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Universidad Nacional Mayor de San Marcos Universidad del Perú. Decana de América Facultad de Medicina Escuela Profesional de Tecnología Médica Revisión narrativa sobre la frecuencia de resistencia a antibióticos en cepas de Campylobacter spp. aisladas de animales destinados al consumo humano TESIS Para optar el Título Profesional de Licenciada en Tecnología Médica en el área de e Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica AUTOR Sandra Alejandra AGUIRRE SALAZAR ASESOR PhD. Heli Jaime BARRÓN PASTOR Lima, Perú 2023 Reconocimiento - No Comercial - Compartir Igual - Sin restricciones adicionales https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ Usted puede distribuir, remezclar, retocar, y crear a partir del documento original de modo no comercial, siempre y cuando se dé crédito al autor del documento y se licencien las nuevas creaciones bajo las mismas condiciones. No se permite aplicar términos legales o medidas tecnológicas que restrinjan legalmente a otros a hacer cualquier cosa que permita esta licencia. Referencia bibliográfica Aguirre S. Revisión narrativa sobre la frecuencia de resistencia a antibióticos en cepas de Campylobacter spp. aisladas de animales destinados al consumo humano [Tesis de pregrado]. Lima: Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Facultad de Medicina, Escuela Profesional de Tecnología Médica; 2023. Metadatos complementarios Datos de autor Nombres y apellidos Sandra Alejandra Aguirre Salazar Tipo de documento de identidad DNI Número de documento de identidad 48506449 URL de ORCID https://orcid.org/0009-0003-3505-4594 Datos de asesor Nombres y apellidos Heli Jaime Barrón Pastor Tipo de documento de identidad DNI Número de documento de identidad 09793154 URL de ORCID https://orcid.org/0000-0002-4041-4406 Datos del jurado Presidente del jurado Nombres y apellidos Sofía Esther Romero Mederos Tipo de documento DNI Número de documento de identidad 08236915 Miembro del jurado 1 Nombres y apellidos Elizabeth Irene Pareja Cuadros Tipo de documento DNI Número de documento de identidad 09210124 Miembro del jurado 2 Nombres y apellidos Carlos Raúl Sevilla Andrade Tipo de documento DNI Número de documento de identidad 16009552 Datos de investigación Línea de investigación A.1.3.1. Salud pública Grupo de investigación Grupo de Investigación y docencia en medicina molecular - MEDMOL Agencia de financiamiento Perú. Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Vicerrectorado de Investigación y Posgrado. Programa de Proyectos de Investigación para Grupos de Investigación del Vicerrectorado de Investigación 2020 de la UNMSM con código A20011381. Ubicación geográfica de la investigación Edificio: Centro de Investigación Bioquímica y Nutrición “Alberto Guzmán Barrón” – Facultad de Medicina UNMSM País: Perú Departamento: Lima Provincia: Lima Distrito: Cercado de Lima Calle: Av. Miguel Grau 755 Latitud: -12.05776 Longitud: -77.02298 Año o rango de años en que se realizó la investigación 2020 - 2022 URL de disciplinas OCDE Salud pública, Salud ambiental https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.03.05 Universidad Nacional Mayor de San Marcos Universidad del Perú, Decana de América Facultad de Medicina Escuela Profesional de Tecnología Médica “Año de la unidad, la paz y el desarrollo” Av. Grau N° 755. Apartado Postal 529 – Lima 100 – Perú. Central (511) 619-7000 - IP 4609. Email: eptecnologiamed.medicina@unmsm.edu.pe Portal Web: http://medicina.unmsm.edu.pe ACTA DE SUSTENTACIÓN DE TESIS EN MODALIDAD VIRTUAL PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE LICENCIADO(A) EN TECNOLOGÍA MÉDICA EN EL ÁREA DE LABORATORIO CLÍNICO Y ANATOMÍA PATOLÓGICA Conforme a lo estipulado en el Art. 113 inciso C del Estatuto de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos (R.R. No. 03013-R-16) y Art. 45.2 de la Ley Universitaria 30220. El Jurado de Sustentación de Tesis nombrado por la Dirección de la Escuela Profesional de Tecnología Médica, conformado por los siguientes docentes: Presidente: Dra. Sofía Esther Romero Mederos Miembros: Lic. Elizabeth Irene Pareja Cuadros Lic. Carlos Raúl Sevilla Andrade Asesor(a): PhD. Heli Jaime Barrón Pastor Se reunieron en la ciudad de Lima, el día 31 de mayo del 2023, siendo las 15:00 horas, procediendo a evaluar la Sustentación de Tesis, titulado “REVISIÓN NARRATIVA SOBRE LA FRECUENCIA DE RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS EN CEPAS DE CAMPYLOBACTER SPP. AISLADAS DE ANIMALES DESTINADOS AL CONSUMO HUMANO”, para optar el Título Profesional de Licenciada en Tecnología Médica en el Área de Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica de la Señorita: SANDRA ALEJANDRA AGUIRRE SALAZAR Habiendo obtenido el calificativo de: …………17……….. ……....diecisiete…. (En números) (En letras) Que corresponde a la mención de: ……muy bueno… Quedando conforme con lo antes expuesto, se disponen a firmar la presente Acta. ………………………………… .................................................. Presidente Miembro Dra. Sofía Esther Romero Mederos Lic. Elizabeth Irene Pareja Cuadros D.N.I: 08236915 D.N.I: 09210124 ……………………………. ……………………………. Miembro Asesor de Tesis Lic. Carlos Raúl Sevilla Andrade PhD. Heli Jaime Barrón Pastor D.N.I: 16009552 D.N.I: 09793154 Firmado digitalmente por SANDOVAL VEGAS Miguel Hernan FAU 20148092282 soft Motivo: Soy el autor del documento Fecha: 02.06.2023 11:05:05 -05:00 Firmado digitalmente por FERNANDEZ GIUSTI VDA DE PELLA Alicia Jesus FAU 20148092282 soft Motivo: Soy el autor del documento Fecha: 02.06.2023 14:49:46 -05:00 Universidad Nacional Mayor de San Marcos Universidad del Perú, Decana de América Facultad de Medicina Escuela Profesional de Tecnología Médica “Año de la unidad, la paz y el desarrollo” Av. Grau N° 755. Apartado Postal 529 – Lima 100 – Perú. Central (511) 619-7000 - IP 4609. Email: eptecnologiamed.medicina@unmsm.edu.pe Portal Web: http://medicina.unmsm.edu.pe Datos de plataforma virtual institucional del acto de sustentación: https: https://us02web.zoom.us/j/86719277535?pwd=a01HbjAxWkJTY2llTUZNY090S3Fldz09 ID: Grabación archivada en: https://us02web.zoom.us/j/86719277535?pwd=a01HbjAxWkJTY2llTUZNY090S3Fldz09 Universidad Nacional Mayor de San Marcos Universidad del Perú, Decana de América Facultad de Medicina Escuela Profesional de Tecnología Médica INFORME DE EVALUACIÓN DE ORIGINALIDAD El Director de la Escuela Profesional de Tecnología Médica, que suscribe, hace constar que 17 de abril del 2023, se aplicó el programa informático de similitudes en el software TURNITIN con Identificador de la entrega N°: 2067361262 (UTC 0500) de: SANDRA ALEJANDRA, AGUIRRE SALAZAR Para la tesis para optarel título profesional de Licenciado(a) en Tecnología Médica, en el Área de Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica, titulada: “REVISIÓN NARRATIVA SOBRE LA FRECUENCIA DE RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS EN CEPAS DE CAMPYLOBACTER SPP. AISLADAS DE ANIMALES DESTINADOS AL CONSUMO HUMANO” En la configuración del detector se: - Excluyó textos entrecomillados. - Excluyó bibliografía. - Excluyó cadenas menores a 40 palabras. - Excluyó anexos. El resultado final de similitudes fue del NUEVE por ciento (09 %). EL DOCUMENTO ARRIBA SEÑALADO CUMPLE CON LOS CRITERIOS DE ORIGINALIDAD Lima, 17 de abril de 2023. Firmado digitalmente por SANDOVAL VEGAS Miguel Hernan FAU 20148092282 soft Motivo: Soy el autor del documento Fecha: 17.04.2023 12:20:29 -05:00 iii DEDICATORIA Dedico la culminación de mi tesis a mis padres, Alejandra y Santiago, quienes son todo para mí. También a mis familiares más cercanos, en especial a mi tía Marina, a quien considero mi segunda madre. A mis amigas colegas, que no dejaron de creer en mí y estuvieron conmigo en los momentos más difíciles. También a un amigo cercano, que sí bien no es de mi carrera, entendió muy bien el alcance de esta investigación y con mucho orgullo compartió con otros su importancia. Por último, quiero dedicarle este esfuerzo a una persona muy importante para mí que ya no está en este mundo, pero que siempre llevo en mis pensamientos, mi madrina Carolina, sé que estaría muy orgullosa de este logro y no tardaría en organizar una gran fiesta para celebrarlo. Para ellos, todo mi esfuerzo y dedicación. iv AGRADECIMIENTO Ante todo, quiero agradecer a Dios, por ponerme a tantas buenas personas en el camino y por devolverme la fuerza de voluntad que perdí en un momento difícil de mi vida. También les agradezco a mis padres, quienes con mucho amor me brindaron su apoyo emocional y económico a lo largo de mi carrera universitaria, especialmente a mi madre, quien estuvo presta para ayudarme de cualquier manera, incluso si implicaba desvelarse solo para charlar y poder desahogarme. ¡Te amo mamá! Por último, quiero expresar todo mi agradecimiento a la persona que más me apoyó en la culminación de este proyecto: mi asesor, el Dr. Heli Barrón. No solo me acompañó durante todo el proceso con mucha paciencia, sino que también me motivó a no rendirme y fortaleció mi autoconfianza. A todos ellos, mi gratitud eterna. v ÍNDICE Pág. LISTA DE TABLAS.............................................................................................. vii LISTA DE GRÁFICOS.......................................................................................... viii RESUMEN............................................................................................................. ix ABSTRACT........................................................................................................... x CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN..................................................................... 2 1.1. DESCRIPCIÓN GENERAL DEL PROBLEMA...................................... 3 1.2. ANTECEDENTES.................................................................................... 5 1.3. OBJETIVOS.............................................................................................. 9 1.3.1. OBJETIVO GENERAL................................................................... 9 1.3.1. OBJETIVOS ESPECÍFICOS.......................................................... 9 1.4. BASES TEÓRICAS.................................................................................. 10 1.4.1. CAMPYLOBACTER......................................................................... 10 1.4.1.1. Características generales.............................................................. 10 1.4.1.2. Especies de Campylobacter.......................................................... 10 1.4.1.3. Características de crecimiento y supervivencia............................ 11 1.4.1.4. Aislamiento e identificación………........……………………..... 12 1.4.1.5. Patogenicidad………................................................................... 13 1.4.2. CAMPILOBACTERIOSIS............................................................... 14 1.4.2.1. Definición..................................................................................... 14 1.4.2.2. Epidemiología.............................................................................. 14 1.4.2.3. Síntomas y complicaciones.......................................................... 16 1.4.2.4. Diagnóstico................................................................................... 17 1.4.2.5. Tratamiento.................................................................................. 18 1.4.2.6. Resistencia antibiótica................................................................. 18 1.4.3. ANTIBIÓTICOS............................................................................... 19 1.4.3.1. Clasificación................................................................................. 19 1.4.3.2. Mecanismos de acción................................................................. 20 1.4.4. ANIMALES DESTINADOS AL CONSUMO HUMANO............. 20 1.4.4.1. Principales industrias de producción de alimentos de origen animal........................................................................................... 20 vi 1.4.4.2. Uso de antibióticos en la producción cárnica ............................... 21 1.4.4.3. Vigilancia y control del uso de antibióticos en la producción de alimentos de origen animal........................................................... 22 1.4.5. REVISIÓN NARRATIVA................................................................ 23 1.4.5.1. Definición..................................................................................... 23 1.4.5.2. Características y desarrollo.......................................................... 24 1.5. DEFINICIÓN DE TÉRMINOS................................................................ 25 CAPÍTULO II: MÉTODOS............................................................................... 27 2.1. DISEÑO METODOLÓGICO.................................................................. 28 2.1.1. DISEÑO DE INVESTIGACIÓN.................................................... 28 2.1.2. POBLACIÓN................................................................................... 28 2.1.3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN........................................................ 28 2.1.4. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN....................................................... 29 2.1.5. PROCEDIMIENTO DE RECOLECCIÓN DE DATOS................. 29 2.1.6. ANÁLISIS DE DATOS................................................................... 31 2.1.7. CONSIDERACIONES ÉTICAS...................................................... 33 CAPÍTULO III: RESULTADOS........................................................................ 35 3.1. Introducción............................................................................................... 36 3.2. Presentación de los artículos para la revisión narrativa............................. 37 3.3. Resumen de los artículos seleccionados ................................................... 42 3.4. Prevalencia de Campylobacter spp............................................................ 52 3.5. Frecuencia de resistencia a antibióticos en cepas de Campylobacter spp. aisladas de animales destinados al consumo humano............................ 56 CAPÍTULO IV: CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES.................... 65 4.1. CONCLUSIONES..................................................................................... 66 4.2. RECOMENDACIONES...........................................................................67 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS................................................................ 69 ANEXOS................................................................................................................ 79 vii LISTA DE TABLAS Tabla 1. Estrategia de búsqueda avanzada. Tabla 2. Artículos de investigación seleccionados para la revisión. Tabla 3. Resumen de artículos seleccionados. Tabla 4. Prevalencia de Campylobacter spp. en artículos de investigación que se realizaron en Europa Tabla 5. Prevalencia de Campylobacter spp. en artículos de investigación que se realizaron en Asia Tabla 6. Prevalencia de Campylobacter spp. en artículos de investigación que se realizaron en América y África Tabla 7. Porcentaje de resistencia antimicrobiana por cada antibiótico estudiado en artículos de investigación que hayan identificado la especie de Campylobacter aislada. Tabla 8. Porcentaje de resistencia antimicrobiana por cada antibiótico estudiado en artículos de investigación en los que solo se pudo obtener resultados para Campylobacter spp. viii LISTA DE GRÁFICOS Figura 1. Diagrama de flujo del proceso de búsqueda, procedimiento de selección, exclusión de artículos y número de estudios finalmente seleccionados. ix RESUMEN Campylobacter spp. es uno de los patógenos intestinales más frecuentes en el mundo, el cual se encuentra como comensal en el intestino de animales de granja tales como aves, porcinos, ovinos y bovinos. Lamentablemente, Campylobacter ha desarrollado gran resistencia a los fármacos utilizados para su tratamiento a nivel mundial. Por tal motivo la presente tesis presenta una revisión narrativa sobre la frecuencia de resistencia antimicrobiana en cepas de Campylobacter spp. aisladas de animales destinados al consumo humano. Los principales objetivos fueron realizar una revisión narrativa de la literatura acerca de la frecuencia de resistencia a antibióticos en cepas de Campylobacter spp. aisladas de animales destinados al consumo humano en artículos publicados del 2012 al 2022, describir los principales hallazgos de los artículos admitidos, así como la prevalencia de Campylobacter spp. y frecuencia de resistencia antimicrobiana. Los artículos de investigación fueron obtenidos de las bases de datos PubMed, EBSCO Essentials, SciELO y Google Scholar. Se incluyeron artículos de investigación publicados en inglés o español entre los años 2012 y 2022. Se realizó una búsqueda exhaustiva y ordenada de todos los artículos potencialmente relevantes en cada base de datos mencionada anteriormente, aplicando los criterios de selección, admitiendo un total de 26 artículos. La prevalencia de Campylobacter spp. varió de acuerdo al tipo de muestra animal, país de origen y especie. En concreto, las más altas prevalencias de Campylobacter spp. se encontraron en carne cruda y menudencias de aves de corral (pollo y pavo), estando presente en más del 50% de muestras analizadas de la mayoría de estudios revisados. Además, los artículos reportaron altas frecuencias de resistencia en quinolonas y fluoroquinolonas, tetraciclinas y otros antibióticos como amoxicilina, ampicilina, etc. Mientras que la resistencia a macrólidos, aminoglucósidos y otros antibióticos como cloranfenicol, imipenem y clindamicina fue más baja en la mayoría de casos; sin embargo, se observaron algunas excepciones para aislamientos de bovinos y cerdos. Se concluye que existen altas tasas de resistencia antimicrobiana en cepas de Campylobacter spp. procedentes de carnes y canales de aves de corral, especialmente carne de pollo vendida al por menor en mercados concurrentes, reportado en los últimos 10 años. Palabras clave: Campylobacter, animales domésticos, farmacorresistencia bacteriana. x ABSTRACT Campylobacter spp. is one of the most frequent intestinal pathogens in the world, which is found as a commensal in the intestine of farm animals such as poultry, swine, sheep and cattle. Unfortunately, Campylobacter has developed great resistance to the drugs used for its treatment. Therefore, this thesis presents a narrative review on the frequency of antimicrobial resistance in Campylobacter spp. isolated from food animals. The main aims were to perform a narrative literature review on the frequency of antibiotic resistance in strains of Campylobacter spp. isolated from food animals in papers published from 2012 to 2022, to describe the main findings of the admitted articles, as well as describe the prevalence of Campylobacter spp. and frequency of antimicrobial resistance. Research articles were obtained from PubMed, EBSCO Essentials, SciELO and Google Scholar databases. Research articles published in English or Spanish between the years 2012 and 2022 were included. An exhaustive and ordered search of all potentially relevant articles in each database mentioned above was performed, applying the selection criteria, admitting a total of 26 articles. The prevalence of Campylobacter spp. varied according to the type of animal sample, country of origin and species. Specifically, the highest prevalences of Campylobacter spp. were found in raw meat and offal from poultry (chicken and turkey), being present in more than 50% of samples analyzed from most of the studies reviewed. In addition, it was reported high frequencies of resistance to quinolones and fluoroquinolones, tetracyclines and other antibiotics such as amoxicillin, ampicillin, etc. While resistance to macrolides, aminoglycosides and other antibiotics such as chloramphenicol, imipenem and clindamycin was lower in most cases; however, some exceptions were observed for bovine and swine isolates. It is concluded that there are high rates of antimicrobial resistance in Campylobacter spp. isolates from poultry meat and carcasses, especially chicken meat sold at retail in competing markets, according to what was reported in the last 10 years. Key words: Campylobacter, domestic animals, bacterial drug resistance 1 2 CAPÍTULO I INTRODUCCIÓN 3 1.1. DESCRIPCIÓN GENERAL DEL PROBLEMA Campylobacter spp. es uno de los patógenos intestinales más frecuentes en el mundo. Campylobacter jejuni subespecie jejuni se considera el primer agente causante de campilobacteriosis en países desarrollados, y el segundo o tercero en países en vías de desarrollo. La campilobacteriosis es una zoonosis que se adquiere tras la ingestión de comida, leche sin pasteurizar o agua contaminada con Campylobacter spp. Dicho organismo se encuentra como comensal en el intestino de animales de granja tales como aves, porcinos, ovinos y bovinos. Además, se ha descrito que alrededor del 90% de las aves de corral son portadoras (1). La infección en humanos suele ser un evento aislado, y se presenta con diarrea, fiebre, náuseas, entre otros síntomas. Sin embargo, ocasionalmente pueden surgir brotes epidémicos. En casos particulares, como en aquellos pacientes inmunocomprometidos o en los que la infección se vuelve extraintestinal, se puede requerir terapia antimicrobiana para reducir la duración y gravedad de la enfermedad; en dichos casos, los fármacos de elección son las fluoroquinolonas y los macrólidos (2). Lamentablemente, Campylobacter ha desarrollado gran resistencia a los fármacos utilizados para su tratamiento a nivel mundial. La evidencia actual sugiere que la infección por Campylobacter spp. resistente a antibióticos causa una enfermedad más prolongada y más grave (3). En el año 2017, la OMS (Organización mundial de la salud) invitó a la comunidad científica a contribuir con la búsqueda de nuevos fármacos para combatir la resistencia microbiana, en una lista de bacterias con elevada resistencia a antimicrobianos.Campylobacter spp. se encuentra en dicha lista como patógeno de alta prioridad y por haber desarrollado de manera alarmante y progresiva una gran resistencia a fluoroquinolonas a nivel global (4). En el Perú durante la década pasada se han descrito muchos casos de resistencia a fluoroquinolonas y a otros antibióticos relevantes para el tratamiento de campilobacteriosis. Los resultados de las investigaciones sugieren realizar estudios epidemiológicos a nivel local para valorar la relación entre el aumento de la resistencia a los antimicrobianos y el uso intensivo de estos en la ganadería, la agricultura o los 4 humanos. La vigilancia continua es esencial para orientar el uso apropiado de antibióticos en este entorno (5). Así mismo, estudios realizados en los últimos años a nivel nacional revelan nuevos casos de Campylobacter spp. resistentes a antibióticos con numerosos hallazgos en pediatría por tratarse de una población vulnerable (6). Los casos de cepas de Campylobacter resistentes a antimicrobianos en niños aumentan cada año a nivel global, lo cual constituye una gran preocupación y riesgo para la salud (7). Un informe del Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) explica que el uso de antibióticos en animales provoca el desarrollo de bacterias resistentes en sus intestinos y que luego permanecen en su carne. Las bacterias resistentes a los medicamentos pueden transmitirse a los humanos cuando la carne no se manipula o cocina adecuadamente y mediante cultivos alimentarios en los que se utilizan fertilizantes o agua contaminada con heces de animales portadores de bacterias resistentes (8). En la industria de alimentos de origen animal se emplean antibióticos como promotores de crecimiento o engorde. Esta práctica se ha restringido cada vez más pues muchos de los antibióticos son de relevancia terapéutica en medicina humana (9,10). En Europa se eliminó como promotores de crecimiento a aquellos antibióticos que también fueran empleados en la medicina humana o animal, siendo prohibido desde 1970 el uso de tetraciclinas o betalactámicos. Lamentablemente, el uso de antibióticos aún carece de control y supervisión en muchos otros países, lo cual ha favorecido el desarrollo de cepas microbianas multirresistentes (11). Por la problemática expuesta anteriormente y debido a la falta de revisiones actuales que incluyan estudios realizados en países de américa latina y a nivel nacional, el presente estudio tuvo como objetivo realizar un análisis de los artículos de investigación publicados en los últimos 10 años sobre la resistencia a antibióticos en cepas de Campylobacter spp. aisladas de animales destinados al consumo humano. 5 1.2. ANTECEDENTES Tang, K. et al. 2019 (12), en su revisión “Comparison of different approaches to antibiotic restriction in food-producing animals: stratified results from a systematic review and meta-analysis" buscan complementar los hallazgos obtenidos en su revisión anterior, para ello realizan nuevamente un análisis de los diferentes enfoques de restricción y crean un esquema de clasificación asociado a la efectividad en la reducción de resistencia antimicrobiana. Se incluyeron un total de 127 estudios. El tipo de intervención más frecuentemente estudiado fue la restricción completa (n = 51), seguida de la restricción de indicaciones no terapéuticas (n = 33) y promotoras del crecimiento (n = 19). Las intervenciones más efectivas son aquellas donde se restringe el uso de antibióticos en general y no de forma específica; es decir, solo un antibiótico o una clase de antibióticos. Las restricciones completas no son necesarias, ya que las intervenciones que permiten el uso terapéutico de antibióticos son igual de eficaces que las intervenciones que restringen el uso general de antibióticos. Estos hallazgos serán de utilidad en la creación de políticas específicas para restringir el uso de antibióticos en animales productores de alimentos. Tang, K et al. 2019 (13), en su revisión “Examination of unintended consequences of antibiotic use restrictions in food-producing animals: Sub-analysis of a systematic review” intentan aclarar la interrogante que surge tras los resultados de un estudio que publicó anteriormente, en el cual demuestra la eficacia de las intervenciones que restringen el uso de antibióticos en animales para reducir los aislamientos de bacterias resistentes, mas no presentan las consecuencias no deseadas que pueden surgir de tales intervenciones. Por tal motivo, analizaron nuevamente la revisión original. En 47 estudios en total se observaron las posibles consecuencias de las restricciones en el uso de antibióticos. No hubo una tendencia marcada de un daño como tal; sin embargo, se observó que en algunos casos la contaminación bacteriana en los productos alimenticios puede aumentar. Es necesario realizar una mejor evaluación de las consecuencias no deseadas que pueden tener las políticas y restricciones del uso de antibióticos en la producción animal, para la salud humana y la economía de un país. Ramon, P. et al. 2018 (14), en su investigación “Enfoque de una salud en las acciones para enfrentar la resistencia a los antimicrobianos desde una óptica latinoamericana”, 6 nos muestran que la resistencia a los antimicrobianos es un problema global y complejo de epidemiología, así mismo estos investigadores nos muestran que existen organismos resistentes en humanos, animales, alimentos y el medio ambiente, y el principal factor de esta resistencia es el uso de antimicrobianos. La aparición y propagación de la resistencia a los antimicrobianos continúa sin cesar en todo el mundo, dejando devastadores resultados de salud y económicos a su paso. En el 2015, la OMS, en colaboración con la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE), la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO), desarrolló el Plan de Acción Mundial en Resistencia a los Antimicrobianos, bajo la perspectiva de «Una Salud». Este Plan fue endosado por los países y busca la colaboración para la prevención y control de la resistencia a los antimicrobianos. En este artículo, se pretende explicar el alcance del enfoque «Una Salud» en el contexto de la resistencia a los antimicrobianos, por qué se ha adoptado y qué se espera lograr con ello. Una de las conclusiones principales es la gran falta de conocimiento sobre la selección y propagación de organismos resistentes en el medio ambiente, sobre todo las amenazas y riesgos que esto representa para la salud humana y animal. Se debe mejorar la identificación los riesgos y el diseño de intervenciones, así como medir su impacto en la resistencia a los antimicrobianos. Gatica Eguiguren, M. y Rojas, H. 2018 (15), en su estudio “Gestión sanitaria y resistencia a los antimicrobianos en animales de producción”. Nos brindan un panorama neutral acerca del uso de antibióticos en la producción animal, que son hoy en día un componente esencial de la producción animal por su importante contribución a la gestión de las enfermedades. La resistencia a los antimicrobianos, uno de los principales problemas de salud pública en el mundo, se ha visto exacerbada por su uso extensivo y a menudo inadecuado. Las técnicas de gestión sanitaria disminuyen la necesidad de utilizar antimicrobianos en la producción animal y, cuando se requieren, los procedimientos eficaces reducen el riesgo de desarrollar resistencias; sin embargo, para abordar el problema de forma intersectorial, integrando a todos los agentes de los sectores público y comercial, es importante aplicar y desarrollar nuevas estrategias. Tang, K. et al. 2017 (16), en su investigación “Restricting the use of antibiotics in food-producing animals and its associations with antibiotic resistance in food- 7 producing animals and human beings: a systematic review andmeta-analysis” realizan una revisión que resume los efectos de las intervenciones sobre el uso de antibióticos en animales productores de alimentos que tienen como fin reducir la presencia de resistencia antimicrobiana en animales y humanos. La búsqueda se realizó en las bases de datos electrónicas como Agricola, AGRIS, CAB Abstracts, MEDLINE, Embase, BIOSIS Previews, Global Index Medicus, ProQuest Dissertations, Science Citation Index y en la literatura gris. Los artículos originales que informaban sobre los esfuerzos para limitar el uso de antibióticos en animales criados para la alimentación y que comparaban la prevalencia de bacterias resistentes a los antibióticos en grupos de intervención y de control en animales o personas cumplían los criterios de inclusión. Para el meta-análisis se usaron modelos de efectos aleatorios. Se incluyeron un total de 181 artículos. La reducción de la presencia de bacterias resistentes de origen animal dependió de la clase de antibióticos, el tipo de muestra y la especie bacteriana evaluada, esto osciló entre 10% y 15%, concluyendo que las medidas que limitan el uso de antibióticos en los animales destinados a la producción de alimentos están relacionadas con una disminución de la cantidad de bacterias resistentes a los antibióticos en estos animales. Del mismo modo, el efecto se podría mostrar también en seres humanos, con una reducción de hasta el 24 % de bacterias resistentes, particularmente en personas que están expuestas directamente a los animales productores de alimentos. Dado el reducido número de estudios, las implicaciones para la población humana en general son menos evidentes. Arenas, N. y Moreno, V. 2017 (17), en su estudio “Producción pecuaria y emergencia de antibiótico resistencia en Colombia: Revisión sistemática” buscan documentar la posible contribución de las prácticas pecuarias en la aparición de patógenos zoonóticos resistentes a antibióticos en Colombia, para ello realizan una búsqueda bibliográfica en distintas bases de datos, incluyendo PubMed, Science-Direct, Scopus, SciELO y Google Scholar. Se recolectaron estudios publicados especialmente en Colombia, donde se reportaron casos de resistencia antimicrobiana asociada a actividades pecuarias o al consumo de alimentos contaminados con patógenos resistentes. Solo se incluyeron estudios que reportaron contaminación con patógenos resistentes en humanos, animales y fuentes ambientales sin restricción de tiempo. De este modo, encontraron que el abuso de betalactámicos, macrólidos y tetraciclinas, y su uso no 8 terapéutico contribuyen con la resistencia en patógenos. Se concluyó que el uso deficiente de prácticas adecuadas de sanidad animal puede ser la causa de la evolución de enfermedades resistentes a los medicamentos. Fernández, H. y Pérez-Pérez, G. 2016 (18), en su revisión “Campylobacter: Resistencia a fluoroquinolonas en países latinoamericanos” resumen y discuten los resultados de investigaciones en Latinoamérica sobre la resistencia a fluoroquinolonas en Campylobacter. Destacan que en muchos países existe una alta frecuencia de cepas resistentes a fluoroquinolonas. Los datos evaluados confirman que el origen de la infección humana por Campylobacter resistentes a fluoroquinolonas está principalmente asociada a fuentes animales y ambientales. De este modo, concluyen que las técnicas usadas para el aislamiento, identificación y la sensibilidad antimicrobiana para Campylobacter son muy variadas, lo que demanda una estandarización de los métodos analíticos para el diagnóstico. Además, se requiere el apoyo de los servicios de salud y las instituciones académicas para fortalecer los programas de vigilancia de la resistencia antimicrobiana en Campylobacter y mejorar la capacidad diagnóstica. Cota-Rubio, E. et al. 2014 (19), en su investigación “Resistencia a antibióticos de cepas bacterianas aisladas de animales destinados al consumo humano: Revisión sistemática” realizaron una revisión de estudios prospectivos. Se revisaron artículos publicados en las bases de datos MEDLINE/PubMed, SciELO y EBSCO del 2000 al 2012. En estas investigaciones se examinaron diversas clases de antibióticos, como betalactámicos, macrólidos, glucopéptidos, aminoglucósidos, quinolonas, tetraciclinas y sulfonamidas, siendo el grupo de los betalactámicos el que mostró mayor resistencia. Se recolectaron 10 estudios en total, de los cuales 5 estudiaron resistencia antimicrobiana en Salmonella, 2 en Campylobacter spp., 2 en Escherichia coli y 1 en Enterococcus. En general, se encontró mayor frecuencia de resistencia a betalactámicos y quinolonas en las cepas bacterianas aisladas en los estudios analizados. Esta revisión deja claro que la aparición de resistencias, considerada un problema de salud pública, se ha visto exacerbada por el uso indiscriminado de antibióticos en animales criados para el consumo humano. 9 Landers, T. et al. 2012 (20), en su estudio “A review of antibiotic use in food animals: Perspective, policy, and potential” resumen la literatura sobre el uso de antibióticos en animales destinados al consumo humano: su papel en el desarrollo de resistencias y el riesgo que implica para la salud humana. Se hicieron búsquedas en tres bases de datos electrónicas de los que se incluyeron artículos en inglés de 1994 a 2009. Entre los hallazgos se encontró que la administración de antibióticos en animales criados para la alimentación humana es frecuente y poco conocida. Por lo tanto, ni las ventajas para la producción animal ni los peligros para la salud humana han recibido suficiente atención. Descubrieron una falta de coordinación en las políticas nacionales e internacionales. Por último, llegan a la conclusión de que la financiación y los recursos de investigación sobre el uso de antibióticos en animales destinados a la alimentación son insuficientes, subrayan la importancia de reconocer el uso de antibióticos como una de las principales causas del desarrollo de organismos resistentes que provocan infecciones mortales en humanos, y sugieren que se incluyan mejores estrategias para controlar este problema de salud pública en expansión. 1.3. OBJETIVOS 1.3.1. OBJETIVO GENERAL Realizar una revisión narrativa de la literatura acerca de la frecuencia de resistencia a antibióticos en cepas de Campylobacter spp. aisladas de animales destinados al consumo humano en artículos publicados del 2012 al 2022. 1.3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ● Describir los artículos sobre la frecuencia de resistencia antimicrobiana en cepas de Campylobacter spp. aisladas de animales destinados al consumo humano por año de publicación, país/región donde se realizó y otras características relevantes. ● Describir los resultados, en los artículos analizados, sobre prevalencia de cepas de Campylobacter spp. en animales destinados al consumo humano. 10 ● Describir los principales hallazgos de los artículos analizados relacionados al tema, tales como: - Principal fuente animal causante de campilobacteriosis. - Antibiótico y/o grupo de antibióticos que muestran mayor resistencia por parte de Campylobacter spp. aislados de animales destinados al consumo humano. - Especie predominante en las cepas de Campylobacter aisladas de animales destinados al consumo humano. - Principal especie de Campylobacter asociada con resistencia a antibióticos. ● Analizar y exponer las principales causas asociadas al fenómeno de resistencia a antimicrobianos en humanos. 1.4. BASES TEÓRICAS 1.4.1. CAMPYLOBACTER 1.4.1.1. Características generales Campylobacter es una bacteria Gram negativa que pertenece a la familia Campylobacteraceae, género Campylobacter (21). Son pequeños bacilos delgados que miden de 0,2 a 0,8 μm de ancho y de 0,5 a 6,0 μm de largo. Morfológicamente son muy variables y por lo general tienen forma espiralada o curva, ademásal agruparse pueden aparecer en forma de "S" o de "gaviota"; como respuesta al estrés o condiciones extremas, también pueden adoptar formas esféricas o cocoides (21,22). La mayoría son móviles, gracias a un flagelo polar ubicado en uno o ambos extremos y que les permite realizar un movimiento parecido al de un sacacorchos (23). 1.4.1.2. Especies de Campylobacter El número de especies de Campylobacter ha estado en constante cambio debido al desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico y el estudio genómico. 11 Actualmente, existen 55 especies y 16 subespecies pertenecientes al género Campylobacter (www.bacterio.net) (24). Algunas especies tienen la capacidad de infectar no solo a animales, sino que también provocan una enfermedad activa en humanos, mientras que otras viven como comensales en el tracto intestinal y no ocasionan ninguna sintomatología (22). Entre las especies patógenas en humanos se encuentran Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter lari y Campylobacter upsaliensis, siendo C. jejuni (subespecie jejuni) y C. coli las más frecuentes (23,25). 1.4.1.3. Características de crecimiento y supervivencia Campylobacter spp. son organismos exigentes de crecimiento lento. Son relativamente sensibles a diversos factores como la temperatura, la humedad, radiación ultravioleta, el pH y otras condiciones ambientales (26). La mayoría de las especies de Campylobacter crecen muy bien a una temperatura comprendida entre 37°C y 42°C y son sensibles a temperaturas menores de 30°C o mayores de 55°C; sin embargo, también pueden sobrevivir a temperaturas tan bajas como 4°C, debido a que son capaces de generar ATP y mantener su metabolismo activo por grandes rangos de tiempo (26). La mayoría de las cepas de Campylobacter spp. crece mejor en bajas concentraciones de oxígeno. Son consideradas microaerófilas, por lo que su crecimiento es óptimo en atmósferas que contienen 5 a 7% de oxígeno y 5 a 10% de dióxido de carbono (27). Además, el crecimiento no se produce en medios donde la actividad de agua (aw) es inferior a 0.987 o en los que la concentración de sodio (NaCl) es mayor a 2% w/v (21). También, cuando se encuentra fuera del intestino y expuesto a un ambiente en condiciones desfavorables (temperaturas extremas, concentraciones inadecuadas de oxígeno o ausencia de nutrientes), ha demostrado tener la capacidad de entrar en un estado viable pero no cultivable, de este modo puede sobrevivir manteniendo los nutrientes mínimos y así continuar infectando a las poblaciones vulnerables (26). http://www.bacterio.net/ 12 1.4.1.4. Aislamiento e identificación Para el aislamiento de Campylobacter de muestras fecales, de ciego o intestinales, las muestras pueden colocarse directamente sobre el medio selectivo sin previo enriquecimiento o puede utilizarse el método de filtración pasiva sobre un medio no selectivo (24). Los medios selectivos pueden ser medios basados en sangre y medios basados en carbón. Los componentes de la sangre y del carbón sirven para eliminar los derivados tóxicos del oxígeno. La selectividad de los medios viene determinada por los antibióticos utilizados. Se utilizan cefalosporinas, a veces en combinación con otros antibióticos como vancomicina o trimetroprim. También se utiliza cicloheximida (actidiona) y más a menudo anfotericina B para inhibir a las levaduras y a los hongos. Algunos medios sólidos selectivos con sangre son el Agar Preston, Agar Skirrow, Agar Butzler y Campy-cefex. Mientras que como ejemplo de medios sólidos con base de carbón se incluyen: mCCDA (agar modificado con deoxicolato, cefoperazona y carbón), Agar Karmali o CSM (medio de carbón selectivo) y Agar CAT (cefoperazona, anfotericina y teicoplanina), facilitador del crecimiento de C. upsaliensis (24). Por otro lado, el método de filtración pasiva es más accesible y económico. Las heces se combinan en buffer fosfato salino, la suspensión se coloca sobre un filtro de 0.45 a 0.65 micrómetros y este sobre la placa de agar sangre no selectiva. Se espera unos 30 a 45 min a 37°C o temperatura ambiente para que la bacteria se mueva a través del filtro, se retira el filtro y la placa se incuba a 42°C en condiciones microaeróbicas (24). En algunas ocasiones se recomienda el enriquecimiento para recuperar muestras con poca cantidad de microorganismos o cuando las condiciones ambientales de la muestra no son óptimas, por ejemplo, en heces de ganado bovino, porcino o en muestras de carne. Sin embargo, el enriquecimiento de muestras fecales a veces puede estar asociado a la contaminación por el sobrecrecimiento de otras bacterias. Algunos medios de enriquecimiento son el caldo Bolton, el caldo Preston y el caldo de enriquecimiento de Campylobacter (28). 13 En cuanto a la identificación de especie de Campylobacter, por lo general se utilizan métodos bioquímicos, como la hidrólisis de hipurato, ya que C. jejuni es capaz de hidrolizar el hipurato a diferencia de otras especies. Además, la hidrólisis de acetato de indoxil permite diferenciar a C. jejuni y C. coli de otras especies como C. lari (24). Sin embargo, no todas las cepas C. jejuni son positivas a la prueba de hipurato por lo que la identificación de la especie se podría complementar o hasta sustituir con métodos moleculares como la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y sus variaciones. Esto permite identificar la presencia de genes característicos de cada especie (26,28). 1.4.1.5. Patogenicidad Campylobacter spp. provoca constantemente infecciones transmitidas por los alimentos debido a diversos genes implicados en su patogenicidad. Esta se basa en los factores de virulencia, y estos son de naturaleza multifactorial, incluyendo la capacidad para sobrevivir y resistir el estrés fisiológico. Campylobacter presenta una serie de rasgos relacionados con la virulencia, como la invasividad, la resistencia al estrés oxidativo, la síntesis de toxinas, la captación de hierro y la capacidad de sobrevivir en un estado viable pero no cultivable. La adhesión y la colonización también favorecen su patogenicidad. Otros rasgos de virulencia de Campylobacter incluyen la capacidad de secretar conjuntos específicos de proteínas, de translocarse y de desplazarse mediante flagelos (28). Por otro lado, pese a que en C. jejuni se han detectado adhesinas, enzimas citotóxicas y enterotoxinas, no se ha podido determinar el papel preciso de ellas, ya que en muchos casos las cepas que carecen de actividad enterotóxica y mantienen toda su capacidad de virulencia (27). 14 1.4.2. CAMPILOBACTERIOSIS 1.4.2.1. Definición Campilobacteriosis es el nombre colectivo que se le da a las infecciones causadas por especies patógenas de Campylobacter. La campilobacteriosis es la principal causa de diarrea bacteriana en humanos en todo el mundo, aunque todavía no se dispone de datos que permitan una estimación de la contribución de estas bacterias a todas las infecciones bacterianas (28). 1.4.2.2. Epidemiología 1.4.2.2.1. Incidencia No se tienen datos exactos de la incidencia de Campylobacter a nivel mundial y los reportes de incidencia por países son muy diferentes, esto se puede deber a que en algunos lugares el sistema de notificación de casos de infección es ineficiente, también influyen las dificultades en el diagnóstico e identificación de especies (27,28). Algunos estudios epidemiológicos realizados del 2007 al 2017 indican que la incidencia de Campylobacter se ha visto reducida, esto puede ser posible debido a un mayor cuidado en la manipulación de alimentos. Sin embargo, cada año se producen aproximadamente entre 1,4 a 2 millones de infecciones en los Estados Unidos, siendo más frecuentes que las infecciones por Salmonella y Shiguella. Además, se estima que el número de infecciones por Campylobacter podría ser mayor,ya que C. upsaliensis no se aísla con técnicas habituales y los casos de infección por este microorganismo podrían no tomarse en cuenta (27). En el caso de la Unión Europea (UE), La infección por Campylobacter es la zoonosis con mayor cantidad de casos reportados y que mantiene una tendencia ascendente desde el 2008. Por ejemplo, se han notificado 71 casos por 100,000 habitantes en la UE durante el 2014 (29). La incidencia máxima de Campilobacteriosis se produce en verano, siendo la población de niños y lactantes los que presentan la enfermedad sintomática, 15 seguido de la población de adultos entre 20 a 40 años que mayormente son portadores asintomáticos. También se ha observado que la incidencia es mayor en países en vías de desarrollo (27). Las especies más asociadas a infección en humanos son C. coli y C. jejuni, debido a que estas especies toleran altas temperaturas, lo que les permite soportar la temperatura metabólica de las aves que son los principales animales asociados a la transmisión por alimentos contaminados (2). La infección por otras especies como C. fetus es poco frecuente, se describen menos de 250 casos al año y suele infectar principalmente a ancianos y pacientes inmunodeprimidos (27). 1.4.2.2.2. Principales hospederos a. Aves de corral Son los principales medios por los que las especies de Campylobacter se transmiten a las personas a través de los alimentos. Las granjas avícolas y las zonas que las rodean albergan numerosas especies de Campylobacter. Entre las principales especies de aves comerciales relacionadas, se incluyen: pollos, pavos y patos (30). b. Animales domesticados Otra fuente de Campylobacter son los animales domésticos. Aunque es menos probable que los productos cocinados comercialmente se vean afectados, las carnes frescas y congeladas suelen estar infectadas por Campylobacter. Además de comer carne de animales domésticos contaminada, el contacto con ellos y su compañía aumenta el peligro de propagación de Campylobacter spp. Los cerdos y los lechones también se infectan con frecuencia con especies de Campylobacter. Debido a la exposición a heces infectadas, estas bacterias pueden infiltrarse en los lechones a las 24 horas de nacer. 16 Otros animales portadores de Campylobacter spp. son los perros y los gatos, también se han estudiado varios animales domésticos, como hámsteres, hurones, reptiles domésticos y conejos, como posibles reservorios de especies de Campylobacter. Es probable que estos animales no sean una fuente importante de transmisión de Campylobacter spp. a los humanos, basándose en las bajas tasas de portación de Campylobacter spp. en ellos (30). c. Animales salvajes Son reservorios potenciales de Campylobacter spp. Las aves silvestres son la especie hospedadora más probable entre todas las evaluadas para ser portadoras. Pequeños roedores, ciervos, alces, renos, jabalíes, puercoespines y tortugas se encontraban entre los demás animales salvajes evaluados para detectar la presencia de especies de Campylobacter; en todos se encontraron niveles bajos o libres de la especie (30). 1.4.2.3. Síntomas y complicaciones Los síntomas iniciales de la enfermedad en humanos suelen aparecer entre 2 y 5 días después de la infección, mientras que el periodo de incubación puede durar entre 1 y 10 días. Las infecciones por Campylobacter suelen causar diarrea (con frecuencia sanguinolenta), dolor abdominal intenso parecido a una apendicitis, fiebre, dolor de cabeza, náuseas y/o vómitos. Los síntomas pueden durar alrededor de una semana o más (25). Se sabe que las infecciones por Campylobacter spp. pueden ser persistentes, graves y recurrentes en pacientes inmunodeprimidos, personas que padecen deficiencias de inmunoglobulinas (por ejemplo, pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida), dando lugar con frecuencia a bacteriemia y otras manifestaciones extraintestinales como úlceras cutáneas, osteomielitis y sepsis neonatal, aunque son poco frecuentes. Además, después de la infección extraintestinal se han visto algunas enfermedades asociadas a casos graves de disfunción neurológica o trastornos neurológicos, por ejemplo, C. jejuni y C. 17 upsaliensis están relacionadas al síndrome de Guillain-Barré, una alteración autoinmune del sistema nervioso periférico (27,28). 1.4.2.4. Diagnóstico Luego de realizar una exploración clínica y observar síntomas compatibles con la infección por Campylobacter spp., se indican pruebas de laboratorio para la identificación y confirmación de la enfermedad (2). La identificación de Campylobacter mediante el estudio de muestras de heces, requiere sembrar la muestra en medios de cultivo especiales en condiciones específicas. Se observa la morfología de las colonias aisladas (la morfología dependerá del medio de cultivo utilizado) y posterior a ello se realizan una serie de procedimientos bioquímicos para determinar las características fenotípicas e identificar el organismo a nivel de género y/o especie, por ejemplo, tinción Gram, pruebas de catalasa y oxidasa, hidrolisis de hipurato, etc. El perfil bioquímico del organismo aislado desconocido se coteja con características de Campylobacter previamente establecidas (2,27). La identificación y confirmación del género y especie se puede complementar o incluso reemplazar con el estudio de las características genotípicas de Campylobacter, mediante pruebas moleculares como la tipificación de secuencias multilocus, PCR, etc. Las pruebas moleculares pueden realizarse independientemente del cultivo aislando el ADN o ARN de muestras clínicas directamente. Las pruebas moleculares tienen mayor sensibilidad que la técnica del cultivo e identificación bioquímica; sin embargo, estas pruebas no son realizadas rutinariamente en los laboratorios clínicos por el costo y el tiempo que requiere (2,30). Por otro lado, las pruebas inmunológicas que ayudan a determinar la presencia de Campylobacter spp. indirectamente a través de la detección de antígenos, que tiene una sensibilidad y especificidad de alrededor del 90%. También se pueden detectar anticuerpos suero, sin embargo esto suele ser más útil para estudios epidemiológicos que para el diagnóstico (27). 18 1.4.2.5. Tratamiento La enteritis por Campylobacter jejuni suele tener un pronóstico favorable con la reposición de líquidos y electrolitos, que es la piedra angular del tratamiento. En la mayoría de los pacientes no se requiere terapia antibiótica (28,30). Cuando los tratamientos antibióticos se inician en los tres días siguientes al comienzo de la enfermedad, son más eficaces. No obstante, los antibióticos se prescriben con frecuencia a las personas infectadas por Campylobacter que tienen diarrea, fiebre alta u otras afecciones graves como sida, talasemia, hipogammaglobulinemia o sistemas inmunitarios deteriorados. Los antibióticos preferidos para tratar la campilobacteriosis son las fluoroquinolonas, los aminoglucósidos, la tetraciclina, los macrólidos y los betalactámicos La eritromicina o la azitromicina son los antibióticos de elección para el tratamiento de la enteritis, y como fármacos de segunda elección están las tetraciclinas o las quinolonas. En el caso de niños pequeños, se suele usar amoxicilina más ácido clavulánico en lugar de tetraciclinas, ya que están contraindicadas, y para las infección sistémicas se administran aminoglucósidos, cloranfenicol o imipenem (27,30). 1.4.2.6. Resistencia antibiótica En los veinte últimos años, la resistencia al tratamiento antibiótico para Campylobacter se ha visto en aumento, por ejemplo, se ha observado una elevada tasa de resistencia a quinolonas o fluoroquinolonas, como la ciprofloxacina, en cepas de Campylobacter a nivel mundial. Algunas de las causas de este aumento son el uso indiscriminado de antibióticos tanto en la industriaanimal como en los humanos, la incapacidad de eliminar completamente las bacterias resistentes en el tratamiento de aguas residuales, la contaminación de aguas desechos humanos y animales y la preparación inadecuada de alimentos de origen animal (2,28). En general, los mecanismos de resistencia a los antibióticos pueden basarse en la presencia de genes que pueden expresar enzimas que descomponen o alteran el antibiótico, la alteración de la diana molecular de acción del antibiótico mediante 19 mutaciones o metilaciones para evitar que actúe sobre la bacteria y el control de la cantidad de antibiótico en su interior a través de porinas (impiden la entrada del antibiótico) y bombas de eflujo (facilitan la expulsión del antibiótico). Particularmente, Campylobacter posee islas genómicas que portan genes de resistencia a diferentes antibióticos y que son capaces de transferirse de una bacteria a otra (31). Algunos genes de resistencia detectados en especies de Campylobacter incluyen genes de resistencia a quinolonas (gyrA , gyrB y parC), fluoroquinolonas (parE), β-lactamasa (bla OXA-61 y bla OX -184), genes de resistencia a la tetraciclina (tet A, tet B, tet M, tet O y tet S), genes de resistencia a aminoglucósidos (aphA y aadE), gen de resistencia a eritromicina (erm B) y mutación y gen de resistencia a telitromicina (mutación 23s rRNA A2075G y erm B) (28,32). 1.4.3. ANTIBIÓTICOS Se definieron al inicio como sustancias químicas producida por un microorganismo o de origen biológico que, en pequeñas cantidades, puede matar o impedir el crecimiento de otros microorganismos. Sin embargo, en tiempos más recientes, esta definición se ha ampliado para abarcar los antimicrobianos que también se crean total o parcialmente mediante métodos sintéticos (33). 1.4.3.1. Clasificación Los antibióticos pueden clasificarse de varias maneras, pero los sistemas de clasificación más populares se basan en la composición molecular, el modo de acción y el espectro de actividad de los antibióticos. Otro modo es por la vía de administración (inyectable, oral y tópica). La eficacia, toxicidad y posibles efectos secundarios alérgicos de los antibióticos pertenecientes a la misma clase estructural suelen seguir un patrón similar. Los siguientes grupos de antibióticos pueden clasificarse en función de su composición química o molecular: betalactámicos, macrólidos, tetraciclinas, quinolonas, aminoglucósidos, sulfonamidas, glucopéptidos y oxazolidinonas (Anexo N°1) (33). 20 1.4.3.2. Mecanismos de acción La mayoría de las clases de antibióticos se dirigen a un aspecto particular de la estructura bacteriana o de los procesos metabólicos para ejercer su eficacia antibacteriana. A continuación, se describe los objetivos más populares de los antibióticos: • Bloquear la síntesis de la pared celular. ● Ruptura de la estructura o disfunción de la membrana celular. ● Obstaculizar la estructura y el funcionamiento de los ácidos nucleicos. ● Bloqueo de la síntesis de proteínas. ● Bloqueo de importantes procesos metabólicos. 1.4.4. ANIMALES DESTINADOS AL CONSUMO HUMANO 1.4.4.1. Principales industrias de producción de alimentos de origen animal La industria alimentaria es el sector productivo encargado de gestionar cada paso de la cadena de suministro de alimentos de la sociedad. Se ocupa de los pasos necesarios para producir, recolectar, procesar, trasladar y vender alimentos elaborados a partir de una amplia gama de bienes agrícolas y ganaderos. Sus productos pasan por una serie de procedimientos de transformación antes de ser consumidos por la población en general. Algunas de las principales industrias son: - Industrias de procesamiento de carne que producen principalmente carne roja y blanca de ovejas, vacas, cerdos y aves. - Empresas relacionadas con la pesca, productoras de pescado, marisco, moluscos marinos, etc. - Industrias lácteas, que se dedican a la producción de leche y productos derivados como el queso y el yogur. - Empresas de productos apícolas, huevos y ovoproductos (34). 21 1.4.4.2. Uso de antibióticos en la producción cárnica Tanto la aplicación clínica de los antibióticos con fines terapéuticos como su uso en la prevención de enfermedades se reconocen como usos legítimos. El uso de antibióticos en animales como "aditivos alimentarios", "promotores del crecimiento" o "potenciadores de la digestión" es motivo específico de preocupación. Estos términos revelan un desconocimiento total del funcionamiento de estos medicamentos. Aún se desconoce el mecanismo de acción exacto de los promotores del crecimiento. Se utilizan en bajas concentraciones (entre 2,5 y 50 ppm, según el cómputo) y aumentan el crecimiento medio diario y los índices de conversión alimentaria entre un 3% y un 11%. Tres teorías ampliamente aceptadas sobre la utilidad antibiótica son las siguientes: supresión de las bacterias comensales, que ya no robarían algunos nutrientes al huésped; los niveles subterapéuticos del antibiótico también reducen la enfermedad; mantenimiento de un revestimiento intestinal de absorción más eficaz. Otras causas posibles son el aumento de la producción de vitaminas y factores de crecimiento, la disminución de sustancias tóxicas que inhiben el desarrollo bacteriano, como el amoníaco o las monoaminas, la disminución del recambio de las células epiteliales de la mucosa intestinal y la disminución de la motilidad intestinal. Al principio de la vida es cuando los promotores del crecimiento tienen su mayor impacto, aunque no todos los antibióticos tienen el mismo impacto en las distintas especies. Por ejemplo, la penicilina promueve el crecimiento en cerdos y aves de corral, pero no en terneros, pero las tetraciclinas lo hacen en todas estas especies (35). La Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE), la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO) y otras organizaciones internacionales colaboraron en la elaboración de nuevos criterios para la vigilancia de los antibióticos en la ganadería y la agricultura. El dictamen científico clasifica los antibióticos teniendo en cuenta tanto la necesidad de utilizarlos en la atención veterinaria como el riesgo que su uso en animales supone para la salud pública, lo que fue objeto de una consulta pública 22 que se abrió en febrero de 2019. La clasificación incluye ahora cuatro grupos, de la A a la D: grupo A ("Evitar"), grupo B ("Restringir"), grupo C ("Precaución") y grupo D ("Prudencia")(36). 1.4.4.3. Vigilancia y control del uso de antibióticos en la producción de alimentos de origen animal El documento "Normas, directrices y resolución de la OIE sobre la resistencia a los antimicrobianos y el uso de agentes antimicrobianos" fue publicado en 2015 por la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE) en apoyo al Plan de acción mundial sobre la resistencia a los antimicrobianos (AMR) creado por la OMS en colaboración con la FAO. En él se demuestra que más de 110 de las naciones evaluadas hasta ese momento seguían careciendo del marco jurídico necesario para la importación, producción, distribución y uso de productos veterinarios, incluidos los agentes antimicrobianos. Debido a la escasez de fondos públicos disponibles, la ley a menudo estaba presente pero no se aplicaba. Aunque algunas naciones y zonas ya han tomado medidas para reducir la resistencia antimicrobiana de microorganismos aislados de animales, es probable que el resto del mundo tarde algún tiempo en hacer lo mismo, y es probable que el problema sea difícil, polémico y, en última instancia, irresoluble (36). La OIE prohíbe el uso de antibióticos para promover el desarrollo animal sin una revisión previa del riesgo. También se comparte la actualización frecuente de información fresca, junto con una lista de antimicrobianos de importancia veterinariabasada en la opinión de expertos y una clasificación del uso de antibióticos como antimicrobianos de importancia vital en la salud humana años después (37,38). 1.4.4.3.1. A nivel Nacional La Organización Mundial de la Salud (OMS) aprobó el Plan de acción mundial para hacer frente a la resistencia a los antimicrobianos en su 68ª Asamblea Mundial de la Salud (AMS) en 2015, instando a los Estados miembros a crear y llevar a cabo estrategias a nivel nacional para el 2017. 23 La Organización Panamericana de la Salud (OPS) organizó la primera reunión regional sobre resistencia a los antimicrobianos en mayo de 2016 en Lima, con el fin de establecer y aplicar estrategias y planes de acción nacionales sobre AMR. Uno de los principales objetivos de la reunión fue proporcionar a los países directrices y recursos para ayudar en la creación, planificación, ejecución, seguimiento y evaluación de los planes de acción nacionales. A la cumbre asistieron representantes de 15 países latinoamericanos que trabajan en los ámbitos de la salud, la agricultura, la seguridad alimentaria y la sanidad animal. Años más tarde, luego de varias reuniones de instituciones nacionales, se logró coordinar la elaboración del "Plan Multisectorial de Enfrentamiento a la Resistencia Antimicrobiana 2019-2021", el cual representa la respuesta del país ante la creciente amenaza de la resistencia antimicrobiana y el incremento en el uso de antimicrobianos, y es un instrumento que busca integrar una respuesta multisectorial y multidisciplinaria bajo el enfoque de "Una Salud". Este enfoque reconoce la necesidad de que todos los sectores actúen conjuntamente para generar y resolver este problema de salud pública (39). En consecuencia, se prohibió la importación, venta, fabricación o elaboración de productos veterinarios con el ingrediente activo "colistina" (Polimixina E) o cualquiera de sus sales, que se utilizaba para la cría de animales de consumo masivo. Según estudios internacionales, el uso generalizado e indiscriminado de medicamentos antimicrobianos en animales es una de las principales causas del desarrollo de la resistencia antimicrobiana, una amenaza para la salud pública del Perú y del resto del mundo. Por ello, este reglamento representa un avance para la salud pública (40). 1.4.5. REVISIÓN NARRATIVA 1.4.5.1. Definición La jerarquía de la evidencia sitúa las revisiones narrativas en la base de la “pirámide”. Se describen como un tipo específico de revisión "más o menos 24 extensa", realizada por "expertos en un campo" y en la que el autor o autores no revelan las técnicas que emplearon para recopilar y elegir la información. Son, por tanto, perfectas para dar respuestas "sencillas" (41). 1.4.5.2. Características y desarrollo Antes de que las revisiones sistemáticas se popularizaran, se utilizaban las revisiones narrativas principalmente para recopilar la bibliografía sobre un tema concreto; sin embargo, carecían de un método riguroso para buscar y localizar la bibliografía en este tipo de revisión. En la actualidad, se considera que una revisión narrativa debe incluir, como mínimo, una metodología que explique cómo se realizó la búsqueda e identificación de los documentos (42). Para la ciencia y cualquier área, las revisiones narrativas son cruciales. Su objetivo es localizar, catalogar, evaluar e interpretar la información sobre un tema determinado. El alcance y la profundidad de la revisión vienen determinados por el entorno en el que se realiza. Por ejemplo, si una revisión narrativa es componente de una tesis doctoral, será exhaustiva, analítica y sintetizada, y abarcará toda la producción científica existente sobre el tema, incluida la producida en otros idiomas, para contribuir en el área de estudio seleccionada, el problema de investigación y la justificación. Sirve de base para numerosos trabajos académicos que evalúan los resultados del aprendizaje de los estudiantes mediante la exploración de un tema concreto. Las revisiones narrativas pueden usar diferentes fuentes bibliográficas como libros, manuales, artículos de revistas de investigación, etc. (42). De este modo, varios autores actualmente proponen que las revisiones narrativas deben plantear cuales fueron las bases de datos utilizadas, las palabras clave y descriptores empleados, el método de búsqueda preciso en el que se describe cómo se combinaron los términos empleados y la cantidad de artículos descubiertos (42). 25 1.5. DEFINICIÓN DE TÉRMINOS Animales de granja: Se trata de criaturas domesticadas que pueden proporcionar a las personas sustento en forma de carne, leche o huevos. Las granjas varían en tamaño, desde modestas viviendas hasta enormes complejos industriales. Animales domésticos: Se dice que están domesticados todos los animales que han sufrido un proceso de domesticación o que se han acostumbrado tanto a vivir junto a las personas que con frecuencia les resultaría difícil llevar una vida al margen de la sociedad humana. Antimicrobianos: Son sustancias químicas que frenan el crecimiento de microorganismos o favorecen su desaparición. En la práctica, el término "antibiótico" se usa para englobar a los antimicrobianos de origen biológico y de origen sintético. Artículo o estudio primario: Investigación que contiene información nueva y original, resultado de un trabajo intelectual Campilobacteriosis: Infección de Campylobacter spp. en humanos. Campylobacter spp.: Varias especies de Campylobacter. Cepa: Conjunto de especies emparentadas con un antepasado común conocido, como bacterias, hongos o virus. Lectura crítica: Es el proceso de analizar e interpretar los datos aportados por la literatura científica teniendo en cuenta metódicamente la exactitud y aplicabilidad de los resultados. Resistencia bacteriana: Se refiere a la respuesta de las bacterias frente a la acción antibiótica. Revisión: Se trata de cualquier resumen de la literatura sobre un tema concreto (tratamiento, enfermedad, etc.). 26 27 CAPÍTULO II MÉTODOS 28 2.1. DISEÑO METODOLÓGICO 2.1.1. DISEÑO DE INVESTIGACIÓN Revisión Narrativa. En esta revisión narrativa se incluyeron diversos tipos de estudios primarios tales como estudios descriptivos, observacionales, descriptivos analíticos y transversales, relacionados con resistencia a antibióticos en cepas de Campylobacter spp. aisladas de animales destinados al consumo humano. La investigación fue de tipo observacional, analítica e integrativa ya que no se realizó una intervención en el curso normal de los acontecimientos y se buscó la cercanía al desarrollo de un proceso más sistemático. Los datos se recolectaron a partir de la unidad de análisis para posteriormente analizarlos e integrarlos (43). Además, la revisión fue de tipo descriptiva y evaluativa, principalmente, también fue de tipo retrospectiva y secundaria, ya que se revisaron estudios primarios publicados anteriormente. 2.1.2. POBLACIÓN Se seleccionaron 26 artículos de investigación relacionados con resistencia a antibióticos en cepas de Campylobacter spp. aisladas de animales destinados al consumo humano desde el 2012 hasta 2022 disponibles en las bases de datos MEDLINE/PubMed, SciELO, EBSCO Essentials y Google Scholar, elegidos por conveniencia tomando en cuenta los diferentes criterios de selección. Esta selección se hizo a partir de un total 1067 artículos de investigación relacionados a frecuencia de resistencia antimicrobiana en cepas de Campylobacter, hallados en las bases de datos antes mencionadas. 2.1.3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN - Artículo de investigación científica y tecnológica. - Estudio publicado en inglés o español. 29- Estudio que haya sido publicado entre los años 2012 y 2022. - Estudio referente al tema “Resistencia a antibióticos en cepas de Campylobacter spp. aisladas de animales destinados al consumo humano”. 2.1.4. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - Estudios secundarios o de reflexión. - Estudios experimentales. - Estudios de mala calidad metodológica. - Estudios cortos o en los que no se pueda obtener el texto completo. - Artículos de investigación en los que las cepas de Campylobacter fueron aisladas solo de heces o intestino animal. - Estudios no relacionados al tema “Resistencia a antibióticos en cepas de Campylobacter spp. aisladas de animales destinados al consumo humano”. 2.1.5. PROCEDIMIENTO DE RECOLECCIÓN DE DATOS - Se realizó una búsqueda exhaustiva y ordenada de todos los artículos potencialmente relevantes en cada base de datos mencionada anteriormente. La búsqueda avanzada se realizó afinando las características de selección deseadas: Artículos de investigación publicados durante el periodo de tiempo comprendido desde el 2012 al 2022, en los que se haya podido acceder de manera gratuita al texto completo en inglés o español. Se utilizaron términos MESH para Campylobacter, resistencia antimicrobiana y animales de granja, palabras clave y operadores booleanos, los cuales se adaptaron al algoritmo de búsqueda de cada base de datos (Tabla 1). - Los artículos de investigación que se obtuvieron como resultado de la búsqueda avanzada fueron incorporados al gestor de referencias bibliográficas “Zotero”, donde se almacenaron para posteriormente ser revisados. 30 Tabla 1 Estrategia de búsqueda avanzada. Base de datos Estrategia de búsqueda avanzada N° de artículos PubMed Algoritmo de búsqueda: (("Campylobacter"[MeSH Terms] OR "Campylobacter"[All Fields]) AND ("drug resistance, microbial"[MeSH Terms] OR "antimicrobial resistance"[All Fields] OR "antimicrobial susceptibility"[All Fields]) AND ("animals, domestic/microbiology"[MeSH Terms] OR "food animals"[All Fields])) AND ((fft[Filter]) AND (2012:2022[pdat])) Filtros: Texto completo, de 2012 a 2022 83 EBSCO Essentials Algoritmo de búsqueda: AND campylobacter Title AND antimicrobial susceptibility Keyword AND food animals Keyword Filtro de idioma: Solo inglés y español 723 SciELO Algoritmo de búsqueda: (Campylobacter) AND ((antimicrobial resistance) OR (antibiotic) OR (resistance) OR (antimicrobial susceptibility)) AND ((farm animals) OR (food animals) OR (pig) OR (swine cattle) OR (poultry) OR (cow) OR (chicken)) 22 Google Scholar Algoritmo de búsqueda: allintitle: campylobacter "antimicrobial susceptibility" OR "antibiotic resistance" Filtros: Intervalo de tiempo específico del 2012 al 2022 235 31 - Se revisó el título y resumen de cada artículo recolectado para descartar estudios notoriamente irrelevantes y registros duplicados de un mismo estudio. - Se recuperó el texto completo de los artículos restantes para verificar el cumplimiento de los criterios de selección. - Se evaluó la calidad metodológica de los artículos de investigación mediante una lectura crítica de los mismos. - Se discutió con el asesor la elegibilidad de algunos artículos y se tomó una decisión definitiva sobre la admisión de los mismos, los cuales fueron presentados una tabla descriptiva (Anexo N°2). Posteriormente, se extrajeron los datos más relevantes de los artículos seleccionados mediante una tabla resumen. 2.1.6. ANÁLISIS DE DATOS Se recolectaron en total 1067 artículos de investigación relacionados con frecuencia de resistencia antimicrobiana en cepas de Campylobacter aisladas de animales destinados al consumo humano: 87 en PubMed, 723 en EBSCO Essentials, 22 en Scielo y 235 en Google Scholar. Se revisó el título y resumen de los 1067 artículos y se descartaron 942 artículos por no ser relevantes para el estudio. Quedaron 125 artículos. Mediante el gestor bibliográfico “Zotero” se eliminaron 14 artículos que se obtuvieron por duplicado. Quedaron 111 artículos. Se obtuvo el texto completo de los 111 artículos restantes, se revisó cada uno y se verificó el cumplimiento de los criterios de selección descritos anteriormente. Para fines prácticos se aplicaron dos filtros consecutivos. En el primer filtro se descartaron 22 artículos de investigación por alejarse del tema principal u objetivos estudiados, por no estar en inglés o español, por ser estudios secundarios o literarios y por tener acceso restringido o encontrarse publicados en texto completo. Quedaron 89 artículos después del primer filtro. 32 Figura 1: Diagrama de flujo del proceso de búsqueda, procedimiento de selección y exclusión de artículos y número de estudios finalmente seleccionados (44). Estudios incluidos tras revisar el título y resumen N=125 Estudios potencialmente relevantes identificados en las bases de datos PubMed, EBSCO Essential, Scielo y Google académico. N= 1067 Estudios después de eliminar los duplicados N=111 Estudios excluídos por título o resumen N= 942 Primer filtro: Se eliminaron 22 -Por alejarse del tema principal u objetivos del estudio -Por no estar en inglés o español -Por ser estudios secundarios o literarios -Por no tener acceso al texto completo Estudios duplicados eliminados N=14 Estudios admitidos tras el primer filtro N=89 Id en ti fi ca ci ón T am iz aj e E le gi bi li da d In cl ui do s Segundo filtro: Se eliminaron 63 -Por aislarse de heces o hisopados intestinales -Porque los resultados se calcularon junto con muestras de humanos -Porque los resultados no son claros o están incompletos Estudios admitidos para la revisión narrativa N=26 33 Los 89 artículos restantes se revisaron por completo mediante una lectura crítica de las principales características: materiales y métodos, resultados y conclusiones. Luego, mediante la aplicación de un segundo filtro se eliminaron 63 artículos de investigación por estudiar cepas de Campylobacter aisladas de heces o hisopados intestinales y porque los resultados fueron calculados junto con muestras de heces humanas, no fueron claros o estaban incompletos. De este modo, se admitieron en total 26 artículos para el análisis y extracción de datos. El procedimiento de búsqueda, selección y exclusión de artículos, así como el número total de artículos en cada filtro se resumen en la Figura 1. 2.1.7. CONSIDERACIONES ÉTICAS Es deseable que la valoración de resultados sea lo más independiente posible, por lo que, en esta revisión narrativa una vez seleccionados los artículos, se enmascararon los nombres de autores para evitar manipulación y por tanto minimizar el sesgo del observador (45). El proyecto fue financiado parcialmente por el Programa de Proyectos de investigación para Grupos de Investigación del Vicerrectorado de Investigación 2020 de la UNMSM con código A20011381. 34 35 CAPÍTULO III RESULTADOS 36 3.1. Introducción En diferentes partes del mundo Campylobacter spp. es la principal causa de infección intestinal por consumo de alimentos contaminados. C. jejuni, C. coli y otras especies viven como comensales en los intestinos de animales; sin embargo, se transmiten a los humanos mediante el consumo de alimentos de origen animal que estén contaminados con la bacteria (23). A pesar de que generalmente se ha descrito a Campylobacter spp. como una bacteria sensible al medio ambiente, ha demostrado ser más resistente de lo previsto, ya que cuando no dispone de nutrientes suficientes o se encuentra en otras condiciones de crecimiento
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