Inhibidores_de_la_colinesterasa_y_memantina_en_la_

Vista previa del material en texto

See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/255650483
Inhibidores de la colinesterasa y memantina en la enfermedad de Alzheimer:
revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos controlados
aleatorizados
Article
CITATION
1
READS
1,971
5 authors, including:
Katerina Papanikolaou
National and Kapodistrian University of Athens
96 PUBLICATIONS   6,399 CITATIONS   
SEE PROFILE
Artemios Pehlivanidis
National and Kapodistrian University of Athens
70 PUBLICATIONS   1,782 CITATIONS   
SEE PROFILE
Stefanos Bonovas
Humanitas University
356 PUBLICATIONS   11,192 CITATIONS   
SEE PROFILE
Zeta Papadopoulou-Daifoti
National and Kapodistrian University of Athens
117 PUBLICATIONS   4,103 CITATIONS   
SEE PROFILE
All content following this page was uploaded by Artemios Pehlivanidis on 10 May 2014.
The user has requested enhancement of the downloaded file.
https://www.researchgate.net/publication/255650483_Inhibidores_de_la_colinesterasa_y_memantina_en_la_enfermedad_de_Alzheimer_revision_sistematica_y_metaanalisis_de_ensayos_clinicos_controlados_aleatorizados?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_2&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/publication/255650483_Inhibidores_de_la_colinesterasa_y_memantina_en_la_enfermedad_de_Alzheimer_revision_sistematica_y_metaanalisis_de_ensayos_clinicos_controlados_aleatorizados?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_3&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_1&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/profile/Katerina-Papanikolaou?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_4&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/profile/Katerina-Papanikolaou?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_5&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/institution/National-and-Kapodistrian-University-of-Athens?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_6&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/profile/Katerina-Papanikolaou?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_7&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/profile/Artemios-Pehlivanidis?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_4&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/profile/Artemios-Pehlivanidis?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_5&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/institution/National-and-Kapodistrian-University-of-Athens?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_6&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/profile/Artemios-Pehlivanidis?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_7&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/profile/Stefanos-Bonovas?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_4&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/profile/Stefanos-Bonovas?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_5&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/institution/Humanitas-University?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_6&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/profile/Stefanos-Bonovas?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_7&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/profile/Zeta-Papadopoulou-Daifoti?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_4&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/profile/Zeta-Papadopoulou-Daifoti?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_5&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/institution/National-and-Kapodistrian-University-of-Athens?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_6&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/profile/Zeta-Papadopoulou-Daifoti?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_7&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/profile/Artemios-Pehlivanidis?enrichId=rgreq-23d7383c885409b5f8cfec3fe027a147-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1NTY1MDQ4MztBUzoxMDM3OTgxMzEzOTY2MTNAMTQwMTc1ODgxMTQzNA%3D%3D&el=1_x_10&_esc=publicationCoverPdf
artículo de revisión
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2009;42:32-4032
Inhibidores de la colinesterasa y memantina en la
enfermedad de Alzheimer: revisión sistemática 
y metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados
Chara Kani1, Katerina Papanikolaou2, Artemios Pehlivanidis3, Stefanos Bonovas1
y Zeta Papadopoulou-Daifoti1
1Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Atenas. Grecia.
2Departamento de Psiquiatría Infantil. Universidad de Atenas «Agia Sophia» Hospital Infantil. Atenas. Grecia. 
31.er Departamento de Psiquiatría. Universidad de Atenas. Hospital Eginition. Atenas. Grecia.
Resumen
Contexto y objetivo: en esta revisión se evalúan los efec-
tos de los inhibidores de la colinesterasa y de la memanti-
na en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA),
después de un período de administración de al menos 6
meses. Material y métodos: se utilizaron tres bases de
datos (PubMed, Cochrane Collaboration, EMBASE) y cua-
tro registros para la búsqueda de ensayos clínicos aleatori-
zados y controlados con placebo, de al menos 24 meses de
duración, con inhibidores de la colinesterasa y memantina
para el tratamiento de la EA. Se utilizó la escala de Jadad
para evaluar la calidad declarada de los ensayos, y un mode-
lo de efectos aleatorios para obtener un resumen de los efec-
tos de los fármacos. Resultados: se encontraron 22 ensa-
yos clínicos que reunían los criterios de inclusión. Según la
escala Alzheimer’s Disease Assessment se observaron efec-
tos cognitivos con todos los fármacos (diferencia media pon-
derada [DMP] −2,56, intervalo de confianza (IC) del 95% 
−3,12,−2,01). Se observaron además beneficios en la fun-
ción global, y los datos disponibles sugieren que la meman-
tina puede tener también un efecto positivo sobre el com-
portamiento. En el grupo tratado con inhibidores de la
colinesterasa tanto los abandonos como los efectos adversos
totales fueron más elevados, pero en el grupo tratado con
memantina no alcanzaron significación estadística. En un
subgrupocon demencia severa (MMSE ≤12) tratado con
donepezilo y memantina, se observaron beneficios cogniti-
vos discretos, así como de la función global, de las activi-
dades de la vida diaria y del comportamiento. Conclusiones:
el uso de inhibidores de la colinesterasa y de memantina en
pacientes con EA se asoció a beneficios cognitivos y fun-
cionales globales en dichos pacientes; los abandonos y los
Abstract
Background and objective: this review assessed the effects
of ChEIs and memantine in the treatment of Alzheimer’s Disease
(AD), as evaluated after an at least 6 months administration
period. Material and methods: three databases (PubMed,
Cochrane Collaboration, EMBASE) and four registries were
searched for randomized, placebo-controlled trials, 24 weeks
duration at least, on ChEIs and memantine in AD. The repor-
ting quality was assessed by Jadad scale and a random effects
model was used to obtain summaries of drugs effects. Results:
22 trials met the inclusion criteria. Cognitive effects on the
Alzheimer’s Disease Assessment scale were observed for all drugs
(Weighted Mean Difference (WMD) −2.56, 95% CI −3.12,
−2.01). Benefits have also been observed in global function,
while available data suggest that memantine may also have a
positive effect on behavior. Dropouts and total adverse events
were higher in the treatment group for the ChEIs and not
statistically significant for memantine, while a subgroup analy-
sis for severe dementia (MMSE ≤12) revealed modest bene-
fits of donepezil and memantine in cognition, global function,
activities of daily living and behavior. Conclusions: the use
of ChEIs and memantine were associated with benefits in cog-
nition and global function in patients with AD, while dropouts
and total adverse events were higher in the treatment group
of ChEIs.
(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2009;42:32-40)
Keywords: Alzheimer’s disease, cholinesterase inhibitors,
memantine, randomized controlled trials, review, meta-analy-
sis.
Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato
Kani C et al. Inhibidores de la colinesterasa y memantina en la enfermedad de Alzheimer: 
revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2009;42:32-40 33
efectos adversos totales fueron más elevados en el grupo tra-
tado con inhibidores de la colinesterasa.
(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2009;42:32-40)
Palabras clave: enfermedad de Alzheimer, inhibidores de
la colinesterasa, memantina, ensayos clínicos controlados
aleatorizados, revisión, metaanálisis. 
Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno irre-
versible, neurodegenerativo, progresivo y, finalmente,
fatal1. Hasta la fecha, sólo está autorizado el tratamiento
sintomático de la EA, y los únicos agentes con auto-
rización regulada para ello son los inhibidores de la coli-
nesterasa y la memantina. 
El fundamento del uso de los inhibidores de la coli-
nesterasa para el tratamiento sintomático de la EA es
la pérdida de neuronas colinérgicas en el prosencéfa-
lo basal2, y el de la memantina, un antagonista no 
competitivo y de afinidad moderada del N-metil-D-
aspartato (NMDA), es el aumento del glutamato extra-
celular, que se traduce en una acumulación del 
calcio intracelular que a su vez induce la muerte neu-
ronal por necrosis o por apoptosis. 
Dos revisiones sistemáticas, una de ellas con sólo los
tres inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, galan-
tamina, rivastigmina) para el tratamiento de la enfer-
medad de ligera a moderada3,4, y la otra con inhibi-
dores de la colinesterasa combinados con memantina
para tratar la EA de ligera a severa5, revelaron efectos
positivos consistentes, tanto en aspectos cognitivos
como en la evaluación global. Otras dos revisiones sis-
temáticas sólo mostraron ligeros efectos sobre la fun-
cionalidad y los aspectos neuropsiquiátricos de la enfer-
medad6,7. En esas revisiones no se cumplía el criterio
de al menos 6 meses de duración del ensayo, a pesar
de que la guía de la Agencia Europea de Evaluación de
Medicamentos (EMEA, European Medicines Eva-
luation Agency) recuerda que, si hablamos de un tra-
tamiento a corto plazo, habría que definir al paciente
que responde al tratamiento como aquel que experi-
menta una mejoría después de 6 meses de tratamiento,
respecto a unas variables previamente definidas8.
Como los inhibidores de la colinesterasa y la meman-
tina se utilizan para el tratamiento de una misma pato-
logía de fondo (la EA), esta revisión sistemática tiene
como objetivo responder a la pregunta de si el uso de
los inhibidores de la colinesterasa y de la memantina
puede aportar beneficios clínicos en el tratamiento de
la EA, evaluados después de un período de adminis-
tración del mismo de al menos 6 meses. 
Material y métodos
Se elaboraron unas estrategias de búsqueda para la base
de datos MEDLINE y para el Cochrane Central
Register of Controlled Trials, incluido en la base de da-
tos Cochrane Collaboration, hasta diciembre de 2007,
sin limitar la búsqueda a un año. Con objeto de 
identificar la literatura relevante, se utilizaron las
siguientes páginas web: EU-Psi PsiTri, EMBASE, 
IFPMA y Clinical Trials Gov. Se realizaron manual-
mente referencias cruzadas de las revisiones recientes
y de los informes publicados de ensayos clínicos, y lo
mismo se hizo con todas las referencias de los artícu-
los recuperados. Sólo se tuvieron en cuenta los infor-
mes originales (no las publicaciones secundarias de
datos previamente difundidos).
Recibido para su publicación: 16 de diciembre de 2008.
Aceptado para su publicación: 16 de enero de 2009.
Correspondencia: C. Kani.
E-mail: chkani@med.uoa.gr
Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato
Los criterios de elegibilidad para que un estudio fue-
se incluido en la presente revisión fueron: a) que los
ensayos para donepezilo, rivastigmina, galantamina o
memantina fueran controlados con placebo, aleatori-
zados, doble ciego, y con grupos paralelos; b) que los
participantes fueran pacientes diagnosticados de EA
mediante criterios establecidos y adecuados; c) que los
resultados cognitivos, globales y funcionales fuesen
medidos en una escala validada; d) que los fármacos
estudiados fuesen administrados a dosis incluidas en
los rangos autorizados por las Autoridades Sanitarias y
que tuvieran un control placebo paralelo, y e) que la
duración del tratamiento doble ciego fuese de al menos
24 semanas. 
Dos revisores independientes evaluaron cada estu-
dio para establecer su elegibilidad, extrajeron los datos
mediante un impreso de extracción estandarizada de
datos y valoraron la calidad de los estudios incluidos.
La evaluación del diseño/difusión del estudio se rea-
lizó mediante la escala de Jadad de 5 puntos9.
Cualquier diferencia de criterio se resolvió mediante
consenso.
El metaanálisis se llevó a cabo utilizando la dife-
rencia media ponderada (DMP) para las variables con-
tinuas, y para las variables dicotómicas se utilizó la dife-
rencia de riesgos (DR) con su correspondiente número
necesario a tratar (NNT, number-needed-to treat)10 o
número necesario a dañar (NNH, number needed to
harm). Si los intervalos de confianza (IC) podían pasar
de cero se utilizaba el método descrito por Altman11.
En todos los metaanálisis, y con objeto de adoptar un
enfoque más conservador, se utilizó el modelo de efec-
tos aleatorios.
Los test para la heterogeneidad estadística se basa-
ron en el estadístico I2 y en la prueba de ji al cuadra-
do. El sesgo de publicación se evaluó primeramente
mediante visualización del gráfico del embudo (funnel
plot). 
Cuando en un ensayo clínico se habían utilizado dife-
rentes dosis, se extrajeron los datos de la dosis más alta
autorizada en el caso de las variables continuas, y para
las variables binarias se hizo un resumen de todaslas
dosis terapéuticas, según las características registradas
en la actualidad.
El protocolo incluía además subgrupos de análisis
previamente especificados tanto para los fármacos en
estudio como por la gravedad de la enfermedad (una
puntuación ≤ 12 en el Mini Mental State Examination
(MMSE) se consideró como EA severa, y una pun-
tuación entre 12-24 se consideró como EA de ligera
a moderada12). 
Resultados
De los 416 registros recuperados en una primera bús-
queda de las bases de datos, y una vez excluidos los
registros idénticos, 277 se descartaron por ser clara-
mente irrelevantes, se realizó una valoración más
exhaustiva de 139, y 28 fueron identificados como ensa-
yos clínicos aleatorizados potencialmente adecuados
para ser incluidos en el presente metaanálisis. Se exclu-
yeron 4 estudios por tener un diseño inadecuado y 2
más por no proporcionar datos elegibles. Finalmente,
se incluyeron en la presente revisión sistemática 22
ensayos clínicos13-35:10 para donepezilo, 3 para galan-
tamina, 4 para rivastigmina y 5 para memantina. Las
características de los ensayos incluidos se presentan
en la tabla 1. 
En todos los ensayos se apreciaba una mejoría cog-
nitiva de los pacientes, valorada mediante la ADAS-
cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive)
(fig. 1) y el MMSE. Las DMP agrupadas fueron de 
−2,63 (IC 95% −3,26, −1,99; Cochran Q= 27,34, p =
0,001; I2 = 67%) y 0,88 (IC 95% 0,59, 1,18; I2 = 0%),
respectivamente. La significativa heterogeneidad esta-
dística entre estudios observada en la ADAS-cog, podría
atribuirse a dos de los ensayos con rivastigmina32,35,
que presentaron valores más extremos. Su exclusión
eliminó la heterogeneidad (DMP −2,56, IC 95% −3,12,
−2,01, I2 = 41%). Un subgrupo de análisis por fárma-
co reveló resultados cognitivos positivos similares para
todos los fármacos estudiados (las DMP para donepe-
zilo, galantamina, rivastigmina, memantina con la
ADAS-cog fueron: −2,69 (−3,65, −1,75), −3,16 (−3,83,
−2,50), −2,31 (−3,70, −0,92; Cochran Q = 19,5, p <
0,001), −1,9 (−3,45, −0,35), respectivamente; y con el
MMSE para donepezilo, rivastigmina, memantina fue-
Kani C et al. Inhibidores de la colinesterasa y memantina en la enfermedad de Alzheimer: 
revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2009;42:32-4034
Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato
Kani C et al. Inhibidores de la colinesterasa y memantina en la enfermedad de Alzheimer: 
revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2009;42:32-40 35
Pr
im
er
 a
u
to
r, 
 
Fá
rm
ac
o
, d
o
si
s,
 d
u
ra
ci
ó
n
Pa
rt
ic
ip
an
te
s 
as
ig
n
ad
o
s 
al
ea
to
- 
Es
ca
la
s 
u
ti
liz
ad
as
 p
ar
a 
ev
al
u
ar
 la
 e
fi
ca
ci
a
Pu
n
tu
ac
ió
n
A
ñ
o
 
ri
am
en
te
 (
tr
at
am
ie
n
to
/p
la
ce
b
o
),
 
es
ca
la
 J
ad
ad
d
e 
p
u
b
lic
ac
ió
n
ab
an
d
o
n
o
s 
(t
ra
ta
m
ie
n
to
/p
la
ce
b
o
)
d
e 
ca
lid
ad
 
Bl
ac
k,
 2
00
71
5 *
D
on
ep
ez
ilo
, 1
0 
m
g/
d,
 2
4 
se
m
17
6/
16
7
59
/4
0
SI
B,
 C
IB
IC
-P
lu
s,
 M
M
SE
, A
D
C
S-
A
D
Ls
ev
, N
PI
, C
BQ
, R
U
SP
5
W
in
bl
ad
, 2
00
61
9
*
D
on
ep
ez
ilo
, 1
0 
m
g/
d,
 2
4 
se
m
12
8/
12
0
33
/2
1
SI
B,
 A
D
C
S-
A
D
Ls
ev
, M
M
SE
, N
PI
, C
G
I-I
5
M
az
za
, 2
00
61
4
D
on
ep
ez
ilo
, 5
 m
g/
d,
 G
in
kg
o 
Bi
lo
ba
 
25
/2
5/
26
5/
4/
/6
C
G
I-2
, M
M
SE
, S
K
T
4
16
0 
m
g/
d,
 2
4 
se
m
Se
ltz
er
, 2
00
41
7
D
on
ep
ez
ilo
, 1
0 
m
g/
d,
 2
4 
se
m
96
/5
7
26
/1
1
A
D
A
S-
co
g,
 M
M
SE
, C
M
BT
, C
D
R-
SB
, P
at
ie
nt
 G
lo
ba
l A
ss
es
sm
en
t 
3
Sc
al
e,
 A
pa
th
y 
Sc
al
e
Fe
ld
m
an
, 2
00
11
3 *
D
on
ep
ez
ilo
, 1
0 
m
g/
d,
 2
4 
se
m
14
4/
14
6
23
/2
0
C
IB
IC
-P
lu
s,
 M
M
SE
, S
IB
, D
A
D
, I
A
D
L,
 P
SM
S,
 N
PI
, F
RS
, C
SS
, 
5
SF
-3
6,
 C
A
U
ST
 
Ta
rio
t,
 2
00
11
8
D
on
ep
ez
ilo
, 1
0 
m
g/
d,
 2
4 
se
m
10
3/
10
5
19
/2
7
N
PI
-N
H
, C
D
R-
nu
rs
in
g 
ho
m
e 
ve
rs
io
n;
 C
D
R-
SB
, M
M
SE
, P
SM
S 
4
W
in
bl
ad
, 2
00
12
0
D
on
ep
ez
ilo
, 1
0 
m
g/
d,
 5
2 
se
m
14
2/
14
4
47
/4
7
G
BS
, M
M
SE
, P
D
S,
 N
PI
, G
D
S
4
H
om
m
a,
 2
00
02
2
D
on
ep
ez
ilo
, 5
 m
g/
d,
 2
4 
se
m
13
6/
13
2
39
†
A
D
A
S-
J 
co
g,
 J
-C
G
IC
, C
IB
IC
-P
lu
s,
 A
D
C
S-
C
G
I, 
C
D
R-
SB
, M
EN
FI
S,
 
2
C
M
C
S 
Bu
rn
s,
 1
99
91
6
D
on
ep
ez
ilo
, 5
, 1
0 
m
g/
d,
 2
4 
se
m
27
1/
27
3/
27
4
60
/7
2/
55
A
D
A
S-
co
g,
 C
IB
IC
-P
lu
s,
 C
D
R-
SB
, I
D
D
D
, Q
oL
 
3
Ro
ge
rs
, 1
99
82
1
D
on
ep
ez
ilo
, 5
, 1
0 
m
g/
d,
 2
4 
se
m
15
4/
15
7/
16
2
23
/5
0/
32
A
D
A
S-
co
g,
 C
IB
IC
-P
lu
s,
 C
D
R-
SB
, M
M
SE
, Q
oL
 
3
Br
od
at
y,
 2
00
52
3
G
al
an
ta
m
in
a 
16
-2
4 
m
g/
d,
 2
4 
se
m
32
7/
32
0/
32
4
76
/6
9/
58
A
D
A
S-
co
g,
 C
IB
IC
-P
lu
s,
 A
D
C
S-
A
D
L,
 N
PI
, A
D
A
S-
co
g/
13
 
5
W
ilc
oc
k,
 2
00
02
5
G
al
an
ta
m
in
a 
24
, 3
2 
m
g/
d,
 2
4 
se
m
22
0/
21
8/
21
5
55
/4
4/
29
A
D
A
S-
co
g,
 C
IB
IC
-P
lu
s,
 A
D
A
S-
co
g/
13
, D
A
D
5
Ra
sk
in
d,
 2
00
02
4
G
al
an
ta
m
in
a 
24
, 3
2 
m
g/
d,
 2
4 
se
m
21
2/
21
1/
21
3
68
/8
9/
41
A
D
A
S-
co
g,
 C
IB
IC
-P
lu
s,
 A
D
A
S-
co
g/
13
, D
A
D
5
Fe
ld
m
an
, 2
00
73
3
Ri
va
st
ig
m
in
a 
12
 m
g/
d 
bi
d,
 t
id
, 2
6 
se
m
 2
29
/2
27
/2
22
54
/3
8/
33
A
D
A
S-
co
g,
 C
IB
IC
-P
lu
s,
 A
D
A
S-
co
gA
, P
D
S,
 G
D
S,
 M
M
SE
5
W
in
bl
ad
, 2
00
73
5
Ri
va
st
ig
m
in
a 
10
, 2
0 
cm
2 ,
 1
0 
m
g/
d,
 
A
D
A
S-
co
g,
 A
D
C
S-
C
G
I, 
A
D
C
S-
A
D
L,
 N
PI
, M
M
SE
, T
en
 P
oi
nt
24
 s
em
29
3/
30
3/
29
7/
30
2
64
/6
2/
63
/3
6
C
lo
ck
-d
ra
w
in
g 
te
st
, T
ria
l M
ak
in
g 
Te
st
 P
ar
t 
A
4
Ro
sl
er
, 1
99
93
4
Ri
va
st
ig
m
in
a 
1-
4,
 6
-1
2 
m
g/
d,
 2
6 
se
m
24
3/
24
3/
23
9
34
/7
9/
31
A
D
A
S-
co
g,
 C
IB
IC
-P
lu
s,
 P
D
S,
 G
D
S,
 M
M
SE
 
5
C
or
ey
, 1
99
83
2
Ri
va
st
ig
m
in
a 
1-
4,
 6
-1
2 
m
g/
d,
 2
6 
se
m
23
3/
23
1/
23
5
34
/8
2/
39
A
D
A
S-
co
g,
 C
IB
IC
-P
lu
s,
 P
D
S,
 G
D
S,
 M
M
SE
 
4
Ba
kc
hi
ne
, 2
00
72
7
M
em
an
tin
a 
20
 m
g/
d,
 2
4 
se
m
31
8/
15
2
47
/1
4
A
D
A
S-
co
g,
 C
IB
IC
-P
lu
s,
 N
PI
, A
D
C
S-
A
D
L2
3 
4
Pe
sk
in
d,
 2
00
72
8
M
em
an
tin
a 
20
 m
g/
d,
 2
4 
se
m
20
1/
20
2
36
/3
5
A
D
A
S-
co
g,
 C
IB
IC
-P
lu
s,
 N
PI
, A
D
C
S-
A
D
L2
3
5
Ta
rio
t,
 2
00
4 
30
*
M
em
an
tin
a 
20
 m
g/
d,
 2
4 
se
m
20
3/
20
1
30
/5
1
SI
B,
 A
D
C
S-
A
D
L1
9,
 C
IB
IC
-P
lu
s,
 N
PI
, B
G
P 
5
Re
is
be
rg
, 2
00
32
9 *
M
em
an
tin
a 
20
 m
g/
d,
 2
8 
se
m
12
6/
12
6
29
/4
2
C
IB
IC
-P
lu
s,
 A
D
C
S-
A
D
Ls
ev
, S
IB
, M
M
SE
, G
D
S,
 N
PI
, F
A
ST
, 
5
Re
so
ur
ce
 U
til
iz
at
io
n 
in
 D
em
en
tia
 In
st
ru
m
en
t 
va
n 
D
yc
k,
 2
00
73
1 *
M
em
an
tin
a 
20
 m
g/
d,
 2
4 
se
m
17
8/
17
2
44
/4
6
SI
B,
 A
D
C
S-
A
D
Ls
ev
, C
IB
IC
-P
lu
s,
 N
PI
, B
G
P,
 F
A
ST
, R
es
ou
rc
e
3
U
til
iz
at
io
n 
in
 D
em
en
tia
 In
st
ru
m
en
t
Ta
bl
a 
1.
C
ar
ac
te
rís
tic
as
 d
e 
lo
s 
22
 e
ns
ay
os
 c
lín
ic
os
 c
on
tr
ol
ad
os
, a
le
at
or
iz
ad
os
, d
ob
le
 c
ie
go
 c
on
 in
hi
bi
do
re
s 
de
 la
 c
ol
in
es
te
ra
sa
 y
 m
em
an
tin
a 
pa
ra
 la
 e
nf
er
m
ed
ad
 d
e 
A
lz
he
im
er
 d
e 
lig
e-
ra
 a
 m
od
er
ad
a*
* 
Es
to
s 
en
sa
yo
s 
se
 r
ef
ie
re
n 
a 
EA
 s
ev
er
a 
(M
M
SE
 <
12
).
† 
Pa
ra
 a
m
bo
str
at
am
ie
nt
os
 y
 p
la
ce
bo
.
A
D
C
S-
A
D
L:
 A
lz
he
im
er
’s 
D
is
ea
se
 C
oo
pe
ra
tiv
e 
St
ud
y-
A
ct
iv
iti
es
 o
f 
D
ai
ly
 L
iv
in
g 
In
ve
nt
or
y;
 A
D
C
S-
C
G
IC
: A
lz
he
im
er
’s 
D
is
ea
se
 C
oo
pe
ra
tiv
e 
St
ud
y-
C
lin
ic
al
 G
lo
ba
l I
m
pr
es
si
on
 o
f 
C
ha
ng
e;
 A
D
A
S-
co
g:
 A
lz
he
im
er
’s 
D
is
ea
se
 A
ss
es
sm
en
t
Sc
al
e-
C
og
ni
tiv
e;
 A
D
A
S-
J 
co
g:
 J
ap
an
es
e 
ve
rs
io
n 
of
 A
D
A
S-
co
g;
 A
D
C
S-
A
D
Ls
ev
: A
lz
he
im
er
’s 
D
is
ea
se
 C
oo
pe
ra
tiv
e 
St
ud
y-
A
ct
iv
iti
es
 o
f 
D
ai
ly
 L
iv
in
g 
In
ve
nt
or
y-
Se
ve
re
; B
G
P:
 B
eh
av
io
ur
 R
at
in
g 
Sc
al
e 
fo
r 
G
er
ia
tr
ic
 P
at
ie
nt
s;
 b
id
: 2
 v
ec
es
al
 d
ía
; C
A
U
ST
: C
an
ad
ia
n 
U
til
iz
at
io
n 
of
 S
er
vi
ce
s 
Tr
ac
ki
ng
; C
BQ
: C
ar
eg
iv
er
 B
ur
de
n 
Q
ue
st
io
nn
ai
re
; C
D
R:
 C
lin
ic
al
 D
em
en
tia
 R
at
in
g;
 C
D
R-
SB
: C
lin
ic
al
 D
em
en
tia
 R
at
in
g 
su
m
 o
f 
bo
x;
 C
IB
IC
-P
lu
s:
 C
lin
ic
ia
n’
s 
In
te
rv
ie
w
-B
as
ed
 Im
pr
es
si
on
of
 C
ha
ng
e-
pl
us
 v
er
si
on
; C
G
I-I
: C
lin
ic
al
 G
lo
ba
l I
m
pr
es
si
on
 o
f 
Im
pr
ov
em
en
t;
 C
G
I-2
: C
lin
ic
al
 G
lo
ba
l I
m
pr
es
si
on
 it
em
 2
; C
M
BT
: C
om
pu
te
riz
ed
 M
em
or
y 
Ba
tt
er
y 
Te
st
; C
M
C
S:
 C
ar
eg
iv
er
-r
at
ed
 m
od
ifi
ed
 C
ric
ht
on
 s
ca
le
; C
SS
: C
ar
eg
iv
er
St
re
ss
 S
ca
le
; D
A
D
: D
is
ab
ili
ty
 A
ss
es
sm
en
t 
fo
r 
D
em
en
tia
; F
A
ST
: F
un
ct
io
na
l A
ss
es
sm
en
t 
St
ag
in
g;
 F
RS
: F
un
ct
io
na
l R
at
in
g 
Sc
al
e;
 G
BS
: G
ot
tf
rie
s-
Br
ån
e-
St
ee
n;
 G
D
S:
 G
lo
ba
l D
et
er
io
ra
tio
n 
Sc
al
e;
 IA
D
L:
 In
st
ru
m
en
ta
l A
ct
iv
iti
es
 o
f 
D
ai
ly
Li
vi
ng
; I
D
D
D
: I
nt
er
vi
ew
 fo
r D
et
er
io
ra
tio
n 
in
 D
ai
ly
 li
vi
ng
 a
ct
iv
iti
es
 in
 D
em
en
tia
; J
-C
G
IC
: J
ap
an
es
e 
ve
rs
io
n 
of
 C
lin
ic
al
 G
lo
ba
l I
m
pr
es
si
on
 o
f C
ha
ng
e;
 M
EN
FI
S:
 M
en
ta
l F
un
ct
io
n 
Im
pa
irm
en
t S
ca
le
; M
M
SE
: M
in
i M
en
ta
l S
ta
te
 E
xa
m
in
at
io
n;
N
PI
: N
eu
ro
ps
yc
hi
at
ric
 In
ve
nt
or
y;
 N
PI
-N
H
: N
eu
ro
ps
yc
hi
at
ric
 In
ve
nt
or
y-
N
ur
si
ng
 H
om
e 
Ve
rs
io
n;
 P
D
S:
 P
ro
gr
es
si
ve
 D
et
er
io
ra
tio
n 
Sc
al
e;
 P
SM
S:
 P
hy
si
ca
l S
el
f-
M
ai
nt
en
an
ce
 S
ca
le
; Q
oL
: Q
ua
lit
y 
of
 L
ife
; R
U
SP
: R
es
ou
rc
e 
U
til
iz
at
io
n 
fo
r
Se
ve
re
 A
lz
he
im
er
 D
is
ea
se
 P
at
ie
nt
s;
 S
F-
36
: H
ea
lth
 R
el
at
ed
 Q
ua
lit
y 
of
 L
ife
 C
ar
eg
iv
er
s 
qu
es
tio
nn
ai
re
; S
IB
: S
ev
er
e 
Im
pa
irm
en
t 
Ba
tt
er
y;
 S
K
T:
 S
yn
dr
om
 K
ur
z 
te
st
; t
id
: 3
 v
ec
es
 a
l d
ía
.
Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato
Kani C et al. Inhibidores de la colinesterasa y memantina en la enfermedad de Alzheimer: 
revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2009;42:32-4036
Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato
ron: 1,09 (0,59-1,58), 0,8 (0,37-1,23) y 0,7 (0,02-1,38),
respectivamente. En 5 de los ensayos15,19,29-31 los resul-
tados cognitivos para la EA severa se obtuvieron
mediante la escala SIB (Severe Impairment Battery) y
los efectos observados fueron estadísticamente signi-
ficativos (DMP 3,92, IC 95% 1,84-6,01, Cochran
Q=11,91, p = 0,02). En un análisis de sensibilidad rea-
lizado, la exclusión de uno de los ensayos con meman-
tina31 se tradujo en una DMP agrupada de 4,54, IC
95% 3,22-5,87. El análisis de un subgrupo para EA
severa, medida con el MMSE15,19,29, produjo un resul-
tado casi igual al realizado para la EA de ligera a mode-
rada21,33,35 (DMP 0,26, IC 95% 0,12-0,41 frente a 0,27,
IC 95% 0,16-0,38).
La valoración del estado general, expresado por la
estabilización de los pacientes o por una mejoría refle-
jada en la escala CIBIC-Plus (Clinician’s Interview-
Based Impression of Change-plus version) resultó ser
más favorable para los inhibidores de la colinestera-
sa y para la memantina (fig. 2). La diferencia de ries-
gos (DR) agrupada de los pacientes que respondieron
al tratamiento con inhibidores de la colinesterasa y
con memantina por encima del tratamiento con pla-
cebo fue del 13% (IC 95% 9-17%; Cochran Q = 6,93,
p = 0,33; I2 = 13%). El test de la línea de regresión de
Egger reveló la existencia de un posible sesgo de publi-
cación (p = 0,019). Un ajuste del sesgo de publica-
ción realizado con el método Trim and Fill [de ajuste
y agregación] dio como resultado una DR del 10% (IC
95% 6-14%) y un NNT de 10 (IC 95% 6-11). Al rea-
lizar un análisis por subgrupo de fármaco las DR res-
pectivas para donepezilo, galantamina y memantina
fueron de 17%, 11% y 14%. El análisis de un subgru-
po por severidad de la EA en la escala CIBIC-Plus
mostró mejores resultados en la EA severa13,15,30 que
en la ligera a moderada23-25,28 (1,81, IC 95% 1,39-2,35
frente a 1,67, IC 95% 1,32-2,11). Los datos proce-
dentes de 2 estudios32,33 en los que se utilizó la GDS
(Global Deterioration Scale) sugieren un efecto posi-
tivo de la rivastigmina sobre el estado general (DMP
0,14, IC 95% 0,05-0,24). De 5 ensayos clínicos15,19,29-31
se extrajeron datos sobre la funcionalidad, sólo en EA
severa (con la escala ADCS-ADLsev, Alzheimer’s
Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living-
Estudio
Homma, 2000
Rogers, 1998
Brodaly, 2005
Wilcock, 2000
Raskind, 2000
Rosler, 1999
Corey, 1998
Peskind, 2006
Winblad, 2007
Feldman, 2007
Overall (IC 95%)
-5,48 0 5,48
DMP
(IC 95%) % peso
-2,54 (-3,84, -1,24) 9,3
-2,88 (-4,27, -1,49) 8,8
-2,80 (-3,76, -1,84) 11,3
-2,90 (-4,00, -1,80) 10,5
-3,90 (-5,03, -2,77) 10,3
-1,60 (-2,49, -0,71) 11,7
-4,40 (-5,48, -3,32) 10,6
-1,90 (-3,45, -0,35) 8,0
-1,60 (-2,70, -0,50) 10,4
-1,60 (-2,93, -0,27) 9,1
-2,63 (-3,26, -1,99)
Figura 1. Resultados de cognición en la escala ADAS-cog (cambio de la línea de base).
DMP: diferencia media ponderada.
DMP
severe) que revelaron un efecto favorable (DMP 1,29,
IC 95% 0,59-2,00; I2 = 0%). El análisis de un subgrupo
por fármaco reveló un efecto positivo del donepezilo
y de la memantina.
En 7 ensayos15,19,28-31,35 había datos disponibles sobre
síntomas neuropsiquiátricos (NPI- Neuropsychiatric
Inventory), que revelaron un efecto positivo (DMP 
−1,64, IC 95% −3,09, −0,19; I2 = 29%). El análisis
de un subgrupo mostró efectos estadísticamente sig-
nificativos sólo en los ensayos con memantina (DMP
−2,90; IC 95% −4,57, −1,22, I2 = 0%). Sin embargo,
el análisis del subgrupo de EA severa15,19,28,29,31 fren-
te a ligera a moderada28,35 reveló una gran mejoría, aun-
que no estadísticamente significativa, para la EA severa.
Se pudieron extraer datos sobre abandonos debidos
a efectos adversos de todos los ensayos incluidos en la
presente revisión, que resultaron en una DR del trata-
miento con fármaco respecto al tratamiento con pla-
cebo de un 5% (2-8%). Datos por abandonos por todas
las causas y por efectos adversos totales se extrajeron
de 21 y 19 ensayos respectivamente, resultando una
DR del 5% (2-8%) y del 7% (4-10%). Los NNH corres-
pondientes fueron 20 (13-50), 20 (13-50) y 14 (10-25),
respectivamente. Se observó una heterogeneidad entre
estudios significativa en los tres análisis, que podría ser
atribuida a las diferencias entre protocolos, a los esque-
mas de medicación y a la duración del tratamiento, o
sencillamente a variaciones aleatorias. Las DR respecto
Kani C et al. Inhibidores de la colinesterasa y memantina en la enfermedad de Alzheimer: 
revisión sistemáticay metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2009;42:32-40 37
Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato
Estudio
Black, 2007
Feldman, 2001
Brodaty, 2005
Raskind, 2000
Wilcock, 2000
Peskind, 2007
Tariot, 2004
Combinado
Estudio Pacientes con
fármacos
CIBIC/ITT
Paciente con
placebo
CIBIC/ITT
Efectos IC 95%
Black, 2007 110/167 82/157 0,14 0,03, 0,24
Feldman, 2001 91/144 61/146 0,21 0,10, 0,33
Brodaty, 2005 191/302 173/301 0,06 -0,02, 0,14
Raskind, 2000 136/186 111/196 0,16 0,07, 0,26
Wilcock, 2000 127/206 101/203 0,12 0,02, 0,21
Peskind, 2007 132/196 100/197 0,17 0,07, 0,26
Tariot, 2004 109/198 88/196 0,10 0,00, 0,20
896/1399 716/1396 0,13 0,09, 0,17
0,5 1 1,5 2
DR
Figura 2. Resultados de la evaluación global en CIBIC-Plus (cambio de la línea de base), pacientes que han mejorado o se han esta-
bilizado frente a pacientes que han empeorado.
CIBIC: impresiones de cambio basadas en la entrevista realizada por el médico; DR: diferencia de riesgo; IC: intervalo de confianza; ITT: intención
de tratar a la población.
Kani C et al. Inhibidores de la colinesterasa y memantina en la enfermedad de Alzheimer: 
revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2009;42:32-4038
Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato
a los abandonos por cualquier causa y a los efectos
adversos totales fueron estadísticamente significativas
para todos los inhibidores de la colinesterasa (DR =
4%, 8% y 14%, abandonos por cualquier causa, y 5%,
8%, 17%, efectos adversos totales para donepezilo,
galantamina y rivastigmina, respectivamente), pero no
fueron significativas en los ensayos con memantina.
Los abandonos por efectos adversos sólo alcanzaron
significación estadística en el caso de la galantamina y
la rivastigmina (DR = 8%, 12%, respectivamente).
Discusión
La presente revisión sistemática, que incluye a 4.590
pacientes tratados con fármacos y a 3.935 pacientes tra-
tados con placebo, todos ellos con EA, confirma que los
inhibidores de la colinesterasa y la memantina propor-
cionan beneficios clínicos y son bien tolerados para el
tratamiento de la EA. Al incluir ensayos clínicos de una
duración de al menos 6 meses, esta revisión cumple con
los requisitos de la EMEA8, de la FDA (Food and Drug
Administration) y de la BAP (British Association for
Psychopharmacology), que indican que los ensayos de
una duración ≤ 6 meses no tienen significación clíni-
ca y han de ser ignorados26. Por otro lado, el análisis del
subgrupo de ensayos disponibles con donepezilo y
memantina en la EA severa demuestra la eficacia de
estos compuestos para esa etapa de la enfermedad. El
agrupar todos los ensayos clínicos con inhibidores de la
colinesterasa y con memantina puede carecer de sen-
tido clínico, pero da respuesta a una cuestión más gene-
ral sobre la eficacia y seguridad de los fármacos para
la EA que compensan los déficits colinérgicos o que
bloquean la actividad excitatoria del glutamato.
Después de 24 semanas de tratamiento, se han obser-
vado beneficios cognitivos estadísticamente significa-
tivos, aunque modestos (ADAS-cog, MMSE), en los
pacientes que recibieron tratamiento frente a los que
recibieron placebo, resultados similares a los publica-
dos previamente en una revisión Cochrane. También
se ha observado un efecto estadísticamente significa-
tivo en cuanto al estado general (CIBIC-Plus, GDS).
Se han estimado NNH más elevados para los abando-
nos por cualquier causa o por efectos adversos, 
comparados con los obtenidos en otra revisión siste-
mática3 (20 frente a 13, 20 frente a 16, respectiva-
mente), lo que podría ser debido a los ensayos con
memantina, en los que no se observó ninguna dife-
rencia entre tratamiento y placebo. 
El análisis del subgrupo con EA severa reveló efec-
tos favorables en aspectos cognitivos, funcionales, de
comportamiento y de las actividades de la vida diaria
con memantina y donepezilo. Sin embargo, como el
número de ensayos incluidos no es muy grande los
resultados no pueden ser concluyentes.
El análisis de subgrupo muestra una eficacia similar
de los inhibidores de la colinesterasa y de la meman-
tina en la EA, y un perfil algo mejor para el donepezi-
lo respecto al estado general y los aspectos cognitivos.
En el NPI se observaron efectos más pronunciados con
la memantina. Por el contrario, se han visto distintos
perfiles respecto a la seguridad, siendo la rivastigmina
la que presenta un mayor porcentaje de abandonos y
efectos adversos; en el grupo de la memantina no se
alcanza la significación estadística. Sin embargo, estos
resultados tienen que ser interpretados con cautela, ya
que se han extraído de ensayos controlados con pla-
cebo, sin una comparación directa de los tratamientos. 
Esta revisión tiene algunas limitaciones. Las varia-
bles utilizadas en los ensayos para la EA son creadas
artificialmente y no incluyen variables de la vida real.
Las poblaciones de los ensayos clínicos difieren de
manera sustancial de la población general, ya que inclu-
yen pacientes sin comorbilidad importante, general-
mente sin síntomas neuropsiquiátricos y con una admi-
nistración concomitante de tratamientos estable o
limitada, lo que conduce a un sesgo de selección y, por
tanto, a extrapolar las conclusiones con cautela. 
Esta revisión indica que en la EA los inhibidores de
la colinesterasa y la memantina están asociados a bene-
ficios clínicos modestos en aspectos cognitivos y de
función global, mientras que los abandonos y los efec-
tos adversos totales son más elevados en el grupo tra-
tado con inhibidores de la colinesterasa. Asimismo, el
donepezilo y la memantina aportan también benefi-
cios clínicos modestos en la EA severa. No obstante,
hay que tener en cuenta que incluso los pequeños
beneficios clínicos son importantes para los pacientes
y las familias que se enfrentan a enfermedades neu-
rodegenerativas de larga duración. 
Bibliografía
1. Burns A, Byrne EJ, Maurer K. Alzheimer’s disease.
Lancet. 2002 Jul 13;360(9327):163-5.
2. Vicioso BA. Dementia: when is it not Alzheimer disease?
Am J Med Sci. 2002 Aug;324(2):84-95.
3. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease.
Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD005593.
4. Lanctot KL, Herrmann N, Yau KK, Khan LR, Liu BA,
LouLou MM, et al. Efficacy and safety of cholinesterase
inhibitors in Alzheimer’s disease: a meta-analysis. CMAJ.
2003;169(6):557-64.
5. Raina P, Santaguida P, Ismaila A, Patterson C, Cowan D,
Levine M, et al. Effectiveness of cholinesterase inhibitors
and memantine for treating dementia: evidence review for
a clinical practice guideline. Ann Intern Med. 2008;148
(5):379-97.
6. Hansen RA, Gartlehner G, Lohr KN, Kaufer DI.
Functional outcomes of drug treatment in Alzheimer’s
disease: A systematic review and meta-analysis. Drugs
Aging. 2007;24(2):155-67.
7. Trinh H, Hoblyn J, Mohanty S, Yaffe K. Efficacy of cholin-
esterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric
symptoms and functional impairment in Alzheimer’s dis-
ease: a meta-analysis. JAMA. 2003;289(2):210-6.
8. EMEA. Guideline on medicinal products for the treat-
ment of Alzheimer’s disease and other dementias. EMEA-
Human Medicines Evaluation Unit. 2008. 
9. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds
DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of
randomized clinical trials: is blinding necessary? Control
Clin Trials. 1996;17(1):1-12.
10. Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clin-
ically useful measure of treatment effect. BMJ. 1995;
310(6977):452-4.
11. Altman DG. Confidence intervals for the number needed
to treat. BMJ. 1998;317(7168):1309-12.
12. Schmitt FA, Wichems CH. A systematic review of assess-
ment and treatment of moderate to severe Alzheimer’sdisease. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2006;
8(3):158-9.
13. Feldman H, Gauthier S, Hecker J, Vellas B, Subbiah P,
Whalen E. A 24-week, randomized, double-blind study of
donepezil in moderate to severe Alzheimer’s disease.
Neurology. 2001;57(4):613-20.
14. Mazza M, Capuano A, Bria P, Mazza S. Ginkgo biloba and
donepezil: a comparison in the treatment of Alzheimer’s
dementia in a randomized placebo-controlled double-
blind study. Eur J Neurol. 2006;13(9):981-5.
15. Black SE. Donepezil preserves cognition and global func-
tion in patients with severe Alzheimer disease. Neurology.
2007;69(5):459-69.
16. Burns A, Rossor M, Hecker J, Gauthier S, Petit H, Möller
HJ, et al. The effects of donepezil in Alzheimer’s disease -
results from a multinational trial. Dement Geriatr Cogn
Disord. 1999;10:237-44.
17. Seltzer B, Zolnouni P, Nunez M, Goldman R, Kumar D,
Ieni J, et al.; Donepezil “402” Study Group. Efficacy of
donepezil in early-stage Alzheimer disease: a randomized
placebo-controlled trial. Arch Neurol. 2004;61(12):1852-6.
18. Tariot PN, Cummings JL, Katz IR, Mintzer J, Perdomo
CA, Schwam EM, et al. A randomized, double-blind, pla-
cebo-controlled study of the efficacy and safety of done-
pezil in patients with Alzheimer’s disease in the nursing
home setting. J Am Geriatr Soc. 2001;49(12):1590-9.
19. Winblad B, Kilander L, Eriksson S, Minthon L, Batsman
S, Wetterholm AL, et al. Donepezil in patients with severe
Alzheimer’s disease: double-blind, parallel-group, place-
bo-controlled study. Lancet. 2006;367(9516):1057-65.
20. Winblad B, Engedal K, Soininen H, Verhey F, Waldemar
G, Wimo A, et al. A 1-year, randomized, placebo-con-
trolled study of donepezil in patients with mild to moder-
ate AD. Neurology. 2001;57(3):489-95.
21. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs R, Friedhoff LT.
A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of done-
pezil in patients with Alzheimer’s disease. Donepezil
Study Group. Neurology. 1998;50(1):136-45.
22. Homma A, Takeda M, Imai Y, Udaka F, Hasegawa K,
Kameyama M, et al. Clinical efficacy and safety of done-
pezil on cognitive and global function in patients with
Alzheimer’s disease: a 24-week, multicenter, double-blind,
placebo-controlled study in Japan. Dement Geriatr Cogn
Disord. 2000;11(6):299-313.
23. Brodaty H, Corey BJ, Potocnik FC, Truyen L, Gold M,
Damaraju CR. Galantamine prolonged-release formula-
tion in the dement. Geriatr Cogn Disord. 2005;20(2-
3):120-32.
24. Raskind MA, Peskind ER, Wessel T, Yuan W, Allen FH,
Aronson SM, et al. Galantamine in AD: a 6-month rando-
mized, placebo-controlled trial with a 6-month extension.
Neurology. 2000;54(12):2261-8.
25. Wilcock GK, Lilienfeld S, Gaens E. Efficacy and safety of
galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer’s
disease: multicentre randomised controlled trial. BMJ.
2000;321(7274):1445-9.
26. Burns A, O’Brien J, Auriacombe S, Ballard C, Broich K,
Bullock R, et al. Clinical practice with anti-dementia
drugs: a consensus statement from British Association for
Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 2006;20(6):
732-55.
Kani C et al. Inhibidores de la colinesterasa y memantina en la enfermedad de Alzheimer: 
revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2009;42:32-40 39
Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato
Kani C et al. Inhibidores de la colinesterasa y memantina en la enfermedad de Alzheimer: 
revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2009;42:32-4040
Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato
27. Bakchine S, Loft H. Memantine treatment in patients
with mild to moderate Alzheimer’s disease: results of a
randomised, double-blind, placebo-controlled 6-month
study. J Alzheimers Dis. 2007;11(4):471-9.
28. Peskind ER, Potkin SG, Pomara N, Ott BR, Graham SM,
Olin JT, et al. Memantine treatment in mild to moderate
Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled
trial. Am J Geriatr Psychiatry. 2006;14(8):704-15.
29. Reisberg B, Doody R, Stoffler A, Schmitt F, Ferris S,
Mobius HJ, et al. Memantine in moderate-to-severe
Alzheimer’s disease. NEJM. 2003;348:1333-41.
30. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, Graham SM,
McDonald S, Gergel I. Memantine treatment in patients
with moderate to severe Alzheimer disease already receiv-
ing donepezil: a randomized controlled trial. JAMA.
2004;291(3):317-24.
31. Van Dyck CH, Tariot PN, Meyers B, Malca RE. A 24-
week randomized, controlled trial of memantine in
patients with moderate-to-severe Alzheimer disease.
Alzheimer Dis Assoc Disord. 2007;21(2):136-43.
32. Corey B Jr, Anand JV, Veach J; Study Group. A randomi-
zed trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713
(rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibi-
tor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer’s
disease. Int J Geriatr Psychopharmacol. 1998;1:55-65.
33. Feldman HH, Lane R. Rivastigmine: a placebo controlled
trial of twice daily and three times daily regimens in
patients with Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 2007;78(10):1056-63.
34. Rosler M, Anand R, Cicin-Sain A, Gauthier S, Agid Y, Dal-
Bianco P, et al. Efficacy and safety of rivastigmine in
patients with Alzheimer’s disease: international random-
ised controlled trial. BMJ. 1999;318(7184):633-8.
35. Winblad B, Cummings J, Andreasen N, Grossberg G,
Onofrj M, Sadowsky C, et al. A six-month double-blind,
randomized, placebo-controlled study of a transdermal
patch in Alzheimer’s disease—rivastigmine patch versus
capsule. Int J Geriatr Psychiatry. 2007;22(5):456-67.
View publication stats
https://www.researchgate.net/publication/255650483
<<
 /ASCII85EncodePages false
 /AllowTransparency false
 /AutoPositionEPSFiles true
 /AutoRotatePages /All
 /Binding /Left
 /CalGrayProfile (Dot Gain 20%)
 /CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1)
 /CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2)
 /sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1)
 /CannotEmbedFontPolicy /Warning
 /CompatibilityLevel 1.4
 /CompressObjects /Tags
 /CompressPages true
 /ConvertImagesToIndexed true
 /PassThroughJPEGImages true
 /CreateJDFFile false
 /CreateJobTicket false
 /DefaultRenderingIntent /Default
 /DetectBlends true
 /ColorConversionStrategy /LeaveColorUnchanged
 /DoThumbnails false
 /EmbedAllFonts true
 /EmbedJobOptions true
 /DSCReportingLevel 0
 /SyntheticBoldness 1.00
 /EmitDSCWarnings false
 /EndPage -1
 /ImageMemory 1048576
 /LockDistillerParams false
 /MaxSubsetPct 100
 /Optimize true
 /OPM 1
 /ParseDSCComments true
 /ParseDSCCommentsForDocInfo true
 /PreserveCopyPage true
 /PreserveEPSInfo true
 /PreserveHalftoneInfo false
 /PreserveOPIComments false
 /PreserveOverprintSettings true
 /StartPage 1
 /SubsetFonts true
 /TransferFunctionInfo /Apply
 /UCRandBGInfo /Preserve
 /UsePrologue false
 /ColorSettingsFile ()
 /AlwaysEmbed [ true
 ]
 /NeverEmbed [ true
 ]
 /AntiAliasColorImages false
 /DownsampleColorImages true
 /ColorImageDownsampleType /Bicubic
 /ColorImageResolution 300
 /ColorImageDepth -1
 /ColorImageDownsampleThreshold 1.50000
 /EncodeColorImages true
 /ColorImageFilter /DCTEncode
 /AutoFilterColorImages true
 /ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG
 /ColorACSImageDict <<
 /QFactor 0.15
 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
 >>
 /ColorImageDict <<
 /QFactor 0.15
 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
 >>
 /JPEG2000ColorACSImageDict <<
 /TileWidth 256
 /TileHeight 256
 /Quality 30
 >>
 /JPEG2000ColorImageDict <<
 /TileWidth 256
 /TileHeight 256
 /Quality 30
 >>
 /AntiAliasGrayImages false
 /DownsampleGrayImages true
 /GrayImageDownsampleType /Bicubic
 /GrayImageResolution 300
 /GrayImageDepth -1
 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000
 /EncodeGrayImagestrue
 /GrayImageFilter /DCTEncode
 /AutoFilterGrayImages true
 /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG
 /GrayACSImageDict <<
 /QFactor 0.15
 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
 >>
 /GrayImageDict <<
 /QFactor 0.15
 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
 >>
 /JPEG2000GrayACSImageDict <<
 /TileWidth 256
 /TileHeight 256
 /Quality 30
 >>
 /JPEG2000GrayImageDict <<
 /TileWidth 256
 /TileHeight 256
 /Quality 30
 >>
 /AntiAliasMonoImages false
 /DownsampleMonoImages true
 /MonoImageDownsampleType /Bicubic
 /MonoImageResolution 1200
 /MonoImageDepth -1
 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000
 /EncodeMonoImages true
 /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode
 /MonoImageDict <<
 /K -1
 >>
 /AllowPSXObjects false
 /PDFX1aCheck false
 /PDFX3Check false
 /PDFXCompliantPDFOnly false
 /PDFXNoTrimBoxError true
 /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [
 0.00000
 0.00000
 0.00000
 0.00000
 ]
 /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true
 /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [
 0.00000
 0.00000
 0.00000
 0.00000
 ]
 /PDFXOutputIntentProfile ()
 /PDFXOutputCondition ()
 /PDFXRegistryName (http://www.color.org)
 /PDFXTrapped /Unknown
 /Description <<
 /FRA <FEFF004f007000740069006f006e00730020007000650072006d0065007400740061006e007400200064006500200063007200e900650072002000640065007300200064006f00630075006d0065006e00740073002000500044004600200064006f007400e900730020006400270075006e00650020007200e90073006f006c007500740069006f006e002000e9006c0065007600e9006500200070006f0075007200200075006e00650020007100750061006c0069007400e90020006400270069006d007000720065007300730069006f006e00200061006d00e9006c0069006f007200e90065002e00200049006c002000650073007400200070006f0073007300690062006c0065002000640027006f00750076007200690072002000630065007300200064006f00630075006d0065006e007400730020005000440046002000640061006e00730020004100630072006f0062006100740020006500740020005200650061006400650072002c002000760065007200730069006f006e002000200035002e00300020006f007500200075006c007400e9007200690065007500720065002e>
 /ENU (Use these settings to create PDF documents with higher image resolution for improved printing quality. The PDF documents can be opened with Acrobat and Reader 5.0 and later.)
 /JPN <FEFF3053306e8a2d5b9a306f30019ad889e350cf5ea6753b50cf3092542b308000200050004400460020658766f830924f5c62103059308b3068304d306b4f7f75283057307e30593002537052376642306e753b8cea3092670059279650306b4fdd306430533068304c3067304d307e305930023053306e8a2d5b9a30674f5c62103057305f00200050004400460020658766f8306f0020004100630072006f0062006100740020304a30883073002000520065006100640065007200200035002e003000204ee5964d30678868793a3067304d307e30593002>
 /DEU <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>
 /PTB <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>
 /DAN <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>
 /NLD <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>
 /ESP <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>
 /SUO <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>
 /ITA <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>/NOR <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>
 /SVE <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>
 /KOR <FEFFd5a5c0c1b41c0020c778c1c40020d488c9c8c7440020c5bbae300020c704d5740020ace0d574c0c1b3c4c7580020c774bbf8c9c0b97c0020c0acc6a9d558c5ec00200050004400460020bb38c11cb97c0020b9ccb4e4b824ba740020c7740020c124c815c7440020c0acc6a9d558c2edc2dcc624002e0020c7740020c124c815c7440020c0acc6a9d558c5ec0020b9ccb4e000200050004400460020bb38c11cb2940020004100630072006f0062006100740020bc0f002000520065006100640065007200200035002e00300020c774c0c1c5d0c11c0020c5f40020c2180020c788c2b5b2c8b2e4002e>
 /CHS <FEFF4f7f75288fd94e9b8bbe7f6e521b5efa76840020005000440046002065876863ff0c5c065305542b66f49ad8768456fe50cf52068fa87387ff0c4ee563d09ad8625353708d2891cf30028be5002000500044004600206587686353ef4ee54f7f752800200020004100630072006f00620061007400204e0e002000520065006100640065007200200035002e00300020548c66f49ad87248672c62535f003002>
 /CHT <FEFF4f7f752890194e9b8a2d5b9a5efa7acb76840020005000440046002065874ef65305542b8f039ad876845f7150cf89e367905ea6ff0c4fbf65bc63d066075217537054c18cea3002005000440046002065874ef653ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000520065006100640065007200200035002e0030002053ca66f465b07248672c4f86958b555f3002>
 >>
>> setdistillerparams
<<
 /HWResolution [2400 2400]
 /PageSize [612.000 792.000]
>> setpagedevice