DISTROFIA MUSCULAR

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REVISIÓN
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INTRODUCCIÓN
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad
con un patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X, cau-
sada por mutaciones en el gen de la distrofina (DMD). Es la dis-
trofia muscular más frecuente en el humano, y afecta a 1 de ca-
da 3.500 varones nacidos vivos [1]. Esta enfermedad se debe a
la deficiencia de una proteína denominada distrofina, que se ex-
presa en la cara citoplasmática del sarcolema y es crucial para la
función de las fibras musculares. Hasta hace unos años, la DMD
era una entidad cuyas expectativas de tratamiento eran casi nu-
las, y aunque hasta el momento no existe una cura definitiva,
existen diversas intervenciones que pueden modificar la historia
natural de la enfermedad, por lo que en la actualidad gran parte
de los pacientes llegan a la edad adulta [2,3].
El objetivo de este artículo es describir los principales avan-
ces en el tratamiento de la DMD, así como los enfoques tera-
péuticos moleculares que están actualmente en investigación.
BASES MOLECULARES
El gen DMD se encuentra en cromosoma Xp21.2, está formado
por 79 exones y tiene una extensión de 2,3 Mb. La distrofina es
el producto funcional del gen DMD. Mutaciones en éste dan lu-
gar a la DMD (OMIM 310200) [4], así como a otras enfermeda-
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE: ACTUALIDAD Y PERSPECTIVAS DE TRATAMIENTO
Resumen. Introducción y desarrollo. La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una de las enfermedades genéticas neuro-
musculares de mayor gravedad y frecuencia en niños. Es una enfermedad discapacitante que ocasiona un deterioro progresi-
vo de los músculos y lleva al paciente a la muerte en la mayoría de los casos por problemas cardiorrespiratorios. Hasta hace
algún tiempo, la calidad y expectativa de vida de los pacientes eran reducidas y las opciones terapéuticas limitadas; sin em-
bargo, recientemente se ha establecido un conjunto de intervenciones que modifica de manera significativa el progreso de la
enfermedad y la calidad de vida de los pacientes con DMD. Se están desarrollando diversos enfoques terapéuticos para co-
rregir molecularmente el defecto genético en estos pacientes. Mientras esto ocurre, es necesario implementar sistemas coor-
dinados para mantener en la mejor condición física posible a los pacientes. Conclusiones. La detección temprana de las com-
plicaciones permite identificar a los pacientes para canalizarlos a un tratamiento adecuado; sin embargo, esto depende del
diagnóstico y seguimiento oportuno. La realización de estas intervenciones involucra a un grupo multidisciplinario de alta es-
pecialidad y necesita la colaboración del paciente y de su familia. [REV NEUROL 2009; 49: 369-75]
Palabras clave. Duchenne. Esteroides. Omisión exónica. PTC124. Terapia molecular. Tratamiento.
Aceptado tras revisión externa: 14.04.09.
a División de Genética. Centro de Investigación Biomédica de Occidente.
Instituto Mexicano del Seguro Social. b Centro de Rehabilitación Infantil Te-
letón de Occidente. c Centro Universitario de Ciencias de la Salud. Univer-
sidad de Guadalajara. Guadalajara, Jalisco. d División de Medicina Genó-
mica. Centro Médico Nacional 20 de Noviembre. ISSTE. México DF, México.
Correspondencia: Biol. Luz Berenice López Hernández. División de Medi-
cina Genómica. Subdirección de Enseñanza e Investigación. Centro Médico
Nacional 20 de Noviembre. ISSSTE. San Lorenzo 502, Colonia del Valle.
CP 3100. México DF, México. E-mail: mones17@yahoo.com
Agradecimientos. A la Dra. H. Rosas y al Dr. R. Coral Vázquez, por la revi-
sión final del documento, y a L. Jiménez Hernández, por la realización de
las ilustraciones.
 2009, REVISTA DE NEUROLOGÍA
Distrofia muscular de Duchenne: 
actualidad y perspectivas de tratamiento
L.B. López-Hernández a,c.d, N.A. Vázquez-Cárdenas a,c, E. Luna-Padrón b
REV NEUROL 2009; 49 (7): 369-375
SENSE OF SMELL, PHYSIOLOGICAL AGEING AND NEURODEGENERATIVE DISEASES: 
II. AGEING AND NEURODEGENERATIVE DISEASES
Summary. Introduction. The sense of smell, which was once studied because of its biological and evolutionary significance, is
today one of the centres of interest in research on normal and pathological ageing. The latest scientific developments point to
an inversely proportional relationship between age and olfactory sensitivity. In certain neurodegenerative diseases this
sensory decline is one of the first symptoms of the disorder and is correlated with the progression of the disease. Development.
In this work we are going to review the scientific knowledge on loss of sense of smell in ageing and in neurodegenerative
diseases, with special attention given to Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Conclusions. A survey of studies that have
examined the olfactory deficits in ageing and in some neurodegenerative diseases offers conclusive results about the presence
of these impairments in the early stages of these disorders and even among healthy elderly persons. Although a number of
causes contribute to these sensory losses in physiological ageing, a common neurological foundation has been proposed for
Alzheimer's and Parkinson’s diseases. Nevertheless, despite certain initial similarities, the olfactory deficits shown in these
disorders seem to be qualitatively different. [REV NEUROL 2009; 49: 363-9]
Key words. Ageing. Alzheimer’s disease. Neurodegenerative disease. Olfactory tests. Parkinson’s disease. Sense of smell.
L.B. LÓPEZ-HERNÁNDEZ, ET AL
REV NEUROL 2009; 49 (7): 369-375370
des que en conjunto se denominan distrofi-
nopatías, como la distrofia muscular de
Becker (DMB) (OMIM 300376) y la car-
diomiopatía dilatada 3B (OMIM 302045).
La distrofina es una proteína estructural
que se expresa principalmente en el múscu-
lo esquelético, consta de 3.685 aminoáci-
dos y forma un vínculo entre el citoesque-
leto y la matriz extracelular. Su papel fun-
damental es brindar soporte y protección a
las células musculares durante la contrac-
ción, ya que forma parte de un complejo
multiproteico denominado DGC (dystro-
phin glycoprotein complex) [5]. Cuando la
distrofina está presente, la distribución de
las fuerzas mecánicas se lleva a cabo de ma-
nera coordinada en las células musculares,
pero cuando hay una deficiencia en esta
proteína, la célula queda susceptible al es-
trés mecánico y finalmente la infiltración
anormal de calcio (producto de la fragilidad
del sarcolema), junto con la interacción de
otras proteínas (calpaínas proteasas dependientes de calcio), lle-
van a la destrucción de la fibra muscular [6,7] (Fig. 1). Los
músculos proximales contienen fibras grandes que soportan
más peso y se ven afectadas antes que las fibras de los músculos
distales. En las biopsias de pacientes con DMD, es posible ob-
servar conjuntos de fibras musculares necróticas, infiltración de
macrófagos y linfocitos, y fibras inmaduras con núcleos centra-
dos, producto de ciclos de degeneración/regeneración que origi-
nan el fenotipo de la DMD [7,8]. 
Los pacientes con DMD carecen de distrofina, mientras
que ésta se encuentra expresada de manera anormal en los pa-
cientes con DMB, que es una enfermedad similar a la DMD,
pero cuyas manifestaciones clínicas son menos graves y la
edad de aparición es más tardía (por definición, los pacientes
con DMB conservan la capacidad ambulatoria después de los
16 años). La hipótesis más aceptada para explicar la diferencia
entre estos dos tipos de distrofia se denomina ‘hipótesis del
marco de lectura’, propuesta por Mónaco et al en 1988 [9], y
establece que mutaciones en el gen DMD que afectan el marco
de lectura en el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) generan
el fenotipo DMD, mientras que mutaciones que dan lugar a
transcritos anormales, pero que no afectan el marco de lectura,
originan el fenotipo DMB. En alrededor del 90% de los casos
se confirma esta hipótesis [10]. Este principio ha sido la base
de la estrategia terapéutica denominada ‘omisión del exón’ pa-
ra la corrección molecular de deleciones y duplicaciones en el
gen DMD [11].
Existen varias isoformas de la distrofina:muscular, cortical,
cerebelar, retiniana, fetal (cerebro y riñón), de célula de Schwann
y glial [17]. Aunque los síntomas de la DMD se relacionan prin-
cipalmente con las isoformas musculares, se ha planteado que
la ausencia de distrofina en el cerebro es la causa del déficit
cognitivo observado en algunos pacientes con DMD. Así, tam-
bién se ha demostrado que los pacientes cuya mutación afecta la
isoforma retiniana Dp260 presentan mayor debilidad para la vi-
sión rojo-verde [12-16]. Fibroblastos y plaquetas expresan las
isoformas de la distrofina Dp116 y Dp71 respectivamente. Mu-
taciones que afectan dichas isoformas se han vinculado con ma-
yor sangrado durante cirugías mayores [18]. 
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 
Y COMPLICACIONES DE LA DMD
Los pacientes presentan debilidad muscular rápidamente progre-
siva de predominio proximal, que se inicia con debilidad de los
músculos de la cintura pélvica (maniobra de Gowers positiva),
pseudohipertrofia de gemelos y alteraciones en la marcha que se
detectan antes de los 5 años. Alrededor de los 9 años de edad, la
mayoría de los pacientes ya han perdido la capacidad de cami-
nar, lo que favorece la aparición de deformidades musculoesque-
léticas (contracturas, escoliosis en un 75% de los casos). La de-
bilidad muscular progresa finalmente hacia los músculos respi-
ratorios y el corazón, y lleva al paciente a insuficiencia respirato-
ria (75%) y/o cardíaca (25%), lo que ocasiona la muerte [1,2].
En pacientes con DMD suelen presentarse otras alteraciones
clínicas que empeoran el pronóstico: problemas de nutrición (des-
nutrición o sobrepeso), digestivos (estreñimiento o reflujo gas-
troesofágico), disminución en la densidad ósea y fracturas [19]. 
DIAGNÓSTICO DE DMD
El diagnóstico se establece con las características clínicas, la
historia familiar, los patrones electromiográficos sugestivos de
DMD y niveles séricos elevados de creatinfosfocinasa, debido
al daño muscular [2,3,20]. Aproximadamente en un tercio de
los casos no hay antecedentes de otro familiar afectado, por lo
que se necesitarán estudios molecular, histopatológico e inmu-
nohistoquímico para establecer el diagnostico preciso y así po-
der realizar el asesoramiento genético (3). Se debe, así mismo,
realizar el diagnóstico diferencial con otras distrofias muscula-
res, principalmente la tipo Becker y de cinturas (en particular,
LGMD2I).
Cabe mencionar que el diagnóstico de DMD puede dificul-
tarse cuando se encuentra asociado con la deficiencia de glice-
rolcinasa e hipoplasia adrenal congénita, como ocurre en el sín-
drome de genes contiguos (deleción Xp21) [21].
Se han registrado más de 4.500 variantes en el gen DMD en
la base de datos LOVD (Leiden Open Variation Database) [22].
Alrededor del 72% son deleciones extensas, el 7% duplicacio-
nes y el 20% pequeñas deleciones, inserciones o mutaciones de
Figura 1. Complejo distrofina-glucoproteínas (DGC). La entrada excesiva de calcio por rupturas en
la membrana o mediada por canales iónicos desencadena proteólisis y los elementos del DGC pier-
den su localización normal (modificado de [8]).
DISTROFIA DE DUCHENNE
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una sola base [10], lo que ha facilitado el diseño de metodolo-
gías para mejorar el diagnóstico molecular en distrofinopatías y
ha permitido el registro de los subsecuentes cambios en el feno-
tipo del paciente [22,23] (Tabla I). Otro de los alcances del estu-
dio molecular es la detección de portadoras, que puede realizar-
se analizando directamente la mutación o por estudios de segre-
gación familiar con marcadores genéticos informativos [18,24].
TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON DMD
El tratamiento debe enfocarse principalmente en cuatro aspec-
tos: el mantenimiento de la fuerza muscular del paciente, la pre-
vención del desarrollo de deformidades de la columna vertebral,
el manejo de complicaciones respiratorias, y la prevención y
tratamiento de alteraciones cardíacas [19] (Tabla II). 
El impacto de la integración de los abordajes terapéuticos
para retrasar el progreso de la enfermedad plantea la necesidad
de evaluar la calidad de vida de los pacientes, para lo que se han
propuesto diversos instrumentos [25].
Tratamiento con esteroides
La estrategia terapéutica actual de mayor éxito consiste en la
administración de corticoesteroides combinada con terapia físi-
ca, ya que el tratamiento a largo plazo se relaciona con preser-
vación de la capacidad ventilatoria, prolongación de la marcha
independiente, menor riesgo de desarrollar escoliosis y dismi-
nución en la frecuencia de complicaciones respiratorias y car-
díacas [26-28]. Diversos estudios muestran el riesgo-beneficio
del tratamiento con corticoesteroides
en los pacientes con DMD [29-31].
Un estudio reciente mostró que los
pacientes tratados con corticoesteroi-
des presentaron 3,3 años más en la
preservación de la deambulación que
aquéllos que no los recibieron [32].
Los corticoesteroides que más se uti-
lizan en la práctica clínica son la pred-
nisona y el deflazacort. Ambos han
mostrado que producen mejoría en la
fuerza muscular en niños con DMD, y
la dosis recomendada por la Acade-
mia Americana de Neurología es 0,75
mg/kg/día de prednisona y 0,9 mg/kg/
día de deflazacort, este último con
menos efectos secundarios [33]. Aun-
que los beneficios de los corticoeste-
roides son evidentes, deberán tomarse
en cuenta los efectos secundarios (in-
cremento de riesgo de fracturas, au-
mento de peso, talla baja, cataratas,
diabetes, insomnio, cambios de carác-
ter, gastritis, hipertensión arterial y, en
ocasiones, síndrome de Cushing). A
pesar de que se han planteado varias
hipótesis para explicar el mecanismo
de acción de los corticoesteroides en
la DMD, su funcionamiento en tér-
minos moleculares aún se desconoce
[29]. No existen datos suficientes so-
bre la edad óptima para el inicio y la
duración del tratamiento con los este-
roides; sin embargo, se recomienda el inicio alrededor de los 5
años de edad, cuando los pacientes aún no han perdido la capa-
cidad ambulatoria. Se recomienda la administración de cortico-
esteroides en conjunto con calcio y vitamina D para mantener la
densidad ósea y reducir el riesgo de fracturas. No existe un con-
senso sobre el régimen que se debe emplear, aunque el esquema
intermitente 10 días con tratamiento y 10 días sin él ha mostra-
do resultados satisfactorios [2,34]. 
Terapia física 
Es una medida benéfica que ayuda a prevenir las contracturas
musculares en los pacientes con DMD. Se recomiendan ejerci-
cios de estiramiento y flexión en calidad de submáximos con vi-
gilancia de un terapeuta que conozca la enfermedad, mientras
que los ejercicios de resistencia intensos están contraindicados,
porque pueden exacerbar el daño muscular. Además, se deben
prevenir las deformidades óseas, como contracturas en flexión,
escoliosis y pie equinovaro, entre otras. Es recomendable con-
trolar el peso para evitar la obesidad. La natación y el ejercicio
en bicicleta son frecuentemente indicados por los terapeutas, ya
que son tolerados fácilmente por los pacientes [3,35].
Los efectos del entrenamiento de los músculos respiratorios
son controvertidos, ya que algunos autores argumentan que éste
es benéfico para mantener la fuerza y preservar la función pul-
monar, mientras que otros sugieren que los protocolos de entre-
namiento de músculos respiratorios podrían incrementar el da-
ño, de manera que se requiere mas evidencia para sustentar los
beneficios de esta práctica [36].
Tabla I. Técnicas de detección de mutaciones en el gen DMD.
Técnica Detección Ref.
PCR multiplex Deleciones en determinados exones [59,60]
MLPA, PCR en tiempo real Deleciones, duplicaciones exónicas y [23,60,61]
mutaciones de una sola base más frecuentes
SCAIP, DGGE, DHPLC Mutaciones de una sola base y [62-64]
pequeñas deleciones en todo el gen
DGGE: electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante; DHPLC: cromatografía líquida desnaturalizante de
alta resolución; MLPA: amplificación múltiple de sondas dependientes de ligando; PCR: reacciónen cadena de
la polimerasa, SCAIP: amplificación de condición individual/primer interno.
Tabla II. Complicaciones y tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne.
Complicación Edad de Tratamiento Ref.
inicio (años)
Pérdida de 9-12 Administración de prednisona/deflazacort [28,35]
deambulación en etapa ambulatoria (4-7 años)
Escoliosis 11-13 Cirugía correctiva [35,39,56,57]
Hipoventilación y enfer- 15-17 VNI cuando la CVF está entre el 50-60%. [35,36]
medades respiratorias Vacuna neumocócica y contra influenza
Cardiomiopatía 16 La administración de perindopril en etapas [3,35,58]
dilatada tempranas se asocia con disminución de la 
mortalidad. Otros fármacos frecuentemente
empleados son betabloqueadores y diuréticos
Disfagia, reflujo 22 Dieta rica en fibra, laxantes [3,19]
y desnutrición y alimentos blandos
CVF: capacidad vital forzada; VNI: medidas de soporte ventilatorio no invasivas.
San
Resaltado
L.B. LÓPEZ-HERNÁNDEZ, ET AL
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Cuidados posturales 
La monitorización de deformidades de la columna debe reali-
zarse antes de la pérdida de la deambulación, ya que, en el mo-
mento en que el paciente pierde la marcha independiente, co-
mienza a desarrollar deformidades de la columna (escoliosis).
La edad de la pérdida de la deambulación se relaciona directa-
mente con el desarrollo de deformidades de columna vertebral.
La cirugía para corregir la escoliosis está indicada cuando las
funciones cardíaca y respiratoria no están gravemente afecta-
das. La edad óptima para realizar el tratamiento quirúrgico es
entre los 11 y 13 años [37], preferentemente cuando el rango del
ángulo de Cobb está entre 20-40º y la capacidad vital forzada es
mayor que el 30% de lo esperado para la edad y estatura, y
cuando hay una adecuada función cardíaca demostrada por eco-
cardiograma [38]. El objetivo de la cirugía de la columna es ob-
tener y mantener el balance postural que le permita al paciente
permanecer sentado el resto de su vida, además de evitar la de-
formación progresiva de la columna, que suele restringir la ca-
pacidad pulmonar [39]. Previamente a la cirugía correctiva, de-
be considerarse el tipo de anestesia que se va a utilizar, ya que el
uso de relajantes despolarizantes de músculo, como la succinil-
colina, está contraindicado por el riesgo de reacciones fatales
[40]. Recientemente se ha notificado que los pacientes con
DMD presentan mayor sangrado durante las cirugías que los
pacientes con otras enfermedades neuromusculares, razón por
la cual se ha recomendado que reciban transfusión de plaquetas
previamente al procedimiento, aunque presenten niveles pla-
quetarios normales, por lo que la cirugía correctiva debe tratar-
se por un grupo multidisciplinario de especialistas [17].
Cuidados respiratorios
La progresión de la debilidad y afectación de los músculos res-
piratorios trae como consecuencia la alteración en la mecánica
ventilatoria, ocasionando neumopatía restrictiva, lo que aumen-
ta el riesgo de infecciones broncopulmonares, neumonía, ate-
lectasias, insuficiencia respiratoria y, finalmente, la muerte. El
tratamiento consiste principalmente en medidas de soporte ven-
tilatorio, que pueden ser no invasivas o invasivas y permanentes,
como la intubación endotraqueal o traqueostomía, cuya aplica-
ción dependerá del grado de afectación del individuo. Los pa-
cientes deberán tener una vigilancia estrecha y ser evaluados
por un neumólogo dos veces al año como mínimo a partir de la
pérdida de deambulación [36,41]. Para la evaluación de la fun-
ción pulmonar en pacientes con DMD, los principales paráme-
tros que deben tomarse en cuenta son: saturación de oxihemo-
globina por oximetría de pulso, medidas espirométricas de ca-
pacidad vital forzada, volumen espiratorio forzado en el primer
segundo, medición de la presión máxima espiratoria e inspirato-
ria, y pico-flujo de tos [36]. La necesidad de ventilación mecá-
nica surge entre los 18 y 20 años, cuando la capacidad vital for-
zada cae por debajo del 50%, el dióxido de carbono se eleva y
se presenta hipoxemia. Es recomendable iniciar la medida de
soporte ventilatorio no invasiva con presión positiva bifásica pa-
ra ayudar a los músculos respiratorios a cumplir la función ven-
tilatoria, lo que ayuda a prolongar la sobrevida de los pacientes
ante una insuficiencia respiratoria hipercápnica [42]. Los pa-
cientes con DMD presentan tos inefectiva. Cuando el pico-flujo
de tos cae por debajo de 160 L/min, es necesario realizar una hi-
giene bronquial adecuada con técnicas de tos asistida, ya sean
manuales (respiración glosofaríngea, presión positiva con bolsa
de aire y mascarilla) o mecánicas (con máquina de insuflación y
exuflación, cough assist machine), con la finalidad de disminuir
el riesgo de hospitalizaciones frecuentes y falla respiratoria, que
ocurre como resultado de la incapacidad para toser durante una
infección de vías respiratorias. Esto conduce a una muerte tem-
prana en la mayoría de los casos.
Cuidados cardiológicos
La cardiomiopatía dilatada es una complicación frecuente de
los pacientes con DMD; sin embargo, los síntomas se presentan
en etapas tardías de la enfermedad cuando las opciones tera-
péuticas son casi nulas. Se ha demostrado que las lesiones apa-
recen a temprana edad y permanecen silentes durante años, por
lo que la Academia Americana de Pediatría recomienda que se
vigile a los pacientes constantemente, con la finalidad de lograr
en éstos la detección y el tratamiento oportuno, el cual consiste
generalmente en el uso de digitálicos, diuréticos, inhibidores de
la enzima conversora de angiotensina [20] y betabloqueadores.
Figura 2. Modificación del gen endógeno: a) Omisión exónica de paciente
con deleción del exón 50 y bloqueo mediante oligonucleótidos antisenti-
do del exón 51 para restaurar el marco de lectura; b) Ribosoma ARNm nor-
mal; c) Omisión de codón de paro prematuro UGA con PTC124.
a
b
c
ARNm
San
Resaltado
San
Resaltado
San
Resaltado
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La valoración cardiológica deberá realizarse cada dos años has-
ta la edad de 10 años, y posteriormente la vigilancia será bi-
anual [43].
PERSPECTIVAS DE TRATAMIENTO
Las estrategias moleculares para desarrollar un tratamiento con-
tra la DMD pueden clasificarse en tres grupos según su modo de
acción: reemplazo del gen, modificación del gen endógeno y
sobreexpresión/inhibición de modificadores del fenotipo.
Reemplazo del gen 
El objetivo de este enfoque molecular es la sustitución comple-
ta del gen DMD en los pacientes. Como ejemplo está la terapia
génica con vectores virales, plásmidos, ADN desnudo y tera-
pia con células madre. Sin embargo, los resultados de las prue-
bas con adenovirus, plásmidos y ADN desnudo han presentado
dificultades debido a la generación de respuesta inmune adver-
sa y baja eficiencia en la producción de distrofina, respectiva-
mente. Los virus adenoasociados no generan una respuesta in-
mune significativa, pero la extensión del gen DMD no permite
la utilización de este vector, por lo que se han diseñado versio-
nes más pequeñas del gen que contienen los segmentos más im-
portantes de la proteína. Cabe señalar que se desconoce si estas
‘versiones’ modificadas tendrán la misma eficiencia que la pro-
teína silvestre [44].
Las células madre tienen la capacidad de autorrenovarse y
dar lugar a precursores antes de diferenciarse. Se han realizado
diversos estudios con células madre para promover la formación
de nuevas fibras musculares en modelos animales con DMD. La
principal limitación de este enfoque es la dificultad para lograr
que las células madre transferidas migren más allá del sitio de
inyección. En la actualidad se están realizando estudios en una
subpoblación de pericitos (células asociadas al endotelio que
originan la capa de músculo liso de los vasos sanguíneos), ya
que éstos pueden llegar al músculo esquelético vía inyección ar-
terial, para proliferar y diferenciarse eficientemente en células
musculares multinucleadas y así repararel daño generado por el
deterioro muscular en la DMD [44,45].
Modificación del gen endógeno 
Este enfoque tiene como finalidad restaurar la expresión de dis-
trofina, sin la necesidad de cambiar la estructura completa del
gen DMD, mediante la alteración de la expresión génica pre-
ARNm, en los transcritos aberrantes producto de la mutación en
el gen DMD. Las dos estrategias representativas de este enfoque
son la ‘omisión o salto del exón’ (exon skipping) y la ‘omisión o
translectura del codón de paro’ (stop codon read through) (Fig. 2).
Terapia de omisión exónica
La terapia de omisión exónica consiste en la intervención de
agentes antisentido que, por complementariedad de bases, se
unen al ARN y bloquean sitios de reconocimiento de empalme.
Esto evita la inclusión de los exones con la mutación en el
ARNm, de manera que se genera un ARNm funcional, restau-
rando el ‘marco de lectura’ que había sido interrumpido por la
mutación. Por ejemplo, en los casos de pacientes con deleción
del exón 50, se generaría un ARNm donde el exón 49 se une
con el exón 51 durante el proceso de empalme. Este ensamblaje
particular tendría como resultado un codón de paro prematuro
en el exón 51 (el cual se produce por la combinación azarosa de
bases durante el corrimiento del marco de lectura), que inte-
rrumpiría la producción de distrofina. Sin embargo, la exclusión
del exón 51 mediante oligonucleótidos antisentido durante el
proceso de corte y empalme generaría un ARNm en el que los
exones 49 y 52 se ensamblan juntos, y el marco de lectura sería
restituido produciendo distrofina similar a la silvestre, con la di-
ferencia de que los aminoácidos codificados por los exones 50 y
51 estarían ausentes. La fase clínica I de esta terapia se ha con-
cluido en pacientes con DMD, y el resultado fue que los agentes
terapéuticos se toleraron adecuadamente por los pacientes sin
generar efectos secundarios significativos. Además, se restituyó
la producción de distrofina hasta en el 97% de las miofibras
[46]. La principal limitación de este enfoque terapéutico es lo-
grar eficientemente la administración sistémica de los oligonu-
cleótidos antisentido, ya que éstos se inyectaron de manera lo-
cal en los músculos de los pacientes. Además, no se conoce su
efecto a largo plazo [47].
Omisión de codones de paro 
De manera normal, durante la traducción existen codones que
especifican al ribosoma que la traducción del péptido debe con-
cluir mediante el reclutamiento de factores de terminación. Se
denominan codones de paro (UGA, UAA, UAG) y cambios de
una sola base pueden dar lugar a éstos, generando una señal de
terminación anormal ‘mutación sin sentido’. El enfoque tera-
péutico denominado ‘omisión de codón de paro’ se encuentra
en fase clínica 2b, y consiste en la inducción de la producción
de distrofina en pacientes con DMD con este tipo de mutación.
Esta terapia se lleva a cabo mediante la acción de un fármaco
denominado PTC124, que tiene la ventaja de administrarse de
manera oral y de actuar selectivamente sobre codones de paro
anormales [48] (www.clinicaltrials.gov). Una de las principales
limitaciones es que el contexto de la secuencia de la mutación
interfiere con el efecto del compuesto, y la secuencia UGAC se
omite preferentemente con respecto a otras secuencias de codón
de paro. Debido a la frecuencia de mutaciones sin sentido en
pacientes con DMD, se considera que menos del 10% de los pa-
cientes serían candidatos a esta terapia [49].
Sobreexpresión/inhibición de modificadores del fenotipo 
Consiste en la modulación farmacológica de otros genes que
influyen en el fenotipo distrófico. Tal es el caso de la utrofina,
que es una proteína homóloga a la distrofina y cuya sobreex-
presión reduce el daño muscular en ratones [50]. Durante el de-
sarrollo fetal, se expresan ambas proteínas, pero de manera pos-
natal sólo se expresa la distrofina de forma ubicua, y la expre-
sión de la utrofina se reduce a las uniones neuromusculares. En
un estudio reciente se mostró que de forma natural existe una
correlación positiva entre niveles de expresión altos de utrofina
en el momento de la biopsia y la edad de pérdida de ambu-
lación de los pacientes. Este estudio apoya la idea sugerida por
varios autores de que la inducción de la sobreexpresión de
utrofina serviría como mecanismo compensatorio en los pa-
cientes con DMD [51,52]. 
La miostatina es un regulador negativo del crecimiento mus-
cular, ya que inhibe la transcripción génica de proteínas necesa-
rias para la formación de músculo, por lo que se ha propuesto
como una posible terapia bloquear mediante la unión de un an-
ticuerpo, la acción de la miostatina, y de esta manera promover
la generación de músculo en los pacientes [53,54]. Otros enfo-
ques terapéuticos se basan en la reducción de la inflamación y
L.B. LÓPEZ-HERNÁNDEZ, ET AL
REV NEUROL 2009; 49 (7): 369-375374
fibrosis en pacientes con DMD, inhibiendo farmacológicamen-
te el factor de necrosis tumoral alfa, aunque cabe señalar que las
primeras evidencias experimentales sólo se han probado en ra-
tones [55].
CONCLUSIONES
El entendimiento de los mecanismos fisiopatológicos de la DMD
ha impulsado el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas mo-
leculares; sin embargo, aún no se cuenta con un tratamiento es-
pecífico, y se requiere de un mejor registro y seguimiento de los
pacientes, así como de una adecuada descripción de las varian-
tes génicas para el desarrollo de futuros estudios de respuesta a
tratamiento con esteroides, correlación genotipo-fenotipo y ge-
nes modificadores del fenotipo. La integración del diagnóstico
clínico-molecular debe realizarse de forma temprana, para po-
der realizar las intervenciones oportunamente y evitar el rápido
progreso de la enfermedad.
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DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY: CURRENT ASPECTS AND PERSPECTIVES ON TREATMENT
Summary. Introduction and development. Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe neuromuscular disease of genetic
origin that affects male children. It is characterized by progressive muscle deterioration which results in the patient becoming
wheelchair-dependent until death from cardio-respiratory complications. A few years ago, DMD patients’ life quality and
expectancy were poor and treatment options limited; valuable recommendations that significantly delay the progress of the
disease and improve the patient’s life quality have been brought about recently. Numerous therapeutic approaches are now in
development in order to correct the DMD genetic defect at molecular level. In the mean time, a comprehensive system to
maintain patients in their best possible physical condition is needed. Conclusions. Accurate detection of complications
enables caregivers to determine which patients are at higher risk and to provide treatment accordingly. Nevertheless, all of
these efforts are dependent on early clinical and molecular diagnosis, careful record of clinical changes and long-term follow-
up of DMD patients. Furthermore, the involvement of multidisciplinary groups and the patient’s family is essential in said
interventions. [REV NEUROL 2009; 49: 369-75]
Key words. Duchenne. Exon skipping. Molecular therapy. PTC124. Steroids. Treatment.