TERAOIA GENETICA CON FACTORES NEUROTROFICO

Vista previa del material en texto

Revista Mexicana de Ciencias
Farmacéuticas
ISSN: 1870-0195
rmcf@afmac.org.mx
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
México
Villa-Cedillo, Sheila Adela; Saucedo-Cárdenas, Odila
Terapia génica con factores neurotrófico para enfermedades neurodegenerativas
Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 48, núm. 3, julio-septiembre, 2017, pp.
7-15
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
.png, México
Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=57956616002
 Cómo citar el artículo
 Número completo
 Más información del artículo
 Página de la revista en redalyc.org
Sistema de Información Científica
Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal
Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto
http://www.redalyc.org/revista.oa?id=579
http://www.redalyc.org/revista.oa?id=579
http://www.redalyc.org/revista.oa?id=579
http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=57956616002
http://www.redalyc.org/comocitar.oa?id=57956616002
http://www.redalyc.org/fasciculo.oa?id=579&numero=56616
http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=57956616002
http://www.redalyc.org/revista.oa?id=579
http://www.redalyc.org
REVISTA
MEXICANA
DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS
7
Revisión bibliográfica
Terapia génica con factores neurotrófico para
enfermedades neurodegenerativas
Gene therapy with neurotrophic factors for neurodegenerative diseases
 Sheila Adela Villa-Cedillo,1 Odila Saucedo-Cárdenas1,2
1Departamento de Histología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León.
2Instituto Mexicano del Seguro Social, Centro de Investigación Biomédica.
del Noreste, Departamento de Genética Molecular.
Resumen
Las enfermedades neurodegenerativas (ENGs) están muy ligadas al inevitable proceso de envejecimiento y representan 
un grave problema de salud. Se caracterizan por la muerte progresiva de neuronas y aún no existe un tratamiento eficaz 
que detenga este proceso degenerativo. La terapia génica se perfila como una estrategia prometedora en el tratamiento 
de ENGs. Los factores neurotróficos desempeñan un papel muy importante en el desarrollo, diferenciación y supervivencia 
de las neuronas. Sus efectos neuroprotectores y neuroregenerativos los hacen buenos candidatos terapéuticos para las 
ENGs. Entre estos factores están el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF), neurturina (NTN), el factor neurotrófico 
dopamina conservado (CDNF), y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). En esta revisión se aborda el panorama 
actual en terapia génica con factores neurotróficos para las ENGs más frecuentes. 
Abstract
Neurodegenerative diseases are closely linked to the inevitable aging process and represent a serious health problem. 
They are characterized by the progressive death of neurons and there is still no effective treatment to stop this 
degenerative process. Gene therapy is emerging as a promising strategy in the treatment of neurodegenerative diseases. 
Neurotrophic factors play a very important role in the development, differentiation and survival of neurons. Its neuro-
protective and neuro-regenerative effect make them good therapeutic candidates for neurodegenerative diseases. 
Among these factors are glial-derived neurotrophic factor (GDNF), neurturin (NTN), conserved dopamine neurotrophic 
factor (CDNF), and brain-derived neurotrophic factor (BDNF). This review focuses on the currently panorama in gene 
therapy with neurotrophic factors for the most frequent neurodegenerative diseases.
Palabras clave: enfermedades neurodegenerativas, 
terapia génica, factores neurotróficos.
Key words: neurodegenerative diseases, gene therapy, 
neurotrophic factors.
Correspondencia:
Odila Saucedo Cárdenas
Departamento de Genética Molecular, Centro de 
Investigación Biomédica del Noreste, IMSS
2 de Abril esq. San Luis Potosí S.N.
Independencia, C.P. 64720
Monterrey, Nuevo León, México
Teléfono: +52 (81) 8190 4036
Fax: +52 (81) 8190 4035
Correo electrónico: odilam@gmail.com
Fecha de recepción: 30 de enero de 2017
Fecha de recepción de modificaciones: 16 de junio de 2017
Fecha de aceptación: 28 de junio de 2017
Rev Mex Cienc Farm 48 (3) 2017
8
Introducción
El envejecimiento en la población mundial es considerado 
un tema prioritario de salud según la OMS. La proporción 
de personas mayores de 60 años se ha incrementado debido 
al aumento de la esperanza de vida y la disminución de 
la tasa de fecundidad.1 Entre las numerosas condiciones 
patológicas asociadas con el envejecimiento se encuentran 
las enfermedades neurodegenerativas que afectan actividades 
importantes del cuerpo humano como el equilibrio, 
movimiento, hablar, deglutir, respirar y funciones del corazón. 
La obtención de un tratamiento eficaz y poco invasivo para 
los pacientes con ENGs representa un gran reto en el área de 
la neurobiología. 
El tratamiento de las ENGs se complica conforme la 
enfermedad avanza y un solo tratamiento no es capaz de 
amortiguar la mayoría de los síntomas presentes, como es en 
el caso de la Enfermedad de Parkinson (EP).2
La transferencia de genes terapéuticos se perfila como un 
método prometedor para las ENGs. La terapia génica para 
las ENGs se basa en la expresión de genes terapéuticos en 
las células dañadas del sistema nervioso central (SNC). Los 
genes que expresan los factores neurotróficos GDNF, NTN, 
CDNF y BDNF con potencial neuro-regenerativo y capacidad 
de neuro-protección, se encuentran entre los más utilizados en 
los estudios de terapia génica para ENGs.3
En los últimos años los avances en terapia génica para ENGs 
han sido muy prometedores, pero aún ningún ensayo clínico 
ha logrado avanzar a su fase III. En esta revisión se sintetiza 
un panorama general sobre terapia génica con factores 
neurotróficos que tienen como objetivo retrasar el inicio o 
progresión de las ENGs más frecuentes y graves. Como la 
Enfermedad de Alzheimer (EA), la Enfermedad de Parkinson 
(EP), la Enfermedad de Huntington (EH) y la Esclerosis 
Lateral Amiotrófica (ELA). 
Enfermedades Neurodegenerativas
Las ENGs representan más del 50 % de las consultas en el 
ámbito médico neurológico. Las ENGs causan un estado 
incapacitante para realizar tareas sencillas y vitales en el 25 
% de ellos, y provocan la muerte del 50 % de las personas 
que las padecen. Por esta razón se ven afectados también los 
ámbitos económico, laboral y social.
Las ENGs se caracterizan por la pérdida progresiva de 
neuronas, por su etiología multifactorial y por la ausencia 
de un tratamiento eficaz que detenga la muerte neuronal. 
En la patogénesis de la mayoría de las ENGs, se encuentran 
involucrados mútliples mecanismos moleculares como 
son apoptosis, inflamación, estrés oxidativo, disfunción 
mitocondrial, disfunción axonal, activación de astrocitos, 
activación de la microglía, agregación de proteínas, y 
excitotoxicidad por glutamato. Se sabe que dependiendo 
del tipo de población de neuronas que se afecta es el tipo de 
enfermedad neurodegenerativa que se presenta. 
Terapia Génica
Como ya se ha mencionado anteriormente, los actuales 
tratamientos para las ENGs son paliativos. Es por esto que se 
buscan nuevas estrategias terapéuticas, incluyendo la terapia 
génica para la obtención de un tratamiento eficaz que detenga 
la muerte neuronal.
La terapia génica consiste en utilizar secuencias de ADN/
ARN para corregir enfermedades. La manipulación de los 
genes se puede llevar a cabo mediante: (1) la introducción de 
una copia del gen defectuoso, (2) el silenciamiento de un alelo 
mutante usando ARN de interferencia, (3) la introducción de 
un gen que modifique la enfermedad o (4) mediante métodos 
de edición génica.4
Se han realizado numerosos esfuerzos para encontrar el vector 
ideal para terapia génica en el SNC. Uno de los principales 
obstáculos para enviar genes terapéuticos al cerebro, es la 
barrera hematoencefálica (BHE), y para atravesar esta barrera 
se han diseñado diversos tipos de vectores.
El vector ideal para la terapia génica debería cumplircon 
los siguientes criterios: (1) ser capaz de transferir ADN de 
cualquier tamaño desde rangos muy pequeños hasta mega 
pares de bases, (2) tener la capacidad de transfectar células 
quiescentes, (3) ser específico para la célula blanco deseada, 
(4) ser eficiente para la transferencia génica in vivo, (5) 
mantener una expresión estable del transgén, (6) no ser 
inmunogénico ni oncogénico, (7) tener la capacidad de 
integrarse en secuencias inocuas del genoma dependiendo de 
la aplicación deseada. 
En la actualidad, la mayoría de los estudios de transferencia 
de genes reportados en la literatura han empleado vectores 
virales, y un 69 % de los ensayos clínicos en humanos utilizan 
este sistema para transferir el gen terapéutico.5 Pero, a pesar 
de su alta eficiencia de transducción y ser los más utilizados, 
destacan algunas desventajas como la alta inmunogenicidad 
de los adenovirus, lo que a su vez dificulta la administración 
de dosis repetidas del vector, y la oncogenicidad de los 
retrovirus y lentivirus.5-7 Además, tienen poca especificidad 
para reconocer la célula blanco.8 Por otro lado, los virus adeno-
asociados (AAVs, por sus siglas en inglés) han surgido como 
REVISTA
MEXICANA
DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS
9
potenciales vectores de terapia génica y han sido probados en 
estudios experimentales y en ensayos clínicos con resultados 
prometedores.9
Con respecto a los vectores sintéticos, estos no tienen la 
capacidad de dirigirse a una célula determinada. Sin embargo, 
poseen una gran flexibilidad química que les permite la adición 
de motivos para el direccionamiento celular específico. Uno 
de estos vectores sintéticos son los conjugados moleculares 
denominados poliplex. Los poliplex son generados por la 
condensación de ácidos nucleicos con un polímero catiónico, 
que puede ser químicamente unido a un ligando para 
receptores de membrana específicos que dirigen su entrada por 
endocitosis mediada por receptor. La capacidad de transportar 
ADN de gran tamaño, su baja toxicidad e inmunogenicidad 
y la protección de la degradación enzimática del material 
genético transportado,10 hace que los polímeros catiónicos 
tengan un gran potencial para la terapia génica en humanos.
El NT-poliplex es uno de los conjugados más reciente que se 
ha sintetizado y sobre todo que ha demostrado alta eficiencia, 
especificidad y prolongada expresión de los transgenes in 
vivo. La capacidad de la proteína neurotensina (NT) para 
entrar a las neuronas dopaminérgicas ha permitido que se 
utilice exitosamente como molécula ligando del poliplex.11 
En estudios recientes se ha comprobado el efecto anti-
inflamatorio de CDNF el cual fue transfectado usando NT-
poliplex en un modelo murino de 6-OHDA.12,13
Otro tipo de vectores que fueron identificados a finales de los 
80´s, son los llamados péptidos con capacidad de penetración 
celular (CPPs, por sus siglas en inglés), estos son péptidos 
cortos de alrededor de 30 aminoácidos, los CPPs pueden 
ser encontrados de manera natural o sintetizados. Los 
CPPs, han llamado la atención ya que tienen la habilidad de 
transportar diferentes clases de moléculas que normalmente 
no pueden entrar a la célula, entre ellas se encuentran diversas 
macromoléculas como ácidos nucleicos y proteínas.14 Una de 
las ventajas que tienen los CPPs es que pueden ser optimizados 
como vectores para el transporte de macromoléculas 
dependiendo de la célula o tejido blanco.15 En la Figura 1 
se resumen los principales sistemas de entrega de moléculas 
terapéuticas al cerebro. 
Factores Neurotróficos 
Los factores neurotróficos o neurotrofinas son proteínas 
esenciales en la supervivencia, diferenciación y proliferación 
neuronal durante el desarrollo del SNC. Entre los factores 
neurotróficos que han sido ampliamente estudiados con 
fines terapéuticos para ENGs se encuentran, GDNF, NTN, 
CDNF, y BDNF. Las neurotrofinas se requieren para el buen 
funcionamiento de las neuronas, estimulando la señalización 
celular y el crecimiento de axones y dendritas.16 Es por ello 
que son de gran interés clínico como una opción terapéutica 
que alberga grandes esperanzas para revertir el daño neuronal 
observado en diversas ENGs.17 En los últimos años, se ha 
logrado el avance en el tratamiento con factores neurotróficos 
en modelos preclínicos de ENGs, sin embargo, sus resultados 
clínicos aún no muestran una clara efectividad.18
Los ensayos clínicos con factores neurotróficos datan desde 
hace 25 años, y aunque se ha logrado disminuir los efectos 
secundarios, aún no se han aprobado por la Administración de 
Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de America 
(FDA, por sus siglas en inglés). Entre los efectos secundarios 
no deseados observados se encuentran la diarrea, reacciones 
en la piel, fiebre, náuseas, pérdida de peso. La baja eficacia 
terapéutica lograda, quizás sea por las dosis inadecuadas y 
por la dificultad que representa la entrega de estos factores 
neurotróficos al cerebro.19,20 
Se han utilizado diversos factores neurotróficos en modelos 
animales de la EP y EA mediante terapia génica, obteniéndose 
diversos resultados.21,22 Uno de los principales problemas 
al utilizar de manera directa los factores neurotróficos, es 
la alta concentración que se necesita utilizar para obtener 
una efectividad terapéutica. Y para aumentar la eficacia 
de estos factores se han utilizado implantes de polímeros 
encapsulados que liberan los factores directamente al 
tejido cerebral, sin embargo, no son la mejor opción. 23 Los 
principales avances en los estudios de factores neurotróficos 
como agentes terapéuticos, han sido obtenidos mediante 
su aplicación en tejido cerebral de ADN desnudo, ADN en 
liposomas y los tan controversiales vectores virales.24,25 En la 
Tabla 1 se muestra el estado actual de la terapia génica con 
factores neurotróficos. 
Figura 1. Principales sistemas en terapia génica para la 
entrega de moléculas terapéuticas en cerebro.
Rev Mex Cienc Farm 48 (3) 2017
10
Uso terapéutico de factores neurotróficos en las ENGs más 
frecuentes
Enfermedad de Alzheimer 
La EA es la ENG más común que afecta a los adultos 
mayores.26 Más de 18 millones de la población mundial 
padecen EA y se espera que esta cifra sea el doble para el 
2025.27 De acuerdo con el Instituto Nacional de Neurología y 
Neurocirugía (INNN), hasta el 2010 en México se estimaban 
aproximadamente 350,000 enfermos, de los cuales más de 
2,000 fallecen al año.28 
La EA se caracteriza por la presencia de las llamadas placas 
seniles ó placas neuríticas (agregados extracelulares del péptido 
beta-amiloide) y los ovillos neurofibrilares (acumulación 
intracelular de la proteína tau). Además, existe una pérdida 
de sinapsis entre las neuronas piramidales (colinérgicas) 
del hipocampo y de la corteza cerebral. Las características 
clínicas de la EA son principalmente el deterioro de las 
funciones cognoscitivas. Uno de los principales problemas en 
la EA es que cuando se diagnostica, el cerebro ha sufrido un 
daño demasiado extenso e irreparable.29
Uno de los factores que ha llamado la atención para el 
tratamiento de la EA es el BDNF. El BDNF se encuentra 
ampliamente distribuido en el cerebro adulto y durante su 
desarrollo. Las funciones del hipocampo dependen mucho 
de los niveles de este factor neurotrófico.30 Además, grandes 
cantidades de BDNF se sintetizan en tejidos no-neuronales 
como en las plaquetas y megacariocitos.31
Se ha determinado que BDNF tiene un papel muy importante 
en la patogénesis de la EA.32 En estudios preclínicos han 
encontrado que el péptido beta-amiloide produce cambios en 
el transporte vesicular de BDNF en el hipocampo.33
Otro factor neurotrófico de interés en el tratamiento de la EA, 
es CDNF, es uno de los factores neurotróficos más recientes 
que se ha identificado en cerebro. Los niveles más altos de 
CDNF se han encontrado en el nervio óptico y el cuerpo 
calloso.34 Aunque CDNF presenta actividad neurotrófica, 
es estructuralmente diferente a los factores neurotróficostradicionales.35 El CDNF ha logrado mejorar la memoria a 
largo plazo en modelos animales de EA.36
Enfermedad de Parkinson 
La EP es la segunda ENG más frecuente a nivel mundial 
después de la EA. En países desarrollados como Estados 
Unidos de Norteamérica, anualmente se diagnostican 
50,000 norteamericanos con EP o EA. Y se cree que existe 
más de medio millón de personas afectadas sin saberlo 
debido a que se encuentran en etapa temprana o preclínica.37 
En datos mas recientes, tomando en cuenta el menor riesgo 
de sufrir la EP en personas que fuman y la disminución de 
la tasa de fumadores en Estados Unidos de Norteamérica, 
se estima que para el 2040 habrá alrededor de 770,000 
pacientes con EP.38 
Las cifras del INNN, en México, reportan que 50 de cada 100,00 
habitantes pueden padecer EP.39 Estas cifras son comparables 
con registros internacionales, pero desafortunadamente una 
de las variables en nuestro país, es el retraso en el diagnóstico 
de esta enfermedad.40
En la EP se presenta una pérdida gradual de las neuronas 
dopaminérgicas de la sustancia nigra, las cuales producen 
Tabla 1. Factores neurotróficos y de crecimiento utilizados en terapia génica para enfermedades neurodegenerativas.
Factores Tejido Blanco Modelos Aplicados Vectores Terapéuticos
Ensayos 
Clínicos Referencias
GDNF Cerebro medio Modelos murinos y primates de EP AAV-GNF Fase I
Eberling, J. L., et al, 2009. 
Kells, A. P., et al, 2010. 
Bender, T. S., et al, 2015.
NTN Neuronas periféricas
Modelos murinos y 
primates de EP
AAV-NTN 
CERE-120
Fase I- II
En proceso Bartus, R. T., et al, 2013.
CDNF Nervio óptico, cuerpo calloso
Modelos murinos y 
primates de EP y EA AAV2-CDNF
Fase I-II
En proceso
Kemppainen, S., et al, 2015.
Lindahl, M., et al, 2017.
BDNF Hipocampo y corteza cerebral
Modelos murinos y 
primates de EP, EA, 
ELA y Huntington
AAV-BDNF
NT-poliplex-
BDNF
Fase I-II
Kells, A. P., et al, 2004. 
Hernandez-Chan, N. G.,
et al, 2015.
VEGF Endotelio vascular Modelos murinos y primates de EP y ELA
VEGF165
VEGF B
Fase I-II
En proceso
Lunn, JS., et al, 2004. 
Sakowski, SA., et al, 2009
REVISTA
MEXICANA
DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS
11
dopamina. Los principales síntomas que presentan los 
pacientes con EP son temblor y rigidez en las extremidades, 
lentitud de los movimientos y problemas de equilibrio 
y coordinación. También pueden tener problemas como 
depresión, trastornos del sueño o dificultades para masticar, 
tragar o hablar.41
Uno de los factores de supervivencia para las neuronas 
dopaminérgicas en el cerebro medio es el GDNF, el 
cual estimula el proceso de desarrollo de las neuronas 
inmaduras.42 Por lo tanto resulta una opción terapéutica 
para el tratamiento de la neurodegeneración en la EP. Se 
demostró que el GDNF producido por células progenitoras 
humanas tiene la capacidad de promover la supervivencia y 
funcionamiento de las neuronas dopaminérgicas en un modelo 
de roedores parkinsonianos.43 Este efecto benéfico también 
se ha observado en modelos de EP en primates, utilizando 
adenovirus, lentivirus y AAV como vectores para expresar 
GDNF en el estriado y sustancia nigra. En monos lesionados 
con las neurotoxinas 6-hidroxidopamina (6-OHDA) y 
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) y tratados 
con AAV-GDNF se observó un mejoramiento clínico y una 
protección de las neuronas dopaminérgicas.44,45
En ensayos clínicos, se inyectó GDNF directamente en el 
cerebro, dentro del putamen de pacientes con EP. Estos 
pacientes mostraron una mejora clínica significativa,46,47 pero 
estudios posteriores reportaron que los beneficios clínicos de 
este tratamiento con GDNF eran pocos.48,49 Hasta la fecha 
se continúan realizando ensayos clínicos en fase I, donde 
se están reclutando nuevos participantes (ClinicalTrials.gov 
NCT01621581).
Otro de los factores estudiados es la NTN, que al igual que 
GDNF también se ha encontrado que apoya la supervivencia 
de neuronas periféricas. Múltiples experimentos se han hecho 
en modelos animales para EP, donde administran en el cuerpo 
estriado de rata un vector AAV que codifica NTN, llamado 
CERE-120. El efecto protector de las neuronas de la sustancia 
nigra de la NTN en un modelo inducido de toxicidad con 
6-OHDA, fue rápido, incrementándose por arriba de 4 
semanas, y estable por más de un año.50,51 La supervivencia 
de las neuronas se prolonga en estos modelos, sin embargo, 
en ensayos clínicos en humanos, no se han encontrado efectos 
benéficos ni cambios en la evolución de la enfermedad hasta 
el momento.52- 54
Lindholm y cols. demostraron la capacidad de CDNF 
en la protección y rescate de neuronas dopaminérgicas 
mesencefálicas.34 Estudios recientes han demostrado que la 
administración de CDNF en el estriado de un modelo murino 
de 6-OHDA por medio de un AAV2 recombinante, produce 
una recuperación significativa de las neuronas dopaminérgicas 
de la sustancia nigra.55
Otro factor de crecimiento que merece mencionarse, y que 
ha sido incorporado en el tratamiento de las ENGs es el 
factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Se ha 
probado que VEGF tiene efectos no solo en las células del 
endotelio, sino también en varios tipos celulares, incluyendo 
las neuronas donde promueve la neurogénesis. Este factor 
también ha sido probado en un modelo murino de EP y ha 
demostrado tener un efecto neuroprotector.56
Esclerosis Lateral Amiotrófica 
Otra de las ENGs es la ELA, cuya prevalencia en Estados 
Unidos es de 3.9 casos por cada 100,000 individuos.57 Hasta 
el 2014 la prevalencia estimada de ELA en México es de 
5,000 a 7,000 pacientes.58
En la ELA se presenta la pérdida progresiva de las neuronas 
motoras que se encuentran en la médula espinal y en el 
tronco cerebral, lo que ocasiona una atrofia progresiva de los 
músculos, debilidad y espasticidad, lo que resulta en la muerte 
por paro respiratorio en un promedio de 3 años.59
El VEGF se encuentra disminuido en la médula espinal en 
pacientes con ELA.60 Se ha observado que administrando 
VEGF se prolonga la supervivencia en animales transgénicos 
e in vitro.61,62 Aún se evalúa la administración de VEGF165 en 
pacientes con ELA.63
Enfermedad de Huntington 
La última ENG que mencionaremos es la EH, en la cual 
existe una degeneración de las neuronas implicadas en 
el movimiento, intelecto y emociones. Se caracteriza por 
el movimiento exagerado de las extremidades (corea), la 
pérdida progresiva de habilidades mentales y el desarrollo de 
demencia. 
Se estima que por cada 100,000 individuos en el mundo de 
5-7 presentan la EH. La EH se presenta alrededor de los 30-
50 años, pero pueden presentarse a edades más tempranas 
o avanzadas.64 Es difícil saber la cantidad de pacientes con 
EH debido a que muchas veces es diagnosticada como una 
enfermedad mental, en México se cree que existen alrededor 
de 8,000 personas con esta enfermedad.65
La administración de BDNF y (o) estimulación de sus receptores 
fue eficaz en el tratamiento de algunos cambios fisiológicos 
o patológicos del SNC asociados al envejecimiento66 y en 
modelos de enfermedad de Huntington.67 Se ha propuesto 
Rev Mex Cienc Farm 48 (3) 2017
12
el tratamiento terapéutico con BDNF en enfermedad de 
Huntington para mejorar el comportamiento y la disfunción 
neuronal.68 Estos datos obtenidos sugieren que potenciando 
la expresión o la actividad de este sistema endógeno protector 
puede ser una buena estrategia a seguir como alternativa 
terapéutica para mejorar el envejecimiento saludable.
Conclusión
Nuestra población está envejeciendo y las enfermedades 
neurodegenerativas constituyen uno de los principales 
desafíos a los que se enfrenta la humanidad. En México no 
se cuenta con cifras actuales y precisas sobre los casos de 
ENGs y su situación actual, lo cual limita el panorama del 
estudio de las ENGs más frecuentes y graves como la EA, 
EP, EH y ELA. 
La detección temprana de las ENGs y su tratamiento, 
representan uno de los principales retos para la comunidad 
científica. Encontrar tratamientosque no solamente alivien 
los síntomas, sino que además protejan y prevengan el 
daño celular del SNC es de suma importancia, ya que la 
mayoría de los pacientes presentan una neurodegeneración 
avanzada cuando se les diagnostica una de las ENGs más 
comunes.
El desarrollo de tratamientos basados en terapia génica para 
las ENGs más frecuentes es una estrategia prometedora para 
su posterior aplicación en ensayos clínicos. El uso de factores 
neurotróficos podría ser una alternativa eficaz para evitar la 
neurodegeneración progresiva, pero siempre y cuando estos 
factores sean capaces de atravesar la BHE. 
En terapia génica se utilizan diversos vectores para atravesar 
la BHE y entregar los genes terapéuticos, como los vectores 
virales, sintéticos y los CPPs. Sin embargo, hasta la fecha el 
tratamiento con factores neurotróficos en ensayos clínicos 
no ha sido exitoso, a pesar de que en modelos animales se 
ha comprobado la efectividad terapéutica de estos factores. 
En los últimos años se ha avanzado notablemente en el 
conocimiento de las bases moleculares y celulares de las 
ENGs. Este conocimiento permitirá desarrollar nuevas 
estrategias de investigación en el diseño de vectores que 
sean altamente específicos y no invasivos para la entrega 
de genes terapéuticos con capacidad de detener la muerte 
celular.
Conflicto de intereses
No existe conflicto de intereses por parte de los autores.
Referencias
1. Envejecimiento y salud [Internet]. World Health 
Organization. [citado el 01 de Jun de 2017]. Disponible 
en: http://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/
envejecimiento-y-salud
2. Lin JY, Xie CL, Zhang SF, Yuan W, Liu ZG. Current 
Experimental Studies of Gene Therapy in Parkinson’s 
Disease. Frontiers in aging neuroscience. 2017;9:126.
3. Sampaio TB, Savall AS, Gutierrez MEZ, Pinton S. 
Neurotrophic factors in Alzheimer’s and Parkinson’s 
diseases: implications for pathogenesis and therapy. 
Neural regeneration research. 2017;12(4):549-557.
4. Saraiva J, Nobre RJ, Pereira de Almeida L. Gene therapy 
for the CNS using AAVs: The impact of systemic delivery 
by AAV9. Journal of controlled release : official journal 
of the Controlled Release Society. 2016;241:94-109.
5. Brown DW, Blais BP, Robinson HL. Long terminal 
repeat (LTR) sequences, env, and a region near the 5’ 
LTR influence the pathogenic potential of recombinants 
between Rous-associated virus types 0 and 1. Journal of 
virology. 1988;62(9):3431-3437.
6. Fuller M, Anson DS. Can the use of HIV-1 derived gene 
transfer vectors for clinical application be justified? Curr 
Gene Ther. 2004;4(1):65-77.
7. Anson DS. The use of retroviral vectors for gene therapy-
what are the risks? A review of retroviral pathogenesis 
and its relevance to retroviral vector-mediated gene 
delivery. Genet Vaccines Ther. 2004;2(1):9.
8. Robbins PD, Ghivizzani SC. Viral vectors for gene 
therapy. Pharmacol Ther. 1998;80(1):35-47.
9. Murlidharan G, Samulski RJ, Asokan A. Biology of 
adeno-associated viral vectors in the central nervous 
system. Frontiers in molecular neuroscience. 2014;7:76.
10. Chiou HC, Tangco MV, Levine SM, Robertson D, 
Kormis K, Wu CH, et al. Enhanced resistance to 
nuclease degradation of nucleic acids complexed to 
asialoglycoprotein-polylysine carriers. Nucleic Acids 
Res. 1994;22(24):5439-5446.
11. Navarro-Quiroga I, Antonio Gonzalez-Barrios J, 
Barron-Moreno F, Gonzalez-Bernal V, Martinez-
Arguelles DB, Martinez-Fong D. Improved neurotensin-
vector-mediated gene transfer by the coupling of 
hemagglutinin HA2 fusogenic peptide and Vp1 SV40 
nuclear localization signal. Brain Res Mol Brain Res. 
2002;105(1-2):86-97.
12. Nadella R, Voutilainen MH, Saarma M, Gonzalez-
Barrios JA, Leon-Chavez BA, Duenas Jimenez JM, et 
al. Transient transfection of human CDNF gene reduces 
the 6-hydroxydopamine-induced neuroinflammation in 
REVISTA
MEXICANA
DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS
13
the rat substantia nigra. Journal of neuroinflammation. 
2014;11(1):209.
13. Hernandez-Chan NG, Bannon MJ, Orozco-Barrios CE, 
Escobedo L, Zamudio S, De la Cruz F, et al. Neurotensin-
polyplex-mediated brain-derived neurotrophic factor 
gene delivery into nigral dopamine neurons prevents 
nigrostriatal degeneration in a rat model of early 
Parkinson’s disease. Journal of biomedical science. 
2015;22(1):59.
14. Heitz F, Morris MC, Divita G. Twenty years of cell-
penetrating peptides: from molecular mechanisms 
to therapeutics. British journal of pharmacology. 
2009;157(2):195-206.
15. Zhang D, Wang J, Xu D. Cell-penetrating peptides as 
noninvasive transmembrane vectors for the development 
of novel multifunctional drug-delivery systems. Journal 
of controlled release : official journal of the Controlled 
Release Society. 2016;229:130-139.
16. Ledda F, Paratcha G. Assembly of Neuronal Connectivity 
by Neurotrophic Factors and Leucine-Rich Repeat 
Proteins. Frontiers in cellular neuroscience. 2016;10:199.
17. Sullivan AM, O’Keeffe GW. Neurotrophic factor therapy 
for Parkinson’s disease: past, present and future. Neural 
regeneration research. 2016;11(2):205-207.
18. Pramanik S, Sulistio YA, Heese K. Neurotrophin Signaling 
and Stem Cells-Implications for Neurodegenerative 
Diseases and Stem Cell Therapy. Molecular neurobiology. 
2016.
19. Bartus RT, Johnson EM, Jr. Clinical tests of neurotrophic 
factors for human neurodegenerative diseases, part 
1: Where have we been and what have we learned? 
Neurobiology of disease. 2016.
20. Bartus RT, Johnson EM, Jr. Clinical tests of neurotrophic 
factors for human neurodegenerative diseases, part 
2: Where do we stand and where must we go next? 
Neurobiology of disease. 2016.
21. Tereshchenko J, Maddalena A, Bahr M, Kugler S. 
Pharmacologically controlled, discontinuous GDNF 
gene therapy restores motor function in a rat model 
of Parkinson’s disease. Neurobiology of disease. 
2014;65:35-42.
22. Maddalena A, Tereshchenko J, Bahr M, Kugler S. Adeno-
associated Virus-mediated, Mifepristone-regulated 
Transgene Expression in the Brain. Mol Ther Nucleic 
Acids. 2013;2:e106.
23. Emerich DF, Plone M, Francis J, Frydel BR, Winn SR, 
Lindner MD. Alleviation of behavioral deficits in aged 
rodents following implantation of encapsulated GDNF-
producing fibroblasts. Brain Res. 1996;736(1-2):99-110.
24. Fu H, McCarty DM. Crossing the blood-brain-barrier with 
viral vectors. Current opinion in virology. 2016;21:87-92.
25. Vieira DB, Gamarra LF. Getting into the brain: 
liposome-based strategies for effective drug delivery 
across the blood-brain barrier. International journal of 
nanomedicine. 2016;11:5381-5414.
26. Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK. The 
cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a 
review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 
1999;66(2):137-147.
27. Forstl H, Geiger-Kabisch C. [“Alzheimer family group”: 
a systematic study of the needs and experiences of 
caregivers]. Psychiatr Prax. 1995;22(2):68-71.
28. Institulo Nacional de Neurología y Neurocirugía. 
Enfermedad de Alzheimer. 2010 http://www.innn.salud.
gob.mx/interior/atencionapacientes/padecimientos/
alzheimer.html. Acceso 01 Jun 2017.
29. Jellinger KA, Janetzky B, Attems J, Kienzl E. Biomarkers 
for early diagnosis of Alzheimer disease: ‘ALZheimer 
ASsociated gene’--a new blood biomarker? Journal of 
cellular and molecular medicine. 2008;12(4):1094-1117.
30. Phillips HS, Hains JM, Laramee GR, Rosenthal A, 
Winslow JW. Widespread expression of BDNF but 
not NT3 by target areas of basal forebrain cholinergic 
neurons. Science. 1990;250(4978):290-294.
31. Tamura S, Nagasawa A, Masuda Y, Tsunematsu T, 
Hayasaka K, Matsuno K, et al. BDNF, produced by a 
TPO-stimulated megakaryocytic cell line, regulates 
autocrine proliferation. Biochem Biophys Res Commun. 
2012;427(3):542-546.
32. Lattanzio F, Carboni L, Carretta D, Candeletti S, Romualdi 
P. Treatment with the neurotoxic Abeta (25-35) peptide 
modulates the expression of neuroprotective factors Pin1, 
Sirtuin 1, and brain-derived neurotrophic factor in SH-SY5Y human neuroblastoma cells. Experimental and 
toxicologic pathology : official journal of the Gesellschaft 
fur Toxikologische Pathologie. 2016;68(5):271-276.
33. Seifert B, Eckenstaler R, Ronicke R, Leschik J, Lutz B, 
Reymann K, et al. Amyloid-Beta Induced Changes in 
Vesicular Transport of BDNF in Hippocampal Neurons. 
Neural plasticity. 2016;2016:4145708.
34. Lindholm P, Voutilainen MH, Lauren J, Peranen J, 
Leppanen VM, Andressoo JO, et al. Novel neurotrophic 
factor CDNF protects and rescues midbrain dopamine 
neurons in vivo. Nature. 2007;448(7149):73-77.
35. Lindahl M, Saarma M, Lindholm P. Unconventional 
neurotrophic factors CDNF and MANF: Structure, 
physiological functions and therapeutic potential. 
Neurobiology of disease. 2017;97(Pt B):90-102.
36. Kemppainen S, Lindholm P, Galli E, Lahtinen HM, 
Koivisto H, Hamalainen E, et al. Cerebral dopamine 
neurotrophic factor improves long-term memory in APP/
PS1 transgenic mice modeling Alzheimer’s disease as 
Rev Mex Cienc Farm 48 (3) 2017
14
well as in wild-type mice. Behavioural brain research. 
2015;291:1-11.
37. Dorsey ER, Constantinescu R, Thompson JP, Biglan 
KM, Holloway RG, Kieburtz K, et al. Projected number 
of people with Parkinson disease in the most populous 
nations, 2005 through 2030. Neurology. 2007;68(5):384-
386.
38. Rossi A, Berger K, Chen H, Leslie D, Mailman RB, 
Huang X. Projection of the prevalence of Parkinson’s 
disease in the coming decades: Revisited. Movement 
disorders : official journal of the Movement Disorder 
Society. 2017.
39. Institulo Nacional de Neurología y Neurocirugía. 
Enfermedad de Parkinson, 2010 http://www.innn.salud.
gob.mx/interior/atencionapacientes/padecimientos/
parkinson.html. Acceso 01 Jun 2017.
40. Cervantes-Arriaga A, Rodríguez-Violante M, López-
Ruiz M, Estrada-Bellmann I, Zuñiga-Ramírez C, Otero-
Cerdeira E, et al. Caracterización de la enfermedad de 
Parkinson en México: estudio ReMePARK. Gaceta 
Médica de México. 2013;149:497-501.
41. Tseng MT, Lin CH. Pain in early-stage Parkinson’s 
disease: Implications from clinical features to 
pathophysiology mechanisms. Journal of the Formosan 
Medical Association = Taiwan yi zhi. 2017.
42. Lin LF, Doherty DH, Lile JD, Bektesh S, Collins F. GDNF: 
a glial cell line-derived neurotrophic factor for midbrain 
dopaminergic neurons. Science. 1993;260(5111):1130-
1132.
43. Alvarez-Maya I, Navarro-Quiroga I, Meraz-Rios MA, 
Aceves J, Martinez-Fong D. In vivo gene transfer to 
dopamine neurons of rat substantia nigra via the high-
affinity neurotensin receptor. Molecular medicine. 
2001;7(3):186-192.
44. Eberling JL, Kells AP, Pivirotto P, Beyer J, Bringas J, 
Federoff HJ, et al. Functional effects of AAV2-GDNF on 
the dopaminergic nigrostriatal pathway in parkinsonian 
rhesus monkeys. Human gene therapy. 2009;20(5):511-
518.
45. Kells AP, Eberling J, Su X, Pivirotto P, Bringas J, 
Hadaczek P, et al. Regeneration of the MPTP-lesioned 
dopaminergic system after convection-enhanced 
delivery of AAV2-GDNF. The Journal of neuroscience 
: the official journal of the Society for Neuroscience. 
2010;30(28):9567-9577.
46. Gill SS, Patel NK, Hotton GR, O’Sullivan K, McCarter 
R, Bunnage M, et al. Direct brain infusion of glial cell 
line-derived neurotrophic factor in Parkinson disease. 
Nat Med. 2003;9(5):589-595.
47. Patel NK, Bunnage M, Plaha P, Svendsen CN, Heywood 
P, Gill SS. Intraputamenal infusion of glial cell line-
derived neurotrophic factor in PD: a two-year outcome 
study. Ann Neurol. 2005;57(2):298-302.
48. Lang AE, Gill S, Patel NK, Lozano A, Nutt JG, Penn 
R, et al. Randomized controlled trial of intraputamenal 
glial cell line-derived neurotrophic factor infusion in 
Parkinson disease. Ann Neurol. 2006;59(3):459-466.
49. Bender TS, Migliore MM, Campbell RB, John Gatley S, 
Waszczak BL. Intranasal administration of glial-derived 
neurotrophic factor (GDNF) rapidly and significantly 
increases whole-brain GDNF level in rats. Neuroscience. 
2015.
50. Gasmi M, Herzog CD, Brandon EP, Cunningham JJ, 
Ramirez GA, Ketchum ET, et al. Striatal delivery of 
neurturin by CERE-120, an AAV2 vector for the treatment 
of dopaminergic neuron degeneration in Parkinson’s 
disease. Molecular therapy : the journal of the American 
Society of Gene Therapy. 2007;15(1):62-68.
51. Gasmi M, Brandon EP, Herzog CD, Wilson A, Bishop 
KM, Hofer EK, et al. AAV2-mediated delivery of human 
neurturin to the rat nigrostriatal system: long-term 
efficacy and tolerability of CERE-120 for Parkinson’s 
disease. Neurobiology of disease. 2007;27(1):67-76.
52. Marks WJ, Jr., Ostrem JL, Verhagen L, Starr PA, 
Larson PS, Bakay RA, et al. Safety and tolerability of 
intraputaminal delivery of CERE-120 (adeno-associated 
virus serotype 2-neurturin) to patients with idiopathic 
Parkinson’s disease: an open-label, phase I trial. Lancet 
Neurol. 2008;7(5):400-408.
53. Bartus RT, Baumann TL, Siffert J, Herzog CD, Alterman 
R, Boulis N, et al. Safety/feasibility of targeting the 
substantia nigra with AAV2-neurturin in Parkinson 
patients. Neurology. 2013;80(18):1698-1701.
54. Bartus RT, Herzog CD, Chu Y, Wilson A, Brown L, Siffert 
J, et al. Bioactivity of AAV2-neurturin gene therapy 
(CERE-120): differences between Parkinson’s disease 
and nonhuman primate brains. Movement disorders 
: official journal of the Movement Disorder Society. 
2011;26(1):27-36.
55. Ren X, Zhang T, Gong X, Hu G, Ding W, Wang X. 
AAV2-mediated striatum delivery of human CDNF 
prevents the deterioration of midbrain dopamine neurons 
in a 6-hydroxydopamine induced parkinsonian rat model. 
Exp Neurol. 2013;248:148-156.
56. Falk T, Yue X, Zhang S, McCourt AD, Yee BJ, Gonzalez 
RT, et al. Vascular endothelial growth factor-B is 
neuroprotective in an in vivo rat model of Parkinson’s 
disease. Neuroscience letters. 2011;496(1):43-47.
57. Mehta P, Antao V, Kaye W, Sanchez M, Williamson D, 
Bryan L, et al. Prevalence of amyotrophic lateral sclerosis 
- United States, 2010-2011. MMWR Surveill Summ. 
2014;63 Suppl 7:1-14.
REVISTA
MEXICANA
DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS
15
58. Martínez H, Parada-Garza J, Meza M, González-Garza 
M, Moreno-Cuevas J. Amyotrophic Lateral Sclerosis. 
Mexican Neurology Contributions from 1998 to 2014. 
Rev Mex Neuroci. 2014;146(9):355-362.
59. Al-Chalabi A, Hardiman O. The epidemiology of ALS: 
a conspiracy of genes, environment and time. Nat Rev 
Neurol. 2013;9(11):617-628.
60. Carmeliet P, Ruiz de Almodovar C. VEGF ligands 
and receptors: implications in neurodevelopment and 
neurodegeneration. Cell Mol Life Sci. 2013;70(10):1763-
1778.
61. Lunn JS, Sakowski SA, Kim B, Rosenberg AA, Feldman 
EL. Vascular endothelial growth factor prevents G93A-
SOD1-induced motor neuron degeneration. Dev 
Neurobiol. 2009;69(13):871-884.
62. Zheng C, Nennesmo I, Fadeel B, Henter JI. Vascular 
endothelial growth factor prolongs survival in a transgenic 
mouse model of ALS. Ann Neurol. 2004;56(4):564-567.
63. Sakowski SA, Heavener SB, Lunn JS, Fung K, Oh SS, 
Spratt SK, et al. Neuroprotection using gene therapy to 
induce vascular endothelial growth factor-A expression. 
Gene therapy. 2009;16(11):1292-1299.
64. World Health Organization. Genes and human disease: 
Huntington’s disease. 2014. http://www.who.int/
genomics/public/geneticdiseases/en/index2.html#hd. 
Acceso 15 Jun 2017.
65. Institulo Nacional de Neurología y Neurocirugía. 
Enfermedad de Huntington. 2010.http://www.innn.
salud.gob.mx/interior/atencionapacientes/padecimientos/
huntington.html. Acceso 01 Jun 2017.
66. Tapia-Arancibia L, Aliaga E, Silhol M, Arancibia S. New 
insights into brain BDNF function in normal aging and 
Alzheimer disease. Brain Res Rev. 2008;59(1):201-220.
67. Kells AP, Fong DM, Dragunow M, During MJ, Young 
D, Connor B. AAV-mediated gene delivery of BDNF 
or GDNF is neuroprotective in a model of Huntington 
disease. Molecular therapy : the journal of the American 
Society of Gene Therapy. 2004;9(5):682-688.
68. Connor B, Sun Y, von Hieber D, Tang SK, Jones KS, 
Maucksch C. AAV1/2-mediatedBDNF gene therapy in 
a transgenic rat model of Huntington’s disease. Gene 
therapy. 2016;23(3):283-295.