manual de Sindrome de Sjogren

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Síndrome de Sjögren
Juan-Manuel Anaya Cabrera
Manuel Ramos Casals
Mario García Carrasco
CORPORACIÓN PARA INVESTIGACIONES BIOLÓGICAS
Medellín, Colombia
Este libro hace parte de la Colección de textos médicos de la Corporación para Investigaciones Biológicas
Primera edición 2001
© 2001 por la Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB). Reservados todos los derechos. Ni
todo el libro ni parte de él pueden ser reproducidos, archivados o transmitidos en forma alguna o
mediante algún sistema electrónico, mecánico o de fotorreproducción, memoria o cualquier otro, sin
permiso por escrito del Editor.
ISBN:
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Preprensa: RGB Ltda.
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Hecho en Colombia/Manufactured in Colombia
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Medellín, Colombia
PRÓLOGO
Es un placer escribir el prólogo para un nuevo libro sobre el Síndrome de Sjögren
(SS), coeditado por uno de mis alumnos . Que este libro sea en español permite que
esta fascinante enfermedad sea más asequible en América Latina y España.
El SS es la enfermedad autoinmune reumatológica más frecuente después de la
artritis reumatoidea. Es más, las dos enfermedades pueden presentarse juntas: en
el 50% de los pacientes (SS secundario) la destrucción de las glándulas salivares
y lagrimales parece ser parte del proceso extra-articular reumatoideo. El linfoma
maligno de linfocitos B, aunque relativamente raro (5%), es más común en el SS
primario.
El SS tiene claves tanto de autoinmunidad como de malignidad linfoide. Creo que
la apoptosis inapropiada de las células epiteliales de las glándulas salivares y
lagrimales genera la etapa antigénica para la activación inmunológica, seguida de
la infiltración linfocitaria y, finalmente, la destrucción glandular y sequedad.
Los primeros enfermos con SS fueron reportados en 1888. Ciento trece años
pueden parecer mucho tiempo, sin embargo los médicos científicos han aprendido
a ser pacientes. Estoy seguro que los secretos que guarda el SS serán revelados,
los pacientes tendrán vidas más felices y las generaciones futuras se beneficiarán
del trabajo que hoy hacemos.
Normal Talal
New York
Mayo 2001
iv
v
AGRADECIMIENTOS
Esta página ha sido una de las últimas que se escribieron de este libro. Sin embargo, es una
de las primeras. La gratitud no puede ser menos. Somos la sumatoria de muchos que nos
antecedieron y de muchos que están con nosotros. La historia de este libro comenzó en el
intermedio de una de las sesiones del pasado congreso del Colegio Americano de
Reumatología. Luego de tomada la decisión, escogimos los temas que debían ser tratados
y el carácter interdisciplinario de la obra. Por lo tanto, nuestro primer reconocimiento es para
todos los autores que contribuyeron con su experiencia y su puntualidad. Hemos querido
hacer una muestra de unión hispano-americana. Esperamos haber cumplido con esta meta.
Quisiéramos agradecer a nuestros maestros, en particular, al profesor Norman Talal, por su
constante estímulo y guía.
Gracias a la Corporación para Investigaciones Biológicas por su soporte editorial, y a las
personas que hicieron posible esta edición: Marta Suárez, William Rojas, Jaime Cañas y
Eduardo Betancur. Ellos saben, como nosotros, "que el tiempo es corto y el arte es largo".
Gracias también a la Asociación Colombiana de Reumatología por su apoyo irrestricto a esta
idea y a su difusión.
vi
vii
Sergio Aguilera, MD Jefe, Sección de Reumatología-Inmunología
Clínica Indisa.
Profesor Asociado
Escuela de Medicina, Universidad de Chile.
Santiago, Chile
Cecilia Alliende, BSc Profesor de Histoquímica de la Escuela Tecnología Médica
Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
Santiago, Chile
Juan-Manuel Anaya C., MD Jefe, Unidad de Reumatología
Corporación para Investigaciones Biológicas.
Profesor Titular, Facultad de Medicina
Universidad Pontificia Bolivariana.
Medellín, Colombia
Lucía Arboleda V., DDS Profesora Titular,
Facultad de Odontología, Universidad de Antioquia.
Medellín, Colombia
Enri Borda, MD, PhD Cátedra de Farmacología
Facultad de Odontología,
Universidad de Buenos Aires.
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas
y Técnicas de la República Argentina.
Buenos Aires, Argentina
Pilar Brito Z., MD Facultad de Medicina,
Benemérita Universidad Autónoma de Puebla
Puebla, México
Carlos A. Cañas D., MD Servicio de Medicina Interna
Instituto de los Seguros Sociales
Manizales, Colombia
Ricard Cervera S., MD, PhD Especialista Senior
Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas
Hospital Clínico
Barcelona, España
Paula A. Correa V., MSc Investigadora
Unidad de Reumatología
Corporación para Investigaciones Biológicas
Medellín, Colombia
Gloria de la Red B., MD Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas
Hospital Clínico
Barcelona, España
ÍNDICE DE AUTORES
viii
Josep Font F., MD, PhD Consultor
Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas
Hospital Clínico
Barcelona, España
Alfonso García C., MD Hospital del Instituto Mexicano del Seguro Social
Tapachula, Chiapas
México
Mario García C., MD, PhD Profesor Titular de Reumatología e Inmunología,
Facultad de Medicina,
Benemérita Universidad Autónoma de Puebla.
Servicio de Reumatología
Hospital General Centro Médico Nacional
del Instituto Mexicano del Seguro Social
Puebla, México
Eduardo Goicovich, BSc Grupo de Investigación en Ciencias Básicas
del Síndrome de Sjögren
Facultad de Medicina, Universidad de Chile
y Clínica Indisa
Santiago, Chile
Leonor V. González P., DDS Facultad de Odontología
Universidad de Antioquia
Medellín, Colombia
María-Julieta González, MSc Profesor Asociado,
Académico del Programa de Biología Celular y Molecular
Instituto de Ciencias Biomédicas
Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
Santiago, Chile
Cecilia Henao C., MD Profesora Titular de Patología
Facultad de Odontología
Universidad de Antioquia
Medellín, Colombia
Antonio Iglesias G., MD Profesor Titular de Medicina Interna y Reumatología
Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
Hospital San Juan de Dios
Bogotá, Colombia
Miguel Ingelmo M., MD, PhD Consultor Senior
Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas
Hospital Clínico
Barcelona, España
América Giménez, MD Jefe del Estabulario Experimental
Facultad de Medicina
Universidad de Barcelona
Barcelona, España
ix
Fabio M. Jiménez Z., BSc Research Fellow,
Departamento de Medicina
Sección de Enfermedades Infecciosas
Universidad de Texas
San Antonio, TX, E.U.
Sonia Jiménez H., MD Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas
Hospital Clínico
Barcelona, España.
Guillermo Latorre S., MD Profesor Titular de Medicina Interna y Endocrinología
Universidad de Antioquia
Medellín, Colombia.
Laura Madrid, DDS Profesora, Facultad de Odontología
Universidad de Antioquia
Instituto de Ciencias de la Salud (CES)
Medellín, Colombia.
Rubén D. Mantilla H., MD Director, Clínica de Artritis y Rehabilitación
Bogotá, Colombia.
Luis Fernando Mejía E., MD Profesor, Servicio de Córnea
Instituto de Ciencias de la Salud (CES)
Medellín, Colombia.
Claudio Molina, DDS, MSc. Académico de la Facultad de Odontología
Universidad Mayor
Santiago, Chile.
Javier Molina L., MD Profesor Honorario
Facultad de Medicina
Universidad de Antioquia
Medellín, Colombia
José Fernando Molina R., MD Jefe, Unidad de Reumatología
Hospital Pablo Tobón Uribe.
Profesor Asociado de Medicina Interna y Reumatología,
Facultad de Medicina
Universidad Pontificia Bolivariana
Medellín, Colombia
Eduardo Moreno G., MD Jefe, Servicio de Medicina Interna
Centro Médico Delfos
Barcelona, España.
Yolanda Mosquera, DDS Docente, Facultad de Odontología
Universidad de Antioquia
e Instituto de Ciencias de la Salud (CES)
Medellín, Colombia
x
Paola Pérez, BSc Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas
Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
Santiago, Chile
Manuel Ramos C., MD, PhD Especialista
Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas
Hospital Clínico
Barcelona, España
Beatriz Restrepo E., BSc Laboratorio de MicrobiologíaFacultad de Odontología
Universidad de Antioquia
Medellín, Colombia
Carlos Restrepo P., MD Sección de Oftalmología
Clínica Universitaria Bolivariana
Clínica Oftalmológica San Diego
Medellín, Colombia
Lucas Restrepo, MD Departamento de Neurología
Escuela de Medicina de la Universidad de Yale
Nueva Haven, Connecticut, E.U.
José Rosas G., MD Servicio de Medicina Interna y Reumatología
Hospital de la Vila-Joiosa
Alicante, España
Luz Inés Sierra G., DDS, MSc Profesora Titular,
Facultad de Odontología
Universidad de Antioquia
Medellín, Colombia
Leonor Sterin-Borda, MD, PhD Cátedra de Farmacología
Facultad de Medicina
Universidad de Buenos Aires, Consejo Nacional de Investigaciones
Científicas y Técnicas de la República Argentina.
Buenos Aires, Argentina
Olga Trejo G., MD Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas
Hospital Clínico
Barcelona, España
xi
ÍNDICE DE MATERIAS
SECCION I. DEFINICIÓN, COMPROMISO ORAL Y OFTALMOLOGICO
CAPITULO 1. Qué es el Síndrome de Sjögren y por qué es importante? ................................. 2
Juan-Manuel Anaya C.
CAPITULO 2. Historia del Síndrome de Sjögren ...................................................................... 12
Antonio Iglesias G.
CAPITULO 3. Anatomía y fisiología de las glándulas salivares y saliva .................................. 22
Lucía Arboleda V
Luz Inés Sierra G.
Beatriz Restrepo E.
Cecilia Henao C.
Leonor V. González P.
CAPITULO 4. Evaluación de la xerostomía ............................................................................. 40
José Rosas
Manel Ramos Casals
Mario García Carrasco
Rafael Belenguer P.
Juan-Manuel Anaya C.
CAPITULO 5. Manifestaciones Orales del Síndrome de Sjögren ............................................ 47
Laura Madrid
Yolanda Mosquera S.
Luz Inés Sierra G.
CAPITULO 6. Anatomía y fisiología de la superficie ocular ..................................................... 56
Luis Fernando Mejía E.
CAPITULO 7. Examen oftalmológico en pacientes con xeroftalmía ........................................ 68
Carlos Restrepo P.
CAPITULO 8. Compromiso ocular en el Síndrome de Sjögren ............................................... 78
Luis Fernando Mejía E.
Carlos Restrepo P.
SECCION II. INMUNOPATOGENESIS
CAPITULO 9. Histopatología del Síndrome de Sjögren ........................................................... 88
Cecilia Henao C.
Leonor V. González P.
CAPITULO 10. Fisiopatología del Síndrome de Sjögren primario ............................................. 92
Fabio M. Jiménez Z.
Paula A. Correa V.
Juan-Manuel Anaya C.
xii
CAPITULO 11. Inmunogenética del Síndrome de Sjögren ...................................................... 104
Paula A. Correa V.
Juan-Manuel Anaya C.
CAPITULO 12. Matriz extracelular de glándulas salivares en el Síndrome de Sjögren ........... 113
María-Julieta González
Claudio Molina
Cecilia Alliende
Paola Pérez
Eduardo Coicovich
CAPITULO 13. Autoanticuerpos en el síndrome de Sjögren ................................................... 131
Manuel Ramos Casals
Mario García Carrasco
José Rosas G,
Josep Font F.
Juan-Manuel Anaya C.
CAPITULO 14. Anticuerpos anti-Receptores Muscarínicos Colinérgicos ................................ 146
Enri Borda
Leonor Sterin-Borda
CAPITULO 15. Modelos experimentales animales de síndrome de Sjögren. .......................... 154
Manuel Ramos Casals
Olga Trejo G.
Mario García Carrasco
América Jiménez
Miguel Ingelmo M.
SECCION III. MANIFESTACIONES CLINICAS SISTEMICAS
CAPITULO 16. Síndrome de Sjögren primario: Enfermedad sistémica. .................................. 160
Sergio Aguilera
CAPITULO 17. Compromiso pulmonar, gástrico y renal en el Síndrome de Sjögren .............. 167
Carlos A.Cañas D.
Antonio Iglesias G.
CAPITULO 18. Compromiso dermatológico en el Síndrome de Sjögren ................................. 181
Olga Trejo G.
Sonia Jiménez H.
Gloria de la Red B.
Mario García Carrasco
Manuel Ramos Casals
CAPITULO 19. Compromiso neurológico asociado al Síndrome de Sjögren .......................... 193
Lucas Restrepo
xiii
CAPITULO 20. Compromiso endocrinológico asociado al Síndrome de Sjögren .................... 210
Guillermo Latorre S.
SECCION IV. VIRUS, CRIOGLOBULINEMIA Y LINFOPROLIFERACION
CAPITULO 21. Virus y Síndrome de Sjögren ........................................................................... 228
Manuel Ramos Casals
Mario García Carrasco
Ricard Cervera S.
Josep Font F.
Miguel Ingelmo M.
CAPITULO 22. Síndrome de Sjögren, virus de la Hepatitis C y Crioglobulinemia ................... 235
Mario García Carrasco
Manel Ramos Casals
Pilar Brito Z
Alfonso García C.
Eduardo Moreno G.
CAPITULO 23. Linfoproliferación y Síndrome de Sjögren ....................................................... 244
Mario García Carrasco
Manuel Ramos Casals
Ricard Cervera S.
Joseph Font F.
Miguel Ingelmo M.
SECCION V. ¿SJÖGREN O LUPUS?
CAPITULO 24. Relación entre Síndrome de Sjögren y Lupus Eritematoso Sistémico ............ 256
José Fernando Molina R.
Javier Molina L.
SECCION VI. TRATAMIENTO
CAPITULO 25. Visión integral del paciente .............................................................................. 262
Juan-Manuel Anaya C.
Rubén D. Mantilla H.
CAPITULO 26. Tratamiento del ojo seco ................................................................................. 270
Carlos Restrepo P
Luis Fernando Mejía E.
CAPITULO 27. Tratamiento del compromiso oral .................................................................... 278
Laura Madrid
Lucía Arboleda V.
Yolanda Mosquera S.
Luz Inés Sierra G.
1
II
Sección
Definición,
compromiso oral
y oftalmológico
2
Juan-Manuel Anaya C.
1
CAPÍTULO
¿QUÉ ES EL SÍNDROME
DE SJÖGREN
Y POR QUÉ ES IMPORTANTE?
DEFINICIÓN
El Síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad
crónica, autoinmune, caracterizada por la rese-
quedad de mucosas, principalmente oral (xeros-
tomía) y ocular (xeroftalmía), debido a la disminu-
ción o ausencia de secreciones glandulares (1). La
hiposecreción glandular es el resultado de meca-
nismos tanto de interacción celular (infiltrado lin-
foplasmocítico) como humoral (autoanticuerpos y
mediadores inflamatorios solubles). El carácter
autoinmune de la enfermedad es dado por la
presencia de autoanticuerpos, algunos de ellos
con propiedades patogénicas probadas; por la
ausencia de un agente etiológico conocido, y por
las características histopatológicas. En efecto,
para caracterizar un paciente con SS se debe
confirmar el carácter inflamatorio de la resequedad
mediante el análisis histopatológico de las glándu-
las salivares, en donde, necesariamente, se ob-
serva un infiltrado linfoplasmocítico benigno, focal,
periductal, y con una magnitud importante en la
mayoría de los acinos examinados. Esta inflama-
ción puede ser responsable del aumento de volu-
men de las glándulas salivares (parótidas y
submaxilares).
Inicialmente definido como una exocrinopatía
autoinmune (2), el SS es considerado actualmen-
te una epitelitis autoinmune, dado que el epitelio
de las glándulas exocrinas es el blanco de la
respuesta inflamatoria (3). Por esta razón, prácti-
camente todas las glándulas exocrinas se pueden
ver afectadas en un paciente con SS. La respuesta
inflamatoria local es el origen de mediadores solu-
bles que, una vez en la circulación, son responsa-
bles de los síntomas y signos extra-glandulares o
no-exocrinos. El SS es una enfermedad sistémica,
con importante repercusión sobre el estado físico,
psicológico y social (Tabla 1-1).
No obstante, no todo paciente con síntomas
secos sufre de SS. En la Tabla 1-2 están resumi-
das otras causas de síntomas secos y de
parotidomegalia, que deben ser consideradas
dentro del diagnóstico diferencial de SS.
SÍNTOMAS SECOS
Xeroftalmía
Las personas que tienen xeroftalmía sienten irrita-
ción, quemazón y tienen la sensación de arena en
los ojos; los párpados pueden adherirse entre sí.
La xeroftalmía es un problema relativamente co-
Tabla 1-1. ¿Por qué es importante el SS?.
1. Alta prevalencia (~2% de la población
adulta)
2. Es unaenfermedad sistémica
3. Afecta considerablemente la calidad de
vida
4. Su diagnóstico es subestimado
5. Tiene tratamiento (multidisciplinario)
3
mún y poco diagnosticado que puede ser el resul-
tado de varias condiciones tales como la edad y el
uso de ciertos medicamentos (Tabla 1-2). Aunque
la xeroftalmía se observa con más frecuencia en
las personas de edad, personas jóvenes también
pueden tener este síntoma. Es importante recor-
dar que tener el ojo seco no es normal, y que cerca
del 60% de las personas que consultan al oftalmó-
logo por ojo seco sufren de SS.
Xerostomía
El componente oral del SS está caracterizado por
una sensación de sequedad acompañada de sed
y dificultad para masticar. La boca seca se puede
Tabla 1-2. Diagnóstico diferencial del compromiso oral y ocular del SS.
*Generalmente unilateral.
Parotidomegalia
Infecciosa
Viral
Paperas
Influenza
Virus de Epstein-Barr
Cosackie
Cytomegalovirus
VIH
Bacteriana*
Streptococcus
Staphylococcus
Micótica
Histoplasmosis
Actinomicosis
Tuberculosis
Sarcoidosis
Amilosis
Metabolica/Endocrina
Dislipidemia
Pancreatitis crónica
Cirrosis hepática
Diabetes melitus
Acromegalia
Desnutrición
Hipovitaminosis (A,B6,C)
Parotiditis recurrente del niño*
al Aplasia d
Tumoral
Tumor mixto*
Linfoma
Leucemia linfoide crónica
Xeroftalmía
Medicamentosa
Enfermedades Oculares
Conjuntivitis crónica
Dermatitis bulosa
Blefaritis crónica
 Fibromialgia
Xeroftalmia senil
Neurológica
Compromiso del V y VII
pares
Enfermedad del grefón
contra el huésped
Fibrosis quística
Viral
Metabólica
Hipovitaminosis A
Diabetes
Adicción al computadors
Xerostomía
Sialoadenitis crónica
Medicamentosa
Atropína y similares
Betabloqueadores
Antihistamínicos
Fibromialgia
Deshidratación
 Infecciosa
Xerostomía senil
Respiración oral
Neurológica
Esclerosis múltiple
Parkinson
Depresión
Post-radioterapia
Congénitao
Aplasia de glándulas
salivaresr
4
acompañar también de cambios en la voz, la que
puede tornarse ronca y/o débil; también se puede
hacer difícil la deglución. Más allá del problema
obvio inicial de la sequedad, pueden presentarse
otros síntomas no tan evidentes. A veces puede
disminuirse la agudeza del gusto, la cual puede o
no estar asociada con la alteración del olfato.
Cuando hay sequedad, hay una mayor posibilidad
de desarrollar caries y enfermedad periodontal.
Además de la xerostomía y xeroftalmía, los
pacientes con SS pueden presentar otros sínto-
mas secos como xerodermia (piel seca),
xeromicteria (sequedad de la mucosa nasal), etc.
(Tabla 1-3) (4).
AUTOANTICUERPOS
Una de las características de autoinmunidad es la
presencia de autoanticuerpos. La mayoría (85%)
de los pacientes con SS presentan anticuerpos
antinucleares (AAN) en el suero, siendo los patro-
nes homogéneo y moteado los más frecuente-
mente observados (5,6). También se observa fac-
tor reumatoideo (FR) en cerca del 50% de los
pacientes (independientemente de las manifesta-
ciones articulares o de si se trata de un SS secun-
dario a la artritis reumatoidea). Los pacientes con
sospecha de SS que presenten AAN deben ser
investigados para anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-
Tabla 1-3. Definición de subgrupos de compromiso exocrino y su relación
con las manifestaciones clínicas del SS. Adaptado de Oxholm et al (4).
↓
Subgrupo Compromiso Patología Fisiopatología Síntomas
Oral Sialoadenitis Hiposialia Xerostomía
Estomatitis sicca
Ocular Dacrioadenitis Hiposecreción Xeroftalmia
Queratoconjuntivitis
sicca
Nasal Rinitis sicca Hiposecreción Xeromicteria
Exocrino de Laringo-traqueal Laringo-traqueítis sicca Hiposecreción Xerotráquea
superficie Tos seca
Faringo-esofágico Faringitis sicca Hiposecreción Faringitis
Esofagitis sicca Disfagia
Cutáneo Dermatitis sicca Hiposecreción Xerodermia
sebácea
Genital Vaginitis sicca No evidencia de Vagina seca
glándulas Dispareunia
exocrinas
Pulmonar Bronquitis, Alveolitis, Enf. Obstructiva Tos seca
Pneumonitis intersticial Enf. Intersticial Disnea
Gastrointestinal Gastritis (atrófica) A/hypocloridia EpigastraÏgia
Pancreático Pancreatitis Hiper/hipoamilasemia Subclínico
Renal Nefritis intersticial Acidosis tubular Subclínico
Hepatobiliar Hepatitis, colangitis Transaminitis, Subclínico
 Fosfatasas
 alcalinas
Exocrino
interno
5
La/SS-B. De la misma manera se debe solicitar el
análisis de anticuerpos anti-DNA nativo y anti-Sm.
Estos dos últimos autoanticuerpos están ausentes
en el SS y son característicos del lupus eritemato-
so sistémico (LES).
 Los anticuerpos anti-Ro se unen a dos proteí-
nas relacionadas entre sí, de un peso molecular de
60 y 52 kD unidas al ácido ribonucléico (ARN) en
el citoplasma humano. La función biológica de las
proteínas Ro es desconocida. Los anticuerpos
anti-La reconocen una fosfoproteína nuclear de 47
kD, que funciona como factor auxiliar en la fase
terminal de la transcripción, induciendo cambios
conformacionales en la ARN polimerasa III (7). La
prevalencia de los anticuerpos anti-Ro en sueros
de pacientes con SS primario varía entre el 40 y
80%, y la presencia de los anticuerpos anti-La
varía entre el 30 y 60 %. Estos rangos en la
seroprevalencia se deben a los diferentes méto-
dos usados para detectar dichos anticuerpos. Los
métodos inmunoenzimáticos (ELISA) ofrecen una
buena ayuda diagnóstica dada su alta sensibilidad
y especificidad. Si bien la presencia de anticuer-
pos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B son de ayuda
diagnóstica, los niveles de éstos no varían signi-
ficativamente durante el curso de la enfermedad,
por lo tanto su determinación repetida no es nece-
saria en el seguimiento clínico (6,8). Uno de los
avances más recientes en la comprensión de los
mecanismos de hiposecreción glandular ha sido la
demostración de anticuerpos anti-receptores
muscarínicos en suero de pacientes con SS (9).
DIAGNÓSTICO
Para diagnosticar el SS hay varias pruebas dispo-
nibles. Ellas incluyen un examen cuidadoso de los
ojos, la medida de la producción lagrimal, de la
saliva, el examen de las glándulas salivares, y la
biopsia de las glándulas salivares menores para
determinar la presencia de infiltrado inflamatorio.
Este último examen, es el principal criterio de diag-
nóstico, siempre y cuando su realización e inter-
pretación sean adecuadas (Tabla 1-4). También
se debe examinar la presencia de autoanticuerpos
séricos.
Existen varios criterios de clasificación diag-
nóstica de la enfermedad, de los cuales los Euro-
peos son los más utilizados actualmente (Tabla 1-
5) (10). Cuando se aplican estos criterios y se
consideran 4 de los 6, siendo el sexto la presencia
de anticuerpos anti-Ro/SS-A o anti-La/SS-B, su
sensibilidad es del 93.5% y su especificidad del
94% (11). Existen otros criterios de clasificación
(12,13), con menor sensibilidad y similar especifi-
cidad a la de los Europeos; sin embargo, no han
sido validados. Nuestro grupo utiliza los criterios
Europeos exigiendo la positividad de la biopsia de
Tabla 1-4. Utilidad de la biopsia de glándula
salivar para el diagnóstico de SS.
1. La biopsia es esencial para el diagnóstico
de SS primario en pacientes que no pre-
senten claros síntomas secos, o en quie-
nes se sospeche SS primario y no se
detecten autoanticuerpos.
2. El puntaje por focos es el número de
células mononucleares (en su mayoría
linfocitos) que se observan en un campo
de 4 mm2. Un “foco” de 1 equivale a 50
células/4mm2. Un puntaje de 2 a 100, y así
sucesivamente hasta 10. Cuando el infil-
trado ocupa la totalidad del campo, equi-
vale a un puntaje de 12. El puntaje por
focos es una medición semicuantitativa
de severidad de la SAF, sin ser por si solo
diagnóstico. Los resultados de la biopsia
deben aplicarse al componente oral y no
al síndrome completo.
3. El diagnóstico histopatológico debe dis-
tinguir la SAF de la SAC en una muestra
adecuada que contenga al menos cuatro
acinos. La SAF corresponde a un infiltra-
do mononuclear focal con al menos un
foco inflamatorio. La SAC corresponde a
un infiltrado disperso e inferior a un foco.
3. Los aspectos de SAC tales como los
abservados en sialoadenitisesclerosante,
o en las obstrucciones glandulares no
deben ser considerados parte del SS, ni
su estado terminal.
4. La biopsia puede revelar otras enferme-
dades que semejan clinicamente el SS
(sarcoidosis, amiloidosis, linfoma).
Abreviaciones SAF: sialoadenitis focal, SAC: sialoadenitis
crónica, SS: síndrome de Sjögren.
6
glándulas salivares, puesto que, al menos el 15%
de los pacientes con SS pueden escapar a la
detección de autoanticuerpos por los métodos
utilizados rutinariamente (6).
En la mayoría de los casos los síntomas secos
son los que motivan la consulta del paciente. Sin
embargo, dado que estos síntomas pueden ser
subestimados, no es raro que el SS sea diagnos-
ticado delante de un paciente con compromiso
distinto a la xerostomía o xeroftalmía (14).
¿SS PRIMARIO O SECUNDARIO?
El origen de las enfermedades autoinmunes es
incierto y hasta la fecha no hay un factor etiológico
Tabla 1-5. Criterios para la clasificación del SS. Cuatro de los seis criterios son necesarios para
clasificar un paciente con SS. Otras enfermedades tales como sarcoidosis, enfermedad del transplante
contra el huésped, SIDA, y linfoma deben ser excluidas (10). Para el diagnóstico de SSp, consideramos
la biopsia positiva dentro de los 4 criterios exigidos (6).
1. Síntomas oculares
Definición: respuesta positiva a al menos una de las siguientes:
a. Ha tenido usted diariamente, persistentemente, la molestia de ojos secos durante más
de 3 meses?
b. Tiene usted la sensación recurrente de arena en los ojos?
c. Usa usted lágrimas artificiales más de tres veces al día?
2. Síntomas orales
Definición: respuesta positiva a al menos una de las siguientes:
a. Ha tenido usted diariamente la sensación de boca seca durante más de 3 meses?
b. Ha tenido usted ,persistentemente o recurrentemente, aumento del tamaño de las
glándulas salivares?
c. Toma usted frecuentemente líquidos para facilitar la deglución de alimentos sólidos?
3. Signos oculares
Definición: Evidencia objetiva de compromiso ocular, determinada por el resultado positivo
de al menos una de las siguientes 2 pruebas:
a. Prueba de Schirmer (< 5mm in 5 minutos).
b. Prueba de Rosa de Bengala (> 4).
4. Características histopatológicas
Definición: Puntaje por focos >1 en la biopsia de glándulas salivares accesorias.
5. Compromiso de glándulas salivares
Definición: Evidencia objetiva de compromiso salivar, determinada por el resultado positivo
de al menos 1 de las siguientes 3 pruebas:
a. Gamagrafía salivar (hipocaptación).
b. Sialografía de parótida.
c. Flujo salivar sin estímulo disminuido (< 1.5ml in 15 minutos).
6. Autoanticuerpos
Definición: Presencia, en suero, de al menos uno de los siguientes:
a. Anticuerpos antinucleares.
b. Anticuerpos anti-Ro/SSA o anti- La/SSB
c. Factor reumatoideo.
7
responsable de éstas. De otra parte, muchas de
las enfermedades reumatológicas autoinmunes,
tales como el lupus eritematoso sistémico (LES),
la artritis reumatoidea (AR), la escleroderma (ESP)
y la dermatomiositis (DPM), pueden compartir
síntomas y signos similares y, en ocasiones, más
de una enfermedad autoinmune puede presentar-
se en un mismo paciente. Por estas razones, en
algunos casos, el diagnóstico del SS puede ser
difícil y prestarse a confusión.
El SS puede observarse asociado a otra en-
fermedad autoinmune, en particular a la AR (SS
secundario); o presentarse aisladamente como
entidad única (SS primario). Aunque estas dos
formas diferentes de SS presentan síntomas se-
cos, pueden asociar distintos signos y síntomas
sistémicos. De la misma manera, sus característi-
cas inmunogenéticas son diferentes.
SS Primario
Los pacientes con SS primario (SSp) padecen
más severamente el compromiso ocular y oral, y
pueden presentar autoanticuerpos sin desarrollar
ninguna otra enfermedad. Los síntomas de com-
promiso de otras mucosas son más importantes
en el SSp que en el secundario. La parotidomegalia
también es más frecuente en el SS primario que en
el secundario.
El SSp afecta principalmente a la mujer, entre
la cuarta y quinta década de la vida (Figura 1-1), no
obstante, puede observarse en niños (SS juvenil)
(15) y en hombres (16,17), con similares caracte-
rísticas clínicas. El comienzo del SS es insidioso.
La principal forma de presentación en adultos es
con síntomas secos, mientras la parotidomegalia
es la forma de presentación más frecuente del
SSp juvenil. La enfermedad tiene una presenta-
ción y curso similar en todo el mundo. Factores
tales como la etnia y la situación geográfica no
afectan su expresión clínica.
En una tercera parte de los pacientes, el SSp
se manifiesta por compromiso sistémico (exocrino-
interno o no exocrino), es decir por manifestacio-
nes distintas a la xerostomía o xeroftalmía (Figura
1-2). El curso de la enfermedad puede ser varia-
ble, con períodos de exacerbación y mejoría.
Determinar el estado de actividad del SS es difícil.
A diferencia de otras enfermedades autoinmunes
reumatológicas, el clínico no cuenta con herra-
mientas validadas para el seguimiento de pacien-
tes con SS.
Un análisis prospectivo de 261 pacientes con
SSp confirmó el carácter benigno de la enferme-
dad (8). La principal complicación del SSp es la
transformación linfomatosa maligna, principalmen-
te linfoma tipo no Hodgking de linfocitos B. A pesar
de que el riesgo relativo de ésta transformación
sea alto, la frecuencia real de linfoma es inferior al
10%, habiéndose reportado principalmente en pa-
cientes con SSp (18).
Manifestaciones "sistémicas" del SS primario
Además de comprometer las mucosas oral y ocu-
lar, el SS puede comprometer cualquier otra mu-
cosa. Por lo tanto, gran parte de las complicacio-
nes "sistémicas" o "extraglandulares", tales como
el compromiso pulmonar, digestivo o renal no son
otra cosa que la extensión de la misma enferme-
dad (Figura1-2). El compromiso articular, cutáneo,
hematológico, vascular y del sistema nervioso, es
consecuencia de la intensidad del estado inflama-
torio de la enfermedad, del estímulo y activación
de linfocitos B, del infiltrado linfoplasmocitario lo-
cal y de su repercusión sistémica mediada por
autoanticuerpos y otros mediadores solubles (ci-
toquinas, óxido nítrico, hormonas).
Síntomas constitucionales no son raros en los
pacientes con SSp, en particular la astenia. Las
artralgias inflamatorias, de articulaciones de ma-
nos y rodillas, el compromiso de piel, el fenómeno
de Raynaud y la fotosensibilidad, son las manifes-
taciones más frecuentemente registradas (5,6,8).
Si bien el compromiso "sistémico" puede ser sub-
Figura 1-1. Histograma que muestra los por-
centajes de 90 pacientes con SSp en función
de la edad de inicio. El promedio de la edad de
comienzo de la enfermedad fue de 43±13 años.
0
12 20 25 30 40 45 50 55 60 65 70 73
Edad de inicio del SSp (años)
8
clínico, éste puede ser manifiesto de manera im-
portante en cerca del 20% de los pacientes, aún
luego de varios años de haberse diagnosticado la
enfermedad (19).
SS Secundario
Significa que el paciente presenta SS y otra enfer-
medad autoinmune reumatológica. La enferme-
dad más comúnmente encontrada en los pacien-
tes con SS secundario es la AR. Es importante
señalar, que el principal síntoma articular del SSp
es la artralgia inflamatoria. La artritis, menos fre-
cuente, suele ser intermitente, y compromete arti-
culaciones de manos y rodillas principalmente.
Una sinovitis persistente de metacarpofalángicas
en un paciente con SSp sugiere una AR. Por lo
general el SS que acompaña a la AR es de
aparición posterior y tardía a la artritis (varios
años). No obstante, en niños y en algunos adultos,
el SS puede preceder a la AR. De otra parte, tal
como se mencionó anteriormente, no todo pacien-
te con AR y síntomas secos tiene SS (Tabla 1-2).
Es frecuente que el reumatólogo sea solicita-
do para evaluar pacientes con artralgias y FR o
AAN positivos. Además de la AR puede tratarse
también del LES o de una ESP. Tanto el FR como
los AAN pueden estar presentes en estas enfer-
medades, y también en el SSp. Aunque la presen-tación del SSp en pacientes mayores de 70 años
es similar a la presentación de la enfermedad en
adultos menores (20), estos pacientes pueden
presentar similitudes con el LES de presentación
tardía.
CONSIDERACIONES ETIOLÓGICAS
Mientras no se conozcan las causas de las enfer-
medades autoinmunes y no se dispongan de estu-
dios prospectivos a largo plazo, la taxonomía de
Figura 1-2. Clasificación de las manifestaciones clínicas del SS primario.
Abreviaciones. L-T: laringe-tráquea, F-E: faringe-esófago, T-G: tracto genital, GI: gastrointestinal, LB: linfocito B, SNC:
sistema nervioso central, SNP: sistema nervioso periférico, M-A: muscular-articular. Tomado de Oxholm et al. (4).
GI Riñones
Hepato-
bililar
Linfoma
benigno
Tiroides
Citopenia
Fatiga
Fiebre
Fenómeno de
Raynaud
SNP
SNC
Serosas
M-A
Piel
Ojos
Boca
Nariz
L-T
F-E
Piel
TG
Pulmones
Páncreas
Órgano interno
Enfermedad
exocrina
Enfermedad
no exocrina
Super-
ficie
Vascular
 inflama-
 torio
Vascular
no
 inflamatorio
Inducido por
mediador
Endo-
crino
inmune
Clonal
LB
Linfoma
maligno
9
éstas será inexacta. No obstante, factores hormo-
nales, genéticos, psico-endocrinos e infecciosos
pueden contribuir en ciertos casos en el desarrollo
de autoinmunidad. La alta prevalencia del SSp en
mujeres, así como de la mayoría de enfermedades
autoinmunes, permitió el desarrollo de la endocri-
no-inmunología y de los estudios que mostraron
que los estrógenos son inmunoestimulantes
mientras los andrógenos son inmunosupresores
(21).
La asociación familiar en ciertos casos de SS
ha estimulado la investigación de asociación ge-
nética del SS. La mayoría de estudios se han
centrado en la asociación al haplotipo ancestral
8.1 (HLA-A1, Cw7, B8, C4AQ0, BfS, C4B1, DR3,
DQ2), sin embargo, esta asociación no es especí-
fica (6). Varios genes parecen contribuir en la
susceptibilidad al SS. De la misma manera, genes
protectores de autoinmunidad y mecanismos
represores de expresión génica son importantes.
Dentro de los agentes infecciosos incriminados
en la patogénesis del SS primario ciertos virus han
atraído la atención de los investigadores, particu-
larmente aquellos con características sialotrópicas
o linfotrópicas, principalmente el virus Ebstein
Barr (EBV), el virus de la hepatitis viral C (HVC), y
los retrovirus. Un capítulo posterior analiza la
posible etiología viral del SS.
IMPACTO DEL SS
El SS es una enfermedad frecuente. Diversos
estudios han mostrado que su prevalencia, en la
población general, es del 0.5 al 2.7% (22). Otros
estudios han mostrado prevalencias mayores, entre
el 3 y el 4% (23). No obstante, a pesar de su
frecuencia, el SS es una enfermedad poco diag-
nosticada (24). Generalmente, el diagnóstico del
SS es tardío, puesto que los síntomas secos
pueden ser subestimados tanto por los pacientes
como por el médico (25).
Dado el carácter crónico y complejo de los
síntomas y signos, el SS tiene un afecto adverso
sobre el estado físico, psicológico y social. En un
estudio controlado por edad y sexo, realizado en
25 pacientes con SSp (26), aplicamos un cuestio-
nario que involucró medidas sobre el estado de
salud clínico -CLINHAQ- (27), comorbilidad y nú-
mero de visitas al médico durante el último año.
Tabla 1-6. Estado de salud evaluado en pacientes con SSp. Las comparaciones fueron ajustadas por
edad, estado civil, nivel de educación y comorbilidad. Los resultados corresponden a promedios ± SE.
NA: no aplica. NS: no significativo.
Características SSp Controles p
Edad, años 57 ±2.4 56 ± 2.7 NS
Duración 9.6 ± 1.6 NA NA
Estado civil NS
 Casado 84% 76%
Comorbilidad 48% 38% NS
Discapacidad 0.85 ± 0.1 0.1 ± 02 0.0001
Estado de salud 0.002
 Malo 12% 0
 Regular 36% 12%
 Bueno 52% 52%
 Excelente 0 36%
Dolor 42 ± 6 9.4 ± 3.5 0.0006
Depresión 2.8 ± 0.4 1.3 ± 0.2 0.01
Fatiga 55.8 ± 5.4 16.5 ± 4 0.0004
Sueño alterado 40 ± 6.1 15.2 ± 3.4 0.007
10
Los resultados mostraron un significativo deterio-
ro del estado de salud de las pacientes (Tabla 1-
6), y un requerimiento mayor de consultas médi-
cas al año (12.2 ± 1 vs. 3.5 ± 0.3, OR: 3.3 IC95%:
1.4-8 p = 0,007), siendo el odontólogo y el reuma-
tólogo los especialistas más frecuentemente con-
sultados (26). Posteriores estudios, que han apli-
cado otros cuestionarios, como el Sf-36, han mos-
trado resultados similares (23,28). Además de la
fatiga y del estado depresivo, la dispareunia es
otro de los factores que intervienen en el empobre-
cimiento del estado de salud de las pacientes con
SS (26, 29).
En conclusión, muchos son los progresos que
se han hecho en cuanto al conocimiento de los
mecanismos fisiopatológicos, expresión clínica y
tratamiento del SS, la mayoría de los cuales están
resumidos en este libro. Su diagnóstico temprano
y manejo multidisciplinario son requisitos para la
mejoría de los pacientes (30).
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age. Semin Arthritis Rheum. 1999; 28: 353-358.
12
Antonio Iglesias G.
2
CAPÍTULO
HISTORIA DEL SÍNDROME
DE SJÖGREN
Árbol de sangre, el hombre siente, piensa, florece
y da frutos insólitos: palabras. Se enlazan lo sen-
tido y lo pensado, tocamos las ideas: son cuerpo
y son números.
Octavio Paz
El punto culminante de la vida es la comprensión
de la vida.
G. Santayana
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Sjögren (SS) se considera una
enfermedad autoinmune, que se caracteriza por
un proceso crónico especialmente de las glándu-
las exocrinas, cuya expresión fenotípica son la
querato-conjuntivitis sicca y la xerostomía, causa-
do por una disminución de la actividad secretoria
lagrimal y salivar. Clásicamente esta disfunción
glandular se asocia a una infiltración linfocítica
progresiva, la cual produce la destrucción acinar y
de las células epiteliales ductales con pérdida del
parénquima (1).
Primeras descripciones
Durante la segunda mitad del siglo XIX, la patolo-
gía y la medicina interna empezaron a desarrollar-
se en hospitales de París, Viena, Londres y Breslau
principalmente. El positivismo científico de Comte
contribuyó a la conversión de la patología en una
ciencia rigurosa. Para Claude Bernard el verdade-
ro santuario de la medicina científica era el labora-
torio (2). Estas consideraciones permitieron que
surgieran personalidades como Kaposi, que en
1872 describe las primeras manifestaciones sisté-
micas del lupus (3). A partir de 1882, hasta la
primera parte del siglo XX, una serie de clínicos y
cirujanos europeos observaron un grupo de pa-
cientes con xerostomía y xeroftalmía. Las prime-
ras observaciones relacionadas con el compromi-
so ocular del SS las hizo Leber en 1882 (4), quien
describió, en forma aislada, la queratitis filamentosa
en tres pacientes. Fisher, en 1889, al describir seis
casos sobre queratitis filamentosa, menciona que
uno de los pacientes tenía artritis, siendo esta la
primera descripción de compromiso articular en
pacientes con SS. Seis años después de Leber, el
23 de enero de 1888, Johann Mikulicz (5), ciruja-
no, informa el caso de un hombre de 42 años,
quien presentó un aumento del tamaño de las
glándulas salivares, parótidas y submandibulares,
sin adenomegalias ni organomegalias, en quien
practicó escisión de las glándulas lacrimales y
submaxilares, pero presentó recurrencia. El estu-
dio de patología demostró un conglomerado de
células pequeñas.
En marzo 9 de 1888, WB Hadden (6), en un
congreso de la Sociedad Clínica de Londres, infor-
ma el caso de una mujer de 65 años, con varios
meses de evolución de xerostomía y xeroftalmía.
Le llamó la atención la lengua de la paciente, que
era roja, agrietada y que lucía como la “piel de un
cocodrilo”. Además, la mucosa del paladar era
bastante seca y lisa, al igual que la faringe y la
mucosa nasal. Hadden también encontró un cre-
13
cimiento de las glándulas salivares menores. Fuch,
en 1919, fue el que asoció el crecimiento de la
glándula parótida a la disminución de la secreción
salivar en el mismo paciente.
Norman Talal (7), denomina este primer perío-
do, en el que se comenzaron a describir las mani-
festaciones clínicas del SS, período clínico, que se
remonta desde las descripciones de Mikulicz (5) y
Hadden (6) en 1888 hasta 1950. El período inmu-
nológico lo situa desde 1950 hasta 1980, y el
período molecular desde 1980 hasta el presente
(7). El primer período fue analizado históricamen-
te por Bjelle (8), y Martin A. Shearn, profesor de
medicina en la Universidad de California en San
Francisco, en su libro Sjögren’s Síndrome, publi-
cado en 1971.
Gougerot (9), médico del hospital San Louis,
de París, informa acerca de tres casos que consul-
ta por xerostomía, xeroftalmía, que presentan en
forma progresiva atrofia de las glándulas mucosas
salivares conjuntiva, nariz, laringe y vulva. Fue el
primero que agrupó todas estas manifestaciones
como parte de un síndrome. AWM Houwer (10), en
1927, en una revista de oftalmología del Reino
Unido, describe la asociación de queratitis
filamentosa y artritis en 6 de 10 pacientes. En
1928, Betsch (11), en Alemania, describe dos
pacientes con queratitis filamentosa, ronquera,
xerostomía y una rinitis atrófica. Fue uno de los
primeros en describir el aspecto punteado de la
córnea. Albright (12), en el mismo año, fue el
primero en demostrar la asociación de un infiltrado
linfocitario en las glándulas lacrimales de un pa-
ciente con queratitis filamentosa.
 A raíz de las descripciones de Gougerot (9),
Betsch (11) y Albright (12), entre 1928 y 1933 se
realizan una serie de publicaciones similares, como
la de Isakowitz (13), quien, en 1928, describe la
asociación de artritis y queratitis filiforme. Scheerer
(14), en 1928, en un artículo sin título, describe una
paciente con xerostomía y xeroftalmia. Chamberlin
(15), en 1930, en la revista JAMA, describe la
xerostomía. Wissman intenta describir en 1932 la
etiología de xerostomía (16). Un año después,
Critchley y Meadows (17), publican otro informe
sobre xerostomía y xeroftalmía.
¿Por qué Sjögren?
En 1933, Henrich Sjögren (Figura 2-1), presenta
su tesis (18). Sjögren había nacido en Estocolmo
en 1899, se recibió como médico en el Instituto
Karolinska en 1927 y, posteriormente, se especia-
lizó en oftalmología. En 1930 observó su primer
paciente con queratitis filamentosa, se entusias-
mó con esta observación y en 1933 publicó una
monografía en la que describe los aspectos clíni-
cos e histológicos de 19 pacientes mujeres,
postmenopáusicas la mayoría, con “queratocon-
juntivitis sicca”. Trece de ellas tenían artritis reu-
matoidea (18). Sjögren utiliza la Rosa de Bengala
para colorear la córnea y por ello logró introducir el
concepto de queratoconjuntivitis sicca, que se
continúa utilizando actualmente (18). Estudia des-
de el punto de vista patológico estos conceptos y
plantea otra propuesta fundamental, que fue con-
siderar la enfermedad de estos pacientes un tras-
torno generalizado (18). Dos años después, en
1935, Sjögren (19,20), en dos artículos, amplía en
forma más clara desde el punto de vista microscó-
pico sus observaciones sobre la queratoconjun-
tivitis sicca y la xeroftalmía, y en otra publicación,
ese mismo año, amplia el concepto de enferme-
dad sistémica (21). Debido a los cambios histo-
lógicos que él observó a nivel de la córnea y la
conjuntiva, propuso el término de dacrio-sialo-
adenopatía- atrófica, que no tuvo mayor acepta-
ción (22). Sjögren también acuñó el síndrome de
Sicca (18-22) para referirse a la xerostomía y la
xeroftalmía no asociadas a enfermedades del
tejido conjuntivo.
Desde 1936 hasta 1952 Henrich Sjögren pu-blica 12 artículos sobre la asociación xerostomía,
Figura 2-1. Henrik Sjögren (1889-1986).
14
xeroftalmía (queratoconjuntivitis Sicca) y artritis
(22-33), conocimiento que se difunde a nivel mun-
dial y que permite que otros médicos reporten
pacientes similares (34-38). Touraine, clínico fran-
cés, publica el 15 de abril de 1950 en la Press
Médicale la primera revisión de la literatura consa-
grada al síndrome de Gougerot-Houwers-Sjögren
(38), que él llama “xerodermosteosis”.
Morgan y Castleman (39,40), clínico y patólogo
respectivamente, analizan las muestras de los
pacientes descritos por Mikulicz (5), y descubren
que corresponden a una variante del complejo
sintomático descritos por Sjögren. En 1952, un par
de médicos ingleses, Morgan y Raven (41), publi-
can, por primera vez, un artículo con el título de
“síndrome de Sjögren, una enfermedad general”
(sistémica).
TRATAMIENTO
Pilocarpina
Uno de los medicamentos utilizados actualmente
para el manejo de la xerostomía y xeroftalmía es
Leber 1882 Descripción de la queratitis filamentosa
Mikulicz 1888 Parotidomegalia
Hadden 1888 Uso del Jaborandi (Pilocarpina) para la xerostomía
Gougerot 1925 Sequedad de mucosas
Houwers 1927 Asociación a Artritis
Albritht 1928 Infiltrado inflamatorio en la queratitis filamentosa
Sjögren 1933 Queratoconjuntivitis sicca- Enfermedad sistémica, análisis
histológico
Morgan y Raven 1952 Uso del "Síndrome de Sjögren" en publicación científica
Morgan y Castleman 1953 La descripción de Mikulicz corresponde a la de Sjögren
Jones 1958 Presencia de autoanticuerpos en SS
Heaton 1959 Uso de antimaláricos en SS
Bunin y Talal 1964 Asociación de linfoma al SS
Bloch 1965 Descripción completa de 62 casos
Chisholm 1968 Criterios de análisis histopatológico
Mann 1977 Asociación genética al sistema HLA
Moutsoupoulos 1979 Distinción entre SS primario y secundario
Tabla 2-1. Principales autores y fechas en la historia del SS. Períodos clínico e inmunológico.
15
la pilocarpina, originaria de Sudamérica (42). Los
alcaloides, es un término acuñado por el alemán
Wilhelm Meissner en 1821 y que durante el siglo
XIX muchos de ellos se utilizaron para la terapéuti-
ca general y aplicada (43-45). Uno de ellos es la
pilocarpina o Jaborandi, extraído de una rutácea la
Pillicarpus pinnatus, que es nativa de la amazonía.
El Jaborandi fue llevado a París desde Bahía por
el médico brasileiro Symphronio Coutinhno, que
había observado que al masticar las hojas de
Jaborandí se producía una gran salivación, por los
efectos secretagogos de esta sustancia. Este com-
puesto se presentó en París el 12 de mayo de 1875
y tres meses después se conoció en Colombia a
través de una publicación en la revista médica de
Bogotá de agosto y septiembre. En esta revista se
escribió que poseía una actividad farmacodinámica
verdaderamente extraordinaria y comparable, so-
lamente a los grandes medicamentos como el
opio, la belladona, la hipecaucana; es el primer
sialogogo y el único diaforético positivo, y del que
se extrae un alcaloide, que de acuerdo a la nomen-
clatura usada en la química orgánica se le debe
dar el nombre de pilocarpina, según los trabajos
de Baillon confirmados por Gubler y Planchón (43-
45). Pero solo hasta 1998, después de 123 años
de haberse descrito, se empezó a utilizar para el
síndrome de Sjögren (46,47).
Antimaláricos
Otro compuesto que se utiliza para el tratamiento
del SS son los Antimaláricos, también originarios
de Suramérica, específicamente del Perú. Este
origen se pudo conocer a través de la pluma del
escritor de las “Tradiciones Peruanas”, don Ricar-
do Palma, quien narra en su libro que por los años
de 1630, la condesa de Chinchón o virreina del
Perú sufría de calenturas terciarias o paludismo y
que, al parecer, de las montañas de Loja le envia-
ron la corteza del árbol de la quina, que la mejoró
de su paludismo. Posteriormente, la Condesa
llevó los polvos de la corteza de la quina a Europa
(48). Años después se extrajo la quinina, y de la
quinina el primer medicamento sintético fue la
pamaquina (Quipenyl), posteriormente la
mepacrina (Metoquina), la cloroquina (Aralen) y la
hidroxicloroquina (Plaquinol) (48). Estos compues-
tos antimaláricos fueron utilizados por Tomás
Payne, del Hospital San Thomas de Londres, para
el tratamiento del lupus discoide y sistémico, expe-
riencia que publicó en 1894 (49). Solo 65 años
después de esta descripción, Heaton (50), en
1959, informó que utilizó el sulfato de cloroquina y
el sulfato de hidroxicloroquina en 25 pacientes con
SS, notando mejoría en 14 de ellos. Gilford et al.
(35) utilizaron medicamentos con efectos para-
simpáticos para mejorar el flujo salivar y lacrimal
durante las primeras etapas del SS.
SS PRIMARIO Y SECUNDARIO
A finales de la década de 1950 y a comienzos de
la década de 1960, Bloch (51-53), Buchanam (54),
Bunim (55-57) y Wohl (51-53), realizan una serie
de publicaciones sobre la gama de manifestacio-
nes clínicas del SS, los aspectos serológicos, los
métodos diagnósticos y la asociación a la artritis
reumatoidea y a otras enfermedades del tejido
conectivo, y empiezan a dilucidar la existencia de
un síndrome primario y uno secundario. Así, estos
cuatro investigadores, publican en 1965, la des-
cripción clásica de 62 pacientes que habían con-
sultado en los últimos cinco años al Instituto Nacio-
nal de la Salud de los Estados Unidos (58). Clasi-
fican a los pacientes en cinco grupos: grupo A,
conformado por 30 pacientes que tenían síndrome
de Sicca y artritis reumatoidea; grupo B, conforma-
do por 2 pacientes con artritis reumatoidea proba-
ble; Grupo C, conformado por 3 pacientes con
síndrome de Sicca y esclerosis sistémica progre-
siva, grupo D, conformado por 4 pacientes con
polimiositis y síndrome de Sicca; y el grupo E,
conformado por 23 pacientes con síndrome de
Sjögren. Les llamó la atención la hipergama-
globulinemia y el factor reumatoideo con un título
alto parecido al que observaban en pacientes con
artritis reumatoidea seropositiva y con nódulos
reumatoideos. Además estos pacientes tenían
anticuerpos contra antígenos nucleares y citoplas-
máticos. Este trabajo clarifica objetivamente los
pacientes con Síndrome de Sjögren secundario,
los grupos (A, B, C y D) y el síndrome de Sjögren
primario (grupo E) (58).
En 1979, otro grupo de la misma institución, en
el que participa Haralampos M. Moutsopoulos, de
origen griego, clarifica la distinción entre síndrome
de Sjögren primario y secundario (59).
El artículo de Bloch et al (58) le sirvió a Peter
y Bohan (60) para la clasificación de los diferentes
grupos de polidermatomiositis. Estos últimos au-
tores establecen un grupo de asociación con el
síndrome de Sjögren, que Bloch et al (58) habían
mencionado en su artículo como el grupo D.
16
BIOPSIA DE GLÁNDULAS SALIVARES
Actualmente el diagnóstico de SS no se basa
exclusivamente en sus manifestaciones clínicas
como la xerostomía y la xeroftalmía, ya que otras
patologías como la sarcoidosis, la amiloidosis, los
linfomas, el envejecimiento, el síndrome de inmuno-
deficiencia adquirido y medicamentos pueden pro-
ducir una sintomatología parecida. Los criterios de
clasificación diagnóstica incluyen el aspecto
histopatológico de las glándulas salivares, los
cuales fueron propuestos, por primera vez en
1970, por Chisholm, Waterhouse y Mason (61).
CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN
DIAGNÓSTICA
Se considera el año de 1986, como el año de los
criterios para el SS, ya que Skopouli, del grupo de
Moutsopoulus (62), describen los criterios del gru-
po de Grecia; Manthorpe et al. (63), describen los
criterios de Copenhague, Homma et al. (64), los
criterios de Tokio y Fox et al. (65), los criterios de
California. Dos años después, a mediados del
otoño italiano, en Pisa, Claudio Vitali realiza una
propuesta multicéntrica y organiza 26 centros de
11 países de Europa e Israel para evaluar los
criterios de la comunidad europea, participan 41
investigadores. El resultado de este trabajo se
publica en marzo de 1993 en Arthritis and
Rheumatism (66).
SS Y LINFOMA
Ladescripción de la asociación de una enferme-
dad autoinmune y linfoma la realizó por primera
vez Miller en 1957 (67). Posteriormente,
Cammarata, Rodnan y Jensen (68), describen en
1963 la asociación de una enfermedad reumática
sistémica y linfoma maligno. Talal y Bunim (69),
describen el desarrollo de linfoma maligno en el
curso del SS en 1964. En este artículo destacan
que en aquellos pacientes que cursan con SS,
hipogamaglobulinemia y parotidomegalia se debe
sospechar sospechar la posibilidad de una
trasformación linfomatosa. Catorce años después,
Kassan et al (70), calculan que los pacientes con
SS tienen un riesgo de 43.8 más veces de desarro-
llar un linfoma comparado con la población gene-
ral. Hansen et al (71), de la Clínica Mayo en
Rochester, describen, en 1989, 10 pacientes con
SS y linfoma pulmonar.
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Biomicroscopia. Fue desarrollada por Henderson
en 1950 (36), al describir 121 pacientes con
queratoconjuntivitis sicca.
Prueba de Shirmer. Köster, en 1900 y 1902, fue
el primero en utilizar el papel de filtro para el
estudio de las lágrimas en los pacientes con pará-
lisis facial. Otto Shirmer (72), describió su prueba
en 1903.
Tinción con Rosa de Bengala. Descrita por
Sjögren en 1933 (18), al instilar una solución de un
colorante (Rosa de Bengala) en el lado conjuntival
del ojo y analizarlo posteriormente con una lámpa-
ra de hendidura.
Sialografía. Esta técnica fue desarrollada inicial-
mente por Payne en 1931 (73), pero su aplicación
al SS la realiza Parret en 1954 (74), por primera
vez. Dos años más tarde, Blatt et al (75) la utilizan
para el estudio de las glándulas salivares mayo-
res. Rubin y Blatt (76), en 1955, modifican la
técnica al colocar un catéter de polietileno en el
canal de Stenon para posteriormente inyectar
medio de contraste.
Los patrones de los hallazgos sialográficos
donde mejor se describen es en el artículo de
Bloch et al. (58), en donde se definen cinco patro-
nes: normal, sialectasias puntatas, sialectasias
puntatas con compromiso a nivel del conducto de
Stenon, sialectasias globulares y las sialectasias
cavitarias y destructivas.
Gammagrafía de glándulas salivares. En 1967
Donato Alarcón–Segovia, Mario Trujeque y Marco
Antonio Adame presentaron en la American Rheu-
matism Association la descripción original de la
gamagrafía de las articulaciones con Tecnecio
99m, que posteriormente se publicó en el libro del
Congreso Panamericano de Reumatología (77).
Durante estos años Alarcón-Segovia incursionó
en la medicina nuclear y logró demostrar que se
podían hacer gamagrafías de glándulas salivares
con tecnecio 99m y comprobó que estos estudios
gamagráficos en pacientes con SS eran diferentes
que en los sujetos normales. Sus observaciones
17
fueron presentadas en 1970, durante el Congreso
de la American Rheumatism Association (77). En
ese mismo año, Norman Talal, presentó hallazgos
similares. Ambos trabajos fueron publicados una
año después (77,78).
Serología. En el artículo Bloch et al (58), en el
grupo E (SS primario), se observó que los pacien-
tes tenían una elevación importante del factor
reumatoideo y la presencia de anticuerpos contra
antígenos nucleares y citoplasmáticos.
Los anticuerpos anti-Ro y anti-La, fueron ini-
cialmente denominados SSA y SSB porque se
describieron en pacientes con SS en 1958 por
Jones (79). Anderson et al. (80), en 1962, los
definieron En 1969, Clark et al. (81) caracterizan
los antígenos localizados en el citoplasma que
reaccionan con el suero de pacientes con lupus.
Cinco años después, Mattioli y Reichlin (82), ca-
racterizan mejor estos autoantígenos como SSA y
SSB. Margaret Alspaugh (83,84), utilizando la
técnica de inmunodifusión de Oütchterlony, clari-
fica estos dos anticuerpos, el SSA es el anti-Ro y
el SSB es el anti-La. Posteriormente, en 1980,
Lerner et al (85), analizan el comportamiento mo-
lecular de estos anticuerpos. Ya en el período
molecular de la historia del SS (7), se describieron
los diferentes isomorfos del antígeno Ro: el Ro60,
el Ro52, el Ro hy5 RNP y el desproteinizado o hy5
RNA (86-90).
MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES
El SS es una enfermedad en continua expansión,
tal como lo refiere Norman Talal recientemente
(91). Al revisar detenidamente la bibliografía de
Bloch et al. (58), solo existe una referencia, de
Bucher y Reid (92), que describe un caso fatal con
compromiso pulmonar y renal. Kahn et al. (93), en
1962, llaman la atención sobre la posibilidad de
acidosis tubular renal en el SS. El compromiso
pancreático asociado de SS fue reportado, por
primera vez, en 1964 por Fenster et al. (94). Desde
entonces se ha “expandido” el concepto del SS
como enfermedad sistémica (91).
Gastrointestinal. La disfagia es una manifesta-
ción frecuente en el SS y casi siempre se relaciona
con la xerostomía. La disfunción del esófago se
documentó en 1964 por Stevens et al (95). Hradsky
et al (96), en 1967, confirma la disfunción esofági-
ca, y Ramírez–Mata, Peña–Ancira y Alarcón–
Segovia, en 1976, describen elegantemente pa-
cientes con SS y trastornos de la motilidad esofá-
gica, demostrada por manometría, asociado a la
xerostomía. Tsianos et al. (98), los observaron
asociados a disfunción de las glándulas salivares,
manifestaciones extraglandulares y presencia de
anticuerpos.
La inflamación linfocitaria en la mucosa gástri-
ca puede inducir desde una gastritis hasta un
linfoma del tejido linfoide asociado a las mucosas
(MALT). El primer artículo que demostró la gastri-
tis a través de una biopsia gástrica lo realizaron
Von Javaby et al (99), en 1961, en pacientes con
SS. Otras descripciones similares las hicieron
Buchanan et al. (100). Maury et al (101), en 1982,
describen niveles disminuidos de pepsinógeno
implicados en la gastritis. Morrow et al. (102), en
1964, demostraron autoanticuerpos contra las
células parietales. Kationa et al (103), mostró la
disfunción gástrica a través de gamagrafía.
Cirrosis biliar primaria. La asociación de enfer-
medad hepática con SS y artritis reumatoidea fue
descrita por Whaley et al. (104) en 1971, pero la
descripción de cirrosis biliar primaria asociada al
SS fue reportada por Alarcón–Segovia et al. (105),
en 1973.
Compromiso renal. El riñón puede comprome-
terse en los pacientes con SS, especialmente por
lesión intersticial linfocitaria, atrofia tubular y fibro-
sis. Este compromiso fue descrito en la década del
60 por Tu et al (106), Kahn et al (107), Shearn y Tu
(108) y Talal et al (109).
Aunque el síndrome nefrótico es raro en el SS,
el primer informe data de 1964 (110). El compro-
miso glomerular debido a complejos inmunes fue
reportado por Lawley et al. en 1978 (111). Recien-
temente, Pertovaara et al. (112), de Finlandia,
estudiaron 78 pacientes con SS primario y demos-
traron los hallazgos descritos en la década de
1960, tales como defectos en la capacidad de
acidificación, acidosis tubular distal, proteinuria
leve, principalmente en aquellos que tenían una
mayor duración de la enfermedad.
Compromiso pulmonar. Las primeras descrip-
ciones de la asociación del SS con compromiso
pulmonar las realizó Steimlan et al. en 1976 (113).
En 1979, en un artículo clásico de la medicina,
Hunninghake y Fauci (114), analizan el compromi-
18
so pulmonar en las enfermedades del colágeno y
señalan que los pacientes con SS pueden presen-
tar neumonitis intersticial, fibrosis y derrame. Afir-
man que la neumonitis intersticial de tipo linfoide
es bastante específica del SS (114). En 1977,
Newball y Brahim (115), documentaron compro-
miso funcional respiratorio obstructivo en un pa-
ciente con SS, hallazgo que fue corroborado por
Fairfax et al. (116), y por Segal et al. (117), en
1981.
Compromiso tiroideo. La asociación clara de
enfermedad tiroidea y SS fue documentada por
Bloch et al. (58), en 1965, quienes también fueron
los primeros en observar la presencia de anticuer-
pos contra la tiroglobulina (53), en 1960. Un año
después, Anderson et al. (118) confirmó este
hallazgo. La serie más importante que estudia
intencionadamente la enfermedad tiroidea enSS
primario ha sido reportada recientemente por Ra-
mos–Casals et al (119). Un compromiso tiroideo
fue observado en más de la tercera parte de los
pacientes.
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