Enfermedades metabólicas hepáticas

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Orientación MIR
Es un tema cuya importancia está en aumento dada la incidencia 
creciente de la enfermedad hepática grasa no alcohólica. En cuanto a la 
hemocromatosis, es conveniente centrarse en el diagnóstico analítico y 
genético, y en el tratamiento.
34.1. Hemocromatosis primaria
La hemocromatosis se caracteriza por un exceso de absorción de hierro a 
nivel intestinal, que después se deposita en diferentes órganos y tejidos. 
Puede deberse a varias mutaciones (muchas de ellas no conocidas), pero la 
más frecuente es la C282Y (cromosoma 6). Aunque la herencia es autosó-
mica recesiva, se manifiesta con mayor frecuencia en varones, ya que las 
mujeres están protegidas por las pérdidas menstruales.
Clínica
Suele presentarse hacia los 50-60 años. Las manifestaciones son debidas al 
depósito de hierro (Tabla 34.1).
Clínica de la hemocromatosis
Hígado Dolor sordo en hipocondrio derecho o epigastrio 
(con o sin hepatomegalia) Cirrosis. Hepatocarcinoma
Piel Pigmentación bronceada (80%), sobre todo en áreas 
expuestas al sol
Páncreas Diabetes mellitus (65%)
Articulaciones Artropatía (25-50%) y condrocalcinosis
Corazón Miocardiopatía dilatada y arritmias
Hipotálamo-
hipófisis
Hipogonadismo hipogonadotropo con atrofia testicular
Otras Letargia, disminución del nivel de concentración, 
hipotiroidismo
La clínica depende del deterioro funcional por acúmulo de hierro en los múltiples 
órganos y tejidos
Tabla 34.1. Manifestaciones clínicas de la hemocromatosis
Diagnóstico (MIR 18-19, 51-GT)
Actualmente se considera que el diagnóstico de hemocromatosis sólo 
puede establecerse en presencia de manifestaciones fenotípicas de la 
enfermedad. Es decir, debe existir sobrecarga férrica, caracterizada por 
una elevación sostenida del índice de saturación de transferrina (IST) y de la 
ferritina o incremento del hierro en la biopsia hepática. Tradicionalmente, la 
biopsia hepática ha sido el método de referencia para demostrar los depó-
sitos férricos en hígado, aunque la RM también puede demostrar si esta 
sobrecarga es moderada o grave, por lo que se ha planteado como una 
alternativa a la biopsia.
A. Diagnóstico en grupos de riesgo: familiares de primer 
grado
El cribado de los familiares de primer grado del caso índice se considera 
una práctica obligada. Aunque no está establecido el momento óptimo en 
el que se debe aconsejar el cribado, se ha sugerido que debe iniciarse entre 
los 18-30 años (Figura 34.1).
Pariente adulto de primer grado de hemocromatosis hereditaria
IST ≥ 45% y ferritina ↑IST < 45% y ferritina normal
Saturación de transferrina y ferritina sérica en ayunas
Estudio genético
Con�rmación Biopsia hepática vs. RM
Ninguna evaluación
de hierro posterior
+ -
Figura 34.1. Diagnóstico de hemocromatosis en grupos de riesgo
Tratamiento
Consiste en flebotomías periódicas, hasta normalizar la ferritina plasmática. 
Como alternativa, puede utilizarse deferoxamina por vía subcutánea, pero 
su eficacia es mucho menor. En situaciones de hepatopatía terminal, está 
indicado el trasplante hepático (MIR 11-12, 37).
34.2. Enfermedad de Wilson
La enfermedad de Wilson (EW) es de origen genético, de herencia autosó-
mica recesiva y afecta al metabolismo del cobre. Éste no puede incorporarse 
a la ceruloplasmina a nivel hepático y su excreción biliar está disminuida, lo 
cual lleva a un aumento del cobre libre (no unido a ceruloplasmina) que se 
va a depositar en diferentes órganos, principalmente hígado y cerebro. El 
gen defectuoso responsable de la enfermedad se localiza en el cromosoma 
13 que codifica la proteína ATP7B (Figura 34.2).
Enfermedades 
metabólicas hepáticas 
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.ª edición
Fallo de la incorporación del cobre a la ceruloplasmina
No excreción de cobre en la bilis
Mutación ATP7B
Incremento de cobre a nivel hepático
• Aumento del cobre libre sanguíneo
• Aumento del cobre urinario
• Acúmulo extrahepático:
 - Córnea: anillo de Kayser-Fleischer
 - Cerebro: degeneración
 - Riñón: tubulopatía
 - Hematíes: hemólisis
Toxicidad hepática por cobre
Liberación de cobre a sangre
Acumulación de cobre en otros tejidos
Figura 34.2. Patogenia de la enfermedad de Wilson
Clínica
Los síntomas aparecen entre los 5 y los 50 años, y pueden hacerlo de tres 
formas principales:
1. Presentación como anormalidades neurológicas, cuyo comienzo 
suele ser a partir de los 20 años, como un síndrome acinético rígido o 
movimientos involuntarios anormales. Aparece temblor, rigidez, distonía, 
disartria, disfagia, parkinsonismo e inestabilidad en la marcha con ataxia.
2. Presentación psiquiátrica. Pueden ser signos precoces, alteraciones 
profundas en el desarrollo escolar, personalidad y comportamiento. 
Si no se establece tratamiento para la EW, puede haber progresión a 
demencia.
3. Presentación como enfermedad hepática, que es la forma más 
común en la infancia. Puede manifestarse como un episodio de hepatitis 
aguda autolimitada o como un cuadro de hepatitis aguda que progresa 
en semanas a fallo hepático grave, pudiéndose acompañar de anemia 
hemolítica Coombs-negativa. Otras veces se presenta como un cuadro 
de hepatitis crónica activa o cirrosis, o una complicación de ésta.
En la exploración física, es típico el anillo de Kayser-Fleischer (acúmulo de 
cobre en la membrana de Descemet de la córnea). Está presente en todos los 
casos con afectación neurológica y en algunas formas hepáticas (Figura 34.3).
Anillo de
Kayser-Fleischer
Membrana
de Descemet
Figura 34.3. Anillo de Kayser-Fleischer
Analíticamente, se objetivan alteraciones en el metabolismo del cobre:
1. Disminución de la ceruloplasmina sérica y del cobre sérico.
2. Aumento del cobre total y del cobre libre.
3. Aumento de la excreción urinaria de cobre.
Diagnóstico
El diagnóstico definitivo lo dará la biopsia hepática, demostrando la pre-
sencia de cobre. En las formas neurológicas o psiquiátricas, las pruebas 
de neuroimagen (TC, RM) pueden demostrar alteraciones a varios niveles.
Está indicado realizar test genéticos en los padres y hermanos del paciente, 
siempre que sean menores de 40 años (sería insólito haber alcanzado esta 
edad sin tratamiento). Dado que han descrito cientos de mutaciones que 
pueden producir esta enfermedad, se comenzará con una determinación 
de ceruloplasmina y, según el resultado, biopsia hepática.
Tratamiento
El tratamiento es de por vida y tiene como objetivo eliminar el exceso de 
cobre tisular y evitar nuevos depósitos patológicos de cobre (Tabla 34.2). 
En caso de hepatopatía terminal, de elección es el trasplante.
Fármaco Mecanismo de acción Indicación
D-penicilamina Aumento de eliminación 
urinaria
Si enfermedad hepática
Trientina Aumento de eliminación 
urinaria
Si enfermedad hepática
Tetratiomolibdato 
de amonio
Inhibe la absorción intestinal Si enfermedad neurológica
Sulfato/acetato de 
zinc
Inhibe la absorción intestinal Tratamiento de 
mantenimiento de elección
Tabla 34.2. Tratamiento de la enfermedad de Wilson
34.3. Enfermedad hepática grasa no 
alcohólica
La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) es actualmente la 
causa más frecuente de hepatopatía crónica en nuestro medio y se prevé 
un aumento de su incidencia en los próximos años, asociado al incremento 
de la obesidad y el síndrome metabólico. Puede aparecer también en el 
contexto de otros trastornos como diabetes mellitus, dislipidemia e hiper-
tensión arterial (HTA). 
Actualmente se ha renombrado esta entidad como enfermedad hepática 
grasa metabólica (MAFLD) redefiniéndose sus criterios diagnósticos:
 • Esteatosis hepática y obesidad/sobrepeso (IMC >25)
 • Esteatosis hepática y DM tipo 2
 • Esteatosis hepática y al menos dos de las siguientes: HTA, hipertrigli-
ceridemia, HDL < 40/50 (hombres/mujeres), aumento de perímetro de 
cintura, alteración en el metabolismo glucídico.
Clínica y diagnóstico (MIR 09-10, 32)
Las manifestaciones clínicas son escasas salvo en fases avanzadas de laenfermedad, y es habitual que sean las alteraciones analíticas las prime-
ras en identificarse en un control rutinario. Suele predominar el aumento 
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34. Enfermedades metabólicas hepáticas. DG
de GGT, pero también pueden elevarse otras enzimas hepáticas en fun-
ción del estadio de la enfermedad. Ecográficamente se observarán datos 
de esteatosis con presencia de un hígado hiperecogénico indistingui-
ble del de un paciente con enfermedad hepática grasa de otro origen 
(alcohol, fármacos). En los pacientes con alteraciones en las pruebas 
no invasivas (análisis de sangre, ecografía, elastografía) está indicada 
la biopsia hepática para confirmar el diagnóstico. Histológicamente, la 
EHGNA incluye dos trastornos: esteatosis simple y esteatohepatitis no 
alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés). Para definir la presencia de 
NASH se evalúan tres aspectos: grado de esteatosis (porcentaje de acú-
mulo de grasa en los hepatocitos), balonización hepatocitaria e infiltrado 
inflamatorio.
La EHGNA se asocia a distintos grados de fibrosis pudiendo llegar a desarro-
llar cirrosis hepática y hepatocarcinoma.
Tratamiento (MIR 17-18, 90; MIR 10-11, 218)
La intervención dietética basada en una dieta mediterránea (baja en grasa 
y en carbohidratos) y el cambio del estilo de vida (haciendo hincapié en el 
aumento de actividad física diaria) constituyen el pilar del tratamiento de la 
EHGNA. Es necesaria una pérdida de peso superior al 7-10% para obtener 
mejoría de los parámetros histológicos, incluida la fibrosis. También se ha 
demostrado que el consumo habitual de café con cafeína puede reducir de 
forma significativa la fibrosis hepática en estos pacientes. Otro pilar funda-
mental es el buen control de los factores de riesgo cardiovascular y comor-
bilidades metabólicas asociadas (diabetes mellitus, HTA…).
El tratamiento con fármacos debe restringirse a los pacientes con fibrosis 
significativa o con esteatohepatitis que no han presentado suficiente mejo-
ría después de un año con dieta y actividad física. Tanto la vitamina E como 
la pioglitazona han demostrado producir mejoría de las alteraciones histo-
lógicas, pero deben administrarse durante cortos periodos de tiempo dados 
sus potenciales efectos adversos. Actualmente hay múltiples fármacos en 
investigación pendiente de resultados de EC en fase III.
Si la enfermedad evoluciona a cirrosis con insuficiencia hepática terminal, 
está indicado el trasplante hepático.
Preguntas MIR
 ➔ MIR 19-20, 98
 ➔ MIR 18-19, 51-GT
 ➔ MIR 17-18, 90
 ➔ MIR 11-12, 37
 ➔ MIR 10-11, 218
 ➔ MIR 09-10, 32
 ✔ La hemocromatosis se asocia a la mutación del gen HFE localizado en 
el cromosoma 6. La mutación más frecuente es la C282Y.
 ✔ La prueba más sencilla ante la sospecha de hemocromatosis es la de-
terminación combinada de ferritina y el índice de saturación de trans-
ferrina. La más específica para descartar sobrecarga de hierro es la 
cuantificación de este en la biopsia hepática.
 ✔ El tratamiento de la hemocromatosis son las flebotomías periódicas. 
En caso de contraindicación o insuficiencia de estas, se añade defe-
roxamina.
 ✔ La EHGNA presenta un marcado aumento de incidencia en los últimos 
años. La confirmación diagnóstica requiere la realización de biopsia he-
pática y el tratamiento se basa en la modificación del estilo de vida y la 
dieta mediterránea.
Conceptos Clave
Paciente de 45 años, con antecedentes etílicos, cuyo padre falleció 
por enfermedad hepática no alcohólica. Consulta por impotencia y 
artralgias. Analíticamente destaca: glucosa basal 180 mg/dl, GOT y 
GPT 3 veces por encima de los valores normales de referencia; AgHBs 
negativo; anti-VHC negativo; ferritina 1.200. ¿Qué determinación con-
firmaría probablemente el diagnóstico?
1) Anticuerpos anti-LKM.
2) La tasa de uroporfirina en orina.
3) Estudio genético (C282Y).
4) La α-fetoproteína en plasma.
RC: 3
Casos Clínicos
Recursos de la asignatura