboplatino concurrente diario (35 mg/m2/día x 
30). 
Posteriormente, todos los pacientes reciben quimioterapia post-RT vincristina, 
cisplatino y ciclofosfamida, pero los pacientes son asignados al azar o no recibir 
mantenimiento isotretinoína (ácido cis-retinoico) durante 12 meses. 
 
F.3 Infantes 
 Los niños con meduloblastoma han sido tratados con protocolos de 
quimioterapia que tienen como objetivo evitar la RT debido al alto riesgo de 
toxicidad grave neuropsicológica esperado en este grupo de edad. En los ensayos 
anteriores, el pronóstico de estos niños fue bastante pobre. Por ejemplo, en el 
ensayo de Bebé POG-1, 11 los pacientes recibieron vincristina y ciclofosfamida 
alternado con cisplatino y etopósido durante 1 a 2 años (dependiendo de la edad). 
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Las SLE a 2 años para los pacientes con meduloblastoma fue sólo del 34%. Del 
mismo modo, en el protocolo CCG-9921, 92 pacientes con meduloblastoma (61 
M-0, 31 M-1 +) lograron una SSC a 5 años de 32%.12 
 
 Se ha propuesto que la intensificación de la terapia podría dar mejores 
resultados. Los ensayos denominados ”Head Start” han incluido 5 ciclos de 
quimioterapia de inducción con vincristina, ciclofosfamida cisplatino y etopósido, 
y 1 ciclo de consolidación con dosis altas de carboplatino, tiotepa, etopósido con 
rescate autólogo de células madre. Veintiún niños con meduloblastoma M-0 
fueron tratados en los 2 estudios y se logró una SLE de 52%.13 
 
Los pacientes que tuvieron una resección macroscópica total o histología 
desmoplásica tenían una tendencia a presentar mejores resultados. El ensayo 
Head Start 2 también incluyó altas dosis de metotrexato durante la inducción para 
pacientes de alto riesgo.14 
 
Esta estrategia se asocia con aumento de la toxicidad, pero los resultados parecen 
prometedores. Veintiún pacientes con meduloblastoma de alto riesgo fueron 
tratados, 17 obtuvieron una respuesta completa, y la SLE a 3 años fue del 49%. 
 
El Grupo de Oncología Infantil (COG) modificó ligeramente esta estrategia 
terapéutica. En COG- 99703 los pacientes recibieron 3 ciclos de un régimen de 
inducción muy similar: cisplatino vincristina, ciclofosfamida, etopósido y luego 
recibieron 3 ciclos de altas dosis de carboplatino y tiotepa, cada uno con rescate 
autólogo de células madre. Los resultados de este ensayo no se han publicado 
todavía, pero el ensayo actual de este grupo COG ACNS 0334 utiliza una 
estrategia similar, pero distribuye los pacientes si reciben aleatoriamente altas de 
metotrexato, también se incluye durante la inducción. 
 
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Los ensayos futuros probablemente estratificarán a los pacientes en función de la 
histología, debido a los sorprendentes resultados observados en un estudio 
alemán.15 
 
Cuarenta y tres niños fueron tratados con un régimen de poliquimioterapia 
basada fuertemente en ambos metotrexato IV en dosis altas e intraventricular. 
Otros agentes intravenosos incluyen vincristina, carboplatino ciclofosfamida y 
etopósido. El EFS a los 5 años para todo el grupo fue de 58%, pero los pacientes 
con histología desmoplásica, M-0 enfermedad y la edad 2 a 3 (versus 0 a 2) les fue 
mejor. Los 20 niños con histología desmoplásica lograron un 85% EFS frente a 
sólo el 34% de los pacientes con histología clásica. 
 
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