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EPILEPSIA REFRACTARIA DEL ADULTO 931REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953 Recibido: 13.03.02. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 15.06.02. a Servicio de Neurología. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Gra- nada. b Servicio de Neurología. Hospital de Torrecárdenas. Almería. c Servi- cio de Neurología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba, España. Correspondencia: Dr. Juan Carlos Sánchez Álvarez. Servicio de Neurología. Centro de Traumatología. Planta 3.ª. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Ctra. de Jaén, s/n. E-18013 Granada. E-mail: jucasan@infonegocio.com 2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA INTRODUCCIÓN El tratamiento tradicional y estandarizado de las epilepsias está basado fundamentalmente en la administración crónica y conti- nuada de fármacos antiepilépticos (FAE), con propiedades poco más que sintomáticas, ya que inhiben la aparición de las crisis epilépticas (CE) pero no modifican el sustrato patológico funda- mental que genera la susceptibilidad de base a su padecimiento [1-3]. De forma aproximada, entre el 60 y el 80% de los pacientes epilépticos tratados con FAE quedan libres de CE de forma perma- nente, mientras que el resto continúan presentándolas con mayor o menor frecuencia e intensidad [4,5]. Este gran volumen de pacientes epilépticos resistentes a los FAE ha motivado un gran esfuerzo en la investigación y desarro- llo de nuevos fármacos, por lo que en la última década se han introducido varios compuestos, con mecanismos de acción diver- sos [6], que han duplicado el arsenal farmacológico en el trata- miento de las epilepsias [7-9]. No obstante, los FAE recientemen- te introducidos, aunque presentan unos mejores perfiles farmaco- cinéticos y de tolerabilidad que los previos, no han incrementado de forma sustancial la proporción de pacientes epilépticos que quedan controlados [10,11]. Por otro lado, el espectacular avance de las técnicas de diagnóstico neurofisiológico y de neuroimagen ha permitido ofertar la cirugía a un gran número de pacientes epilépticos, con resultados curativos en muchas ocasiones y con una mínima morbilidad [12-14]. Dadas las enormes implicaciones que entraña la persistencia de las CE en la calidad de vida del paciente epiléptico y en los costes totales resultantes, tanto desde el punto de vista médico [15,16] como quirúrgico [17,18], así como la necesidad de brin- Epilepsia refractaria del adulto J.C. Sánchez-Álvarez a, P.J. Serrano-Castro b, F. Cañadillas-Hidalgo c dar de forma temprana recursos terapéuticos más eficaces en el control de las CE, se ha suscitado un gran interés en el conoci- miento global de los pacientes epilépticos que no responden al tratamiento con FAE. En este artículo, se revisan el concepto, la frecuencia, las causas y los factores predictivos que nos permiten un diagnóstico temprano, así como las formas de evaluación y tratamiento actuales y en un futuro cercano de la epilepsia refrac- taria (ER) a FAE. CONCEPTO No existe una definición firmemente consensuada de ER. Otros términos de similar significado, utilizados en la bibliografía médica, son los de epilepsia intratable, farmacorresistente, incon- trolable, grave, severa, rebelde o de difícil control. Clásicamente, se han considerado refractarios los pacientes epilépticos que con- tinuaban padeciendo CE durante varios años, a pesar del trata- miento con los FAE adecuados [19,20]. La intensidad y frecuen- cia de las CE, el número de FAE utilizados y las dosis empleadas, la aparición de efectos secundarios, el tiempo transcurrido en tratamiento desde el comienzo de las CE, entre otros aspectos, permiten una graduación de la refractariedad. Ya ha habido inten- tos en este sentido [21] que no han consolidado; en cualquier caso, el intervalo de refractariedad es amplio, desde pacientes con CE leves esporádicas resistentes parcialmente a FAE, a otros con CE invalidantes y frecuentes durante años, con numerosos ensa- yos infructuosos de FAE [22]. Por este motivo, una definición exacta es difícil de establecer, aunque no por ello deja de ser necesaria, a efectos de homogeneizar el concepto, con fines cien- tíficos y especialmente prácticos a la hora de tomar decisiones con otras terapias no farmacológicas. En las distintas aproximaciones a la definición de ER se inclu- yen habitualmente la total seguridad del diagnóstico de epilepsia, la frecuencia de las CE, el número de FAE ensayados y el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento [12-14,19-25]. – Diagnóstico de certeza. Un gran volumen de los pacientes epilépticos catalogados como refractarios presenta otro tipo de episodios de carácter no epiléptico, fundamentalmente crisis REVISIÓN REFRACTORY EPILEPSY IN ADULTS Summary. Aims. Between 25-33% of epileptic patients continue to present epileptic seizures in spite of adequate treatment with antiepileptic drugs (AED). This fact has led to a gradual development of new AED, a progressive expansion of epilepsy surgery and a great amount of interest in the overall knowledge of patients with refractory or AED-resistant epilepsy. Method. Refractory epilepsy (RE) can be defined as the persistence of correctly diagnosed epileptic seizures that recur so often that they interfere in patients’ daily lives, after having received treatment with two best choice AED and an association at maximum tolerable doses for two years, which can be less in very acute crises. There exist factors that allow us to forecast a bad prognosis and diagnostic or therapeutic mistakes that point to a pseudorefractory condition must always be excluded. In treating this disorder, we must confirm that there are seizures, as well as the existence or absence of lesions as a substratum, and guarantee suitable treatment with some basic guidelines. Surgery is currently an efficient, safe form of therapy in a group of patients with RE and must be proposed as early as possible when it is suitably indicated, since it eliminates a high percentage of the seizures. If surgery or other alternative treatment does not control the seizures, in the long run therapy should be optimised to try to eliminate the most aggressive seizures and the chronic intoxication by AED in order to provide a better quality of life. Conclusion. New therapeutic resources are needed to prevent the negative irreversible consequences of uncontrolled epileptic seizures. [REV NEUROL 2002; 35: 931-53] Key words. Antiepileptic drugs. Drug-resistant epilepsy. Epilepsy surgery. Refractory epilepsy. Temporal-lobe epilepsy. Untreat- able epilepsy. REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953 J.C. SÁNCHEZ-ÁLVAREZ, ET AL 932 psicógenas y síncopes [21-27]. Su identificación es de vital importancia para proporcionar el tratamiento adecuado y no perseverar en el tratamiento erróneo de la epilepsia. – Frecuencia de las crisis. Es el punto más controvertido y mu- chos autores lo eluden [20-23], dado que hay que considerar las características de las CE, sus repercusiones en la calidad de vida y los elementos subjetivos del afectado y su entorno. Un pacien- te con crisis convulsivas generalizadas trimestrales recurrentes sería excluido del concepto, si utilizáramos cifras absolutas de al menos una CE mensual [28], e incluso cada dos meses [24], y probablemente su percepción de enfermedad y consecuencias psicosociales serán peores que las de otro paciente con crisis parciales simples con síntomas psíquicos mensuales. – Resistencia probada a los FAE. Es un punto crucial en el diag- nóstico de ER. Se necesitarían varios años de tratamiento para probar todos los FAE disponibles en la actualidad y demostrar la refractariedad total. Se sabe desde hace tiempo que cuando fallan los primeros tratamientos con FAE en dosis adecuadas, la posibilidad de eliminar las CE con posteriores FAE o com- binaciones de ellos es baja [29,30]. En un estudio reciente, que reclutó a 470 pacientes tratados por primera vez, un 47% que- daron libres de CE con el primer FAE y un 13% tras el segundo FAE en monoterapia, porcentajes que descendieron a un 1%con un tercer fármaco en monoterapia y a un 3% con la com- binación de dos FAE [31]. Por lo tanto, con los sucesivos tra- tamientos con FAE, la probabilidad de control disminuye, y aunque en algunos pacientes puede haber éxito con un FAE al cuarto o quinto intento, este fenómeno no deja de ser anecdó- tico. Cuando no ha habido respuesta a dos FAE de elección en monoterapia y a una combinación de dos FAE de primera línea, en la dosis máxima tolerada y apropiados al tipo de crisis y síndrome epiléptico, puede considerarse al paciente como re- sistente a FAE [12,14,25,28]. Algunos autores aumentan a tres FAE y a una asociación el dintel de refractariedad [32-34], y otros lo disminuyen a dos FAE [24,35]. Obviamente, el cum- plimiento terapéutico tiene que ser continuado y exacto. – Duración del tratamiento. El tiempo de tratamiento ha de ser el necesario para demostrar que los FAE no son eficaces. Existe evidencia suficiente de que la mayoría de los pacientes que no se controlan en los dos primeros años tienen muy poca proba- bilidad de conseguirlo con ulteriores ensayos terapéuticos du- rante un tiempo más prolongado [4,5,20,22,28,32-34]. Por lo tanto, un período de latencia de dos años parece razonable, aunque en determinados pacientes con epilepsias muy graves e invalidantes este período se puede acortar [12-14,20,24,34]. Con todo lo expuesto, sería posible definir la ER como la persis- tencia de las CE no provocadas, diagnosticadas con certeza, que se repiten con una frecuencia que interfiere en las actividades de la vida diaria, sociofamiliares, laborales, educacionales y produ- cen insatisfacción personal, a pesar de haber seguido tratamiento con dos FAE de elección y una asociación de dos FAE de primera línea, apropiados al tipo de crisis y síndrome epiléptico del pa- ciente, en las dosis máximas toleradas y con un cumplimiento impecable, durante un período de dos años, que puede acortarse en situaciones de especial intensidad. EPIDEMIOLOGÍA La frecuencia de la ER no está totalmente determinada debido a la falta de definición de refractariedad y a la heterogeneidad tan amplia de la enfermedad. Las tasas de incidencia de epilep- sia en países desarrollados fluctúan entre 26 y 70/100.000 per- sonas-año, con picos en las edades extremas de la vida, de las que alrededor del 60-70% son epilepsias relacionadas con la localización [36,37]. La prevalencia está comprendida entre 4 y 8/1.000, y es relativamente constante en los adultos [36]. Aten- diendo a la evolución, los pacientes epilépticos se pueden in- cluir en cuatro grupos diferentes. Aquellos que tienen un tipo de epilepsia leve, que remite en un corto espacio de tiempo (alre- dedor del 30%); otros que se controlan fácilmente con FAE y que remiten con el tiempo (30%); en tercer lugar, los que res- ponden parcialmente a FAE, pero tienen tendencia a las recaí- das (20%), y finalmente los que tienen resistencia total a FAE y cuya remisión es atípica (20%) [38]. En los dos últimos grupos está incluido el volumen total de pacientes con ER, y los del tercer grupo son los que pueden decantarse hacia una epilepsia controlada o refractaria. Dada la gran diversidad de entidades con distintas manifestacio- nes clínicas, etiología, edad de inicio, pronóstico y otros factores, englobadas dentro de las epilepsias, la probabilidad de contraer ER varía en función de los grupos analizados. Oscila dentro de un espec- tro amplio, que va desde las epilepsias parciales idiopáticas que se controlan en un 95-100% de los casos, hasta algunas epilepsias par- ciales y generalizadas criptogénicas y sintomáticas, que lo hacen en el mejor de los casos en menos del 25% [19-25,31,33-35,39-41]. En términos globales, entre una cuarta parte y un tercio de la población epiléptica continúa padeciendo CE con relativa frecuencia, a pesar del tratamiento con el FAE idóneo [4,5,7,19-25,30,31-35,38-41]. Por lo tanto, en países desarrollados la incidencia aproximada de la ER se sitúa entre 10 y 20/100.000 personas-año y su prevalencia es de uno a dos afectados por 1.000 habitantes. FACTORES RELACIONADOS CON LA EPILEPSIA REFRACTARIA Desde un punto de vista pragmático, y aunque el caso se ajuste al perfil conceptual, debemos plantearnos siempre una ER, en prin- cipio, como un ‘suceso’ que estamos obligados a investigar cui- dadosamente y nunca como una conclusión. El reconocimiento de una serie de elementos interconectados es crucial para dicho análisis. Los agrupamos en dos apartados Factores intrínsecos (Tabla I) Ciertos pacientes epilépticos poseen una alta probabilidad de padecer ER. Para su rápida identificación se han llevado a cabo diversos estudios en busca de marcadores de esa farmacorresis- tencia. Los factores intrínsecos, propios de la enfermedad en sí, señalados como anunciadores de mayor o menor resistencia a los FAE, son numerosos y diferentes según la población estudiada, la perspectiva y el concepto que cada autor tiene al respecto [22,38,41]. Por este motivo los hallazgos se solapan ampliamen- te, y unos son consecuencia de otros o bien constituyen aspectos parciales de un predictor más general. – Relacionados con las CE. El inicio de las CE dentro de los dos primeros años de vida [42,43] y una elevada frecuencia inicial (excepto ausencias) [28,44-46] conllevan un pronóstico ad- verso. Ciertas variedades de CE son particularmente rebeldes a los FAE, como las crisis parciales complejas con o sin ge- neralización secundaria [22,39-41,47,48], las crisis atónicas, ausencias atípicas y mioclónicas [22,40,43,49], y tónicas en niños [42,43]. Padecer varios tipos diferentes de CE, cursar en EPILEPSIA REFRACTARIA DEL ADULTO 933REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953 salvas y generar estados epilépticos vaticinan un mal pronós- tico [22,41-44], así como la existencia de antecedentes fami- liares de epilepsia [47]. – Relacionados con el síndrome epiléptico y etiología. Un ele- mento indiscutiblemente vinculado con la deficiente respues- ta a los FAE es la etiología sintomática y criptogenética [21,28,31,42-44,50,51], y dentro de ellas ciertas epilepsias y síndromes epilépticos, conocidos como ‘catastróficos’ de la infancia: síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia mioclónica grave, etc. [22,42]. Aunque la existen- cia de lesión estructural tiene valor por sí misma [31,40, 42,44,50-52], algunas etiologías y lesiones encefálicas con- cretas son más proclives que otras a inducir una ER, como la esclerosis temporal mesial [50,51,53], las displasias cortica- les [50,51,54], la facomatosis [55], ciertos tumores cerebrales benignos intraxiales [50,51], entre otros. Es fácil deducir por lo tanto que no es raro encontrar en estos pacientes un retraso mental y alteraciones en la exploración neurológica y neuro- psicológica [21,22,47,52], que se describen como predictores independientes en algunas publicaciones y pueden influir en el correcto cumplimiento terapéutico. – Relacionados con anomalías en el electroencefalograma (EEG). Del mismo modo son predictivos de ER determinados patrones electroencefalográficos que traducen el múltiple ori- gen de las descargas o el daño cerebral subyacente, que se manifiesta como un enlentecimiento basal generalizado o focal del trazado [28,43,49] y la persistencia de la actividad eléctri- ca comicial a pesar del tratamiento [56]. – Relacionados con el tratamiento. No obstante, la considera- ción definitiva de ER depende exclusivamente del fracaso tras utilizar los FAE adecuados. Ya la resistencia al tratamien- to prescrito en primera instancia presagia el desastre [30,31,44]; también el haber sufrido gran número de CE antes de iniciar la medicación [4,31,44,57], una dilatada historia de epilepsia activa sin remisión [22] y, desde luego, haber ensayado sin resultado un número importante de FAE [58] vaticinan un mal pronóstico. La mayoría de los indicadores citados se entremezclan y se incre- menta el riesgo conforme se suman dichas variables en un enfer- mo concreto. Es necesario un análisis estadístico multivariado para aclararla importancia individual de cada uno de ellos, como el realizado por Sillanpää, quien concluye que la ineficacia del tratamiento inicial, la ocurrencia de un estado epiléptico, la ele- vada frecuencia de CE al comienzo del proceso y la coincidencia de etiología sintomática acarrearon el fracaso terapéutico en el 100% de los pacientes que se siguieron durante 30 años [44]. La introducción de nuevos FAE no ha conseguido que pierdan vi- gencia estos signos de alarma [59]. A pesar de todo, no podemos augurar con seguridad una evolución ominosa en cada caso, pues- to que se han comunicado remisiones de CE a largo plazo de pacientes con ER seguidos prospectivamente [40,42,60]. En resumen, las razones por las que algunas epilepsias son resistentes al tratamiento médico se reducen a sus peculiaridades etiopatogénicas y a su capacidad evolutiva, espontánea o a con- secuencia de tratamientos tardíos, aunque este último punto es controvertido, dado que algunos autores no han encontrado co- rrelación con el inicio temprano del tratamiento y el pronóstico a largo plazo [61-63]. Datos experimentales sugieren que los me- canismos involucrados en la epileptogénesis son diferentes de aquellos que mantienen las CE una vez establecido el proceso epileptógeno, lo que motiva que las sustancias con capacidad para prevenir la epileptogénesis sean distintas de las que supri- men las CE [64]. En la actualidad se especula acerca de si la ER es en realidad una entidad diferenciada, con una base biológica diferente que incluye anomalías ontogénicas, procesos que afec- tan a la glía y a las neuronas, reorganización en la corteza cerebral [57], inadecuada penetración de FAE en el cerebro por razones genéticas [65], entre otros factores. Factores extrínsecos (Tabla II) Son los derivados de fallos en el diagnóstico, en el tratamiento o de una falta de cumplimiento del paciente a las recomenda- ciones terapéuticas. En éstos sí cabe una intervención, una vez descifrados, con visos de éxito. Se puede asegurar que el mejor tratamiento de la ER consiste habitualmente en la corrección de un error diagnóstico o un inadecuado tratamiento. Los erro- res más habituales inductores de pseudorrefractariedad son los siguientes: Tabla I. Factores intrínsecos asociados a la epilepsia refractaria. Relacionados con las crisis Comienzo en infancia temprana (antes de los 2 años) Elevada frecuencia inicial (excepto ausencias) Presencia de crisis parciales complejas con y sin generalización secundaria Presencia de crisis atónicas, ausencias atípicas y mioclónicas Presencia de crisis tónicas en niños Coincidencia de varios tipos de crisis Antecedentes de estado epiléptico y crisis en salvas Antecedentes familiares de epilepsia Relacionados con el síndrome epiléptico y la etiología Etiología sintomática y criptogenética Determinados síndromes epilépticos: síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia mioclónica grave, etc. Lesión estructural subyacente Determinadas etiologías y anomalías encefálicas: esclerosis temporal mesial, displasias corticales, facomatosis, ciertos tumores cerebrales, etc. Exploración neurológica anormal Retraso mental Relacionados con anomalías electroencefalográficas Paroxismos multifocales Enlentecimiento basal del trazado, generalizado o focal Actividad paroxística interictal, con medicación ya instaurada Relacionados con el tratamiento Ineficacia del prescrito en primera instancia Gran número de crisis antes de iniciar el tratamiento Duración prolongada de la epilepsia activa Importante número de fármacos antiepilépticos tomados sin éxito REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953 J.C. SÁNCHEZ-ÁLVAREZ, ET AL 934 – El paciente no padece una epilepsia. La posibilidad de error no es una eventualidad rara, ya que al diagnóstico se llega gene- ralmente a través de la anamnesis, al no contar con un marcador sensible y específico, además de que son muy numerosas las entidades que pueden simular CE [21-27] (Tabla III). De un 15 a un 25% de las epilepsias del adulto etiquetadas de refractarias son en realidad cuadros psicógenos, y en un elevado porcentaje adicional se combinan CE y psicógenas [23-26,35,66-68]. Pueden simular cualquier tipo de CE. La monitorización vídeo-EEG nos permitirá su diagnóstico. Es importante dife- renciar las auténticas crisis psicógenas, que son involuntarias, de las simuladas, en las que existe un componente de renta, dado que su manejo y evolución van a ser muy diferentes [68,69]. La segunda condición en frecuencia, que conduce a confusión, son los síncopes vasovagales, cardiogénicos y neurocardiogé- nicos [27,70]; en ellos, ciertos fenómenos motores con breve actividad tónica y mioclónica pueden entenderse como de na- turaleza epiléptica. La monitorización electrocardiográfica continuada y la prueba de la mesa basculante resultan muy útiles cuando se sospecha de su existencia [27,71]. Debemos pensar en pseudocrisis ante CE mantenidas, con FAE indica- dos en dosis apropiadas y EEG reiteradamente normal [24]. – No se ha reconocido el tipo o todos los tipos de CE. Dado que la mayor parte de las veces no presenciamos el episodio, es posible confundir la descripción clínica de las CE u omitir alguna variedad, lo que constituye un elemento responsable de supuesta resistencia. Un típico ejemplo lo constituye la confusión entre crisis parciales complejas y crisis de ausen- cia, especialmente si no contamos con registros electroence- falográficos demostrativos, con el subsiguiente error en la selección del FAE apropiado y un posible empeoramiento clínico de las CE [72]. – Se ha identificado erróneamente el síndrome epiléptico o la posible etiología de la epilepsia. Deriva del punto anterior y de un inadecuado estudio complementario. Los problemas para ubicar a muchos pacientes dentro de los grupos sindró- micos de la Liga Internacional contra la Epilepsia [73] son comunes; quedan alrededor del 30% en las categorías ‘sin datos inequívocos de inicio parcial o generalizado’ y ‘focales criptogenéticas o probablemente criptogenéticas’ [74]. En todo paciente con ER se deben optimizar al máximo las pruebas complementarias que nos permitan un diagnóstico etiológico lo más preciso posible [75,76]. – No se han tenido en cuenta los posibles factores desencade- nantes y precipitantes específicos. La ingestión de alcohol, drogas, la privación de sueño y otros factores de forma recu- rrente pueden inducir a la aparición de CE, y dar lugar a un diagnóstico incorrecto de ER. Igualmente, se debe investigar la posible relación de las CE con determinados estímulos, especialmente la estimulación luminosa [77]. – El FAE elegido no es el adecuado para el tipo de CE o síndro- me epiléptico. Algunos FAE incluso son capaces de incre- mentar en intensidad y frecuencia determinadas CE; así, por ejemplo, la carbamacepina, uno de los FAE de mayor uso en nuestro medio, puede exacerbar las crisis de ausencias típicas y atípicas, atónicas, tónicas y mioclónicas en pacientes con epilepsia generalizada [72,78,79]. Además, hay que tener presente los posibles efectos paradójicos de algunos FAE que, aun con una indicación absoluta, pueden ejercer un empeora- miento de las CE directamente, por intoxicación o por causar una encefalopatía [78,79]. – No se están aplicando las dosis correctas o el máximo tole- rable. Se conoce desde hace tiempo que un FAE utilizado en dosis altas, hasta el límite que imponen los efectos secunda- rios, sin tener en cuenta los niveles séricos, puede controlar un alto porcentaje de pacientes que no han obtenido respuesta con las dosis habituales y con niveles dentro de su margen terapéutico [80,81]. – Se retiró prematuramente el FAE. Para demostrar que un FAE no es eficaz en un paciente dado, es necesario alcanzar la dosis máxima y mantenerlo un tiempo apropiado. Asimis- mo, los efectos secundarios deben evitarse con una escalada lenta en la introducción, y dividir las dosis y revisar al pacien- te con cierta frecuencia durante la titulación [82]. – Los FAE combinados no son apropiadoso tienen interaccio- nes. En los pacientes tratados con dos o más FAE, es necesario que la asociación sea sinérgica y que carezcan de interaccio- nes farmacocinéticas o farmacodinámicas que impidan su efecto óptimo o provoquen efectos secundarios [83]. – La coexistencia de otras enfermedades o medicamentos que dificultan la acción terapéutica de los FAE o descienden el umbral convulsivógeno. Determinadas afecciones y tratamien- tos (neurolépticos, estimulantes adrenérgicos, antidepresivos, etc.) pueden disminuir el efecto o causar toxicidad de los FAE, directamente o por interacciones, o bien inducir crisis por acción proconvulsionante [84]. – Incumplimiento del paciente de la pauta aconsejada. Unido al error diagnóstico, el mal cumplimiento de las recomenda- ciones dadas al paciente constituyen las causas más habitua- les de la pseudorrefractariedad. El incumplimiento puede ser total, parcial o errático. Se ha demostrado que los pacientes omiten una cuarta parte de las dosis prescritas, de forma inver- samente proporcional al número de FAE y al número de dosis que toman; el incumplimiento alcanza el 61% para cuatro tomas diarias, frente al 19 y 13% para dos y una dosis diaria, respectivamente [85,86]. Las causas más frecuentes de in- cumplimiento son una mala interpretación del paciente, olvi- dos involuntarios por fallos de atención o de memoria, omi- siones voluntarias por efectos secundarios menores, rechazo de la enfermedad, la confianza si el paciente se mantiene libre Tabla II. Errores habituales que pueden inducir a una supuesta epilepsia refractaria (pseudorrefractariedad). No padece una epilepsia No se han reconocido el tipo o todos los tipos de crisis epilépticas No se ha diagnosticado el síndrome epiléptico o la etiología No se han evitado los posibles factores desencadenantes No se ha utilizado el antiepiléptico adecuado para el tipo de crisis o síndrome No se han utilizado las dosis correctas y no se alcanzó el máximo tolerable No se ha mantenido o ha habido una retirada prematura del antiepiléptico No se han combinado los antiepilépticos apropiados o tienen interacciones No se ha investigado la coincidencia de otras enfermedades o tratamientos que dificultan el efecto de los antiepilépticos o descienden el umbral convulsivógeno No ha habido un cumplimiento adecuado de la pauta aconsejada EPILEPSIA REFRACTARIA DEL ADULTO 935REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953 de crisis durante un período prolongado, y la gran dificultad que entraña la complejidad de los horarios así como las nume- rosas tomas o FAE. Las mejores estrategias para asegurar un buen cumplimiento son la adecuada información y comuni- cación con el paciente, reducir en lo posible el número de FAE y dosis diarias, incrementar el número de visitas y establecer un sistema de contactos rápidos al inicio de cualquier cambio o introducción de FAE [86]. EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON EPILEPSIA REFRACTARIA Una historia clínica detallada es el primer paso en la evaluación inicial de un paciente con ER. Es necesario prestar especial con- sideración a la existencia de antecedentes familiares o personales, a la edad de comienzo de las CE, existencia o no de factores desencadenantes, frecuencia, secuencia temporal y descripción semiológica del tipo o tipos de crisis que haya padecido el pacien- te, así como a la exploración clínica y pruebas complementarias practicadas con anterioridad. También hay que revisar los FAE y combinaciones de FAE que ha tomado previamente, dosis alcan- zadas y tiempo mantenido con todos ellos, indagar en el grado de cumplimiento terapéutico y la posible relación entre la aparición de CE y el abandono parcial de la medicación. Con todo ello, en muchas ocasiones se podrá llegar con bastante certeza al diagnós- tico de epilepsia, síndrome epiléptico y etiología, si es refractaria y su grado de resistencia a los FAE. De esta forma, podremos planificar ulteriores estudios y una aproximación terapéutica apro- piada a cada paciente. Las pruebas de evaluación útiles en el estudio del paciente con ER deberán practicarse cuando existan dudas diagnósticas del tipo de CE, síndrome epiléptico, etiología, uso inapropiado de los FAE, mal cumplimiento terapéutico, trastorno neuropsicológico y psiquiátrico, o bien se considere al paciente subsidiario de una valoración prequirúrgica. Las más habituales son las siguientes. Monitorización vídeo-EEG prolongada con registros críticos Es una prueba importante en el estudio del paciente con ER. Consiste en el registro simultáneo de la actividad electroencefa- lográfica y de la imagen en vídeo del paciente, lo que permite Tabla III. Procesos que pueden simular crisis comiciales e inducir al diagnóstico erróneo de epilepsia refractaria. Crisis parciales simples Crisis psicógenas Migraña con aura Ictus transitorios Disfunción paroxística de esclerosis múltiple Mioclono focal Hiperventilación con síntomas unilaterales Cataplejía Tic motor unilateral Espasmo hemifacial Coreoatetosis paroxística cinesigénica y distónica Distonía Crisis parciales complejas Crisis psicógenas Amnesia global transitoria Parasomnias (sonambulismo, fantasmagorias, errabundismo, movimientos periódicos, despertar confuso y otros) Migraña basilar Conducta automática y alucinaciones de la narcolepsia Alteraciones metabólicas (hipoglucemia, hidroelectrolíticas y otras) Episodios de descontrol Crisis de ausencia Crisis psicógenas Somnolencia normal, por narcosis de CO2 y de narcolepsia Inatención Cataplejía parcial Crisis mioclónicas Crisis psicógenas Hiperplexia Mioclonías fisiológicas Mioclonías benignas del sueño Síndrome de opsoclono-mioclono Movimientos periódicos del sueño Tic Tonicoclónicas y tónicas Síncope vasovagal, cardiogénico y del seno carotídeo Crisis psicógenas Alteraciones metabólicas (hipoglucemia, tetania y otras) Mioclono generalizado de encefalopatías metabólicas e hipóxicas Crisis de fosa posterior Caída brusca Síncope vasovagal, cardiogénico y del seno carotídeo Crisis psicógenas Isquemia vertebrobasilar Vértigo Hidrocefalia o compromiso transitorio de circulación de LCR Migraña basilar Episodios de caída criptogenéticos Cataplejía REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953 J.C. SÁNCHEZ-ÁLVAREZ, ET AL 936 visualizar las manifestaciones clínicas y correlacionarlas con los hallazgos del EEG. Gracias al desarrollo tecnológico, dispone- mos en la actualidad de sistemas integrados que captan la imagen y la señal del EEG de forma digitalizada y sincronizada, circuns- tancia que permite un mejor análisis de las CE y un almacena- miento de lo captado durante los días de monitorización, de manera sencilla y fácilmente recuperable para su estudio [12-14,24,87]. Para su realización es necesario ingresar al paciente, preferente- mente en unidades clínicas dotadas de recursos técnicos y huma- nos, y acondicionadas para este fin; el principal obstáculo son los costes que generan dichos recursos [87]. Sus indicaciones son variadas [88]. Por un lado, en el diag- nóstico diferencial de pseudocrisis (crisis psicógenas y otros pro- cesos) y de CE [24,26,67-69,87,88]. También nos permite carac- terizar y clasificar el tipo o tipos de crisis, de acuerdo con la clasificación de la Liga Internacional contra la Epilepsia [89] o la más reciente y práctica clasificación semiológica de las crisis, en su observación directa [90,91] con las repercusiones terapéuticas que esto conlleva. Finalmente, se puede cuantificar la actividad intercrítica durante períodos prolongados y detectar la distribu- ción, lateralización y localización de las descargas epilépticas críticas con fines quirúrgicos [12-14]. Es conveniente que el estudio se practique con electrodos de superficie supernumerarios adicionados a los del EEG conven- cional, fijados con colodión para evitar desplazamientos y un mal contacto. En pacientes con sospecha de epilepsia del lóbulo tem- poral subsidiaria de cirugía se deben colocar electrodos que regis- tren la actividad de la región temporal anteromesial,como los de arco cigomático o esfenoidales, y en ocasiones electrodos semin- vasivos de agujero oval [92,93]. Solamente cuando no obtenga- mos una información adecuada con los electrodos de superficie, y esté indicada la cirugía, deberán utilizarse electrodos invasivos profundos o subdurales [94,95]. El tiempo de monitorización debe ser el suficiente para per- mitir establecer un diagnóstico definitivo. En los pacientes con sospecha de crisis psicógenas, pueden utilizarse los protocolos de inducción, en un intento de acortar el estudio [67,68], aunque en la mayoría de las ocasiones las crisis psicógenas ocurren espon- táneamente en las primeras 24 o 48 horas de monitorización [96]. Es habitual la reducción o supresión del FAE para provocar CE, tratando también de disminuir la duración de la prueba [97]; la supresión de barbitúricos y benzodiacepinas conlleva un elevado riesgo de producir un estado epiléptico [98]. Imagen por resonancia magnética ‘dirigida’ La resonancia magnética (RM) de alta definición es la técnica de neuroimagen de elección en el estudio etiológico de los pacientes con ER [99], esencial en la evaluación prequirúrgica [100]. Me- diante RM pueden detectarse lesiones inductoras de epilepsia crónica que escapan a otras técnicas [75]. Ahora bien, para obte- ner su máximo rendimiento es necesario su optimización, con la práctica de cortes sagitales, axiales y coronales dirigidos a la zona de sospecha diagnóstica, así como la realización de distintas se- cuencias, tanto cualitativas como cuantitativas, que nos permitan la adecuada visualización y precisión de las características intrín- secas del tejido cerebral y lesional [99-101]. De esta forma, en muchos pacientes con ER que muestran imágenes en RM con- vencional consideradas como normales, se podrán diagnosticar lesiones específicas [76]. Las lesiones detectadas por RM que habitualmente se relacio- nan con ER focal del adulto son tumores intraxiales benignos de estirpe glial y neuroglial (astrocitomas, gangliogliomas, etc.), gliosis de distinta etiología (postraumáticas, postisquémicas, etc.), alteraciones de la migración neuronal y organización cortical (he- terotopías, displasias corticales, etc.) y lesiones vasculares (mal- formaciones arteriovenosas, cavernomas, etc.). Estas lesiones pre- sentan rasgos diferenciales, que en una gran parte de los casos son indicativos del sustrato patológico [53-55,75,76,99,101-104]. En la epilepsia del lóbulo temporal, la más común de las ER del adulto [12-14,22,23,39,41,99,101,102], la esclerosis temporal me- sial es la lesión causal más frecuente; se caracteriza en la RM por una atrofia del hipocampo y un aumento de señal en secuencias ponderadas en T2, pero para que se valoren correctamente deben practicarse cortes coronales perpendiculares al eje del hipocam- po, con un pequeño espesor de corte (1,5 a 3 mm) y con distintas secuencias [101,102,105,106]. La RM en la evaluación prequirúrgica de la ER ha supuesto un enorme avance, no sólo porque permite el diagnóstico de lesiones que antes no eran identificadas y ha proporcionado el acceso a la cirugía a un subgrupo de pacientes, sino también por su excelente relación coste-efectividad y por la gran reducción de técnicas invasivas, prolongadas y no exentas de morbilidad, con la consiguiente reducción de recursos humanos y costes globales [94,107,108]. Monitorización de los niveles séricos de FAE La determinación del nivel sérico es útil para la mayoría de los FAE clásicos; no está del todo establecido su margen terapéutico o su uso no está extendido con algunos de los nuevos FAE (lamo- trigina, felbamato, oxcarbacepina, levetiracetan) y no es útil en otros (clobazam, vigabatrina, gabapentina, tiagabina, topirama- to) [2,7-10,109]. Aunque en el paciente con ER debe ser la res- puesta terapéutica y la aparición de efectos secundarios lo que determine el tope máximo de dosis, la monitorización sérica del FAE es conveniente en pacientes con ER en politerapia, para reajustar las dosis en caso de aparición de efectos secundarios, cuando se introduce o retira un FAE u otros fármacos inductores o inhibidores enzimáticos, y especialmente para determinar el seguimiento terapéutico, sobre todo cuando hay alta sospecha de incumplimiento o aparición de CE. En ocasiones, la monitoriza- ción no programada del nivel sérico resulta práctica para identi- ficar un incumplimiento parcial. Se deben realizar monitorizacio- nes seriadas en pacientes con una elevada tasa de metabolización, enfermedad hepática o renal o en descompensaciones de CE de cierta relevancia [2,77,82,109]. Neuroimagen funcional Tomografía computarizada por emisión de fotón único La tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) interictal muestra hipoperfusión de la zona epileptógena en una proporción variable de pacientes, mientras que en la fase ictal muestra el foco epiléptico hiperperfundido. Dada la baja sensibilidad y posibilidad de falsa localización, la SPECT interictal aislada tiene escasa utilidad en la detección del foco epiléptico en la ER, mien- tras que la SPECT ictal es útil en la cirugía de la epilepsia del lóbulo temporal y extratemporal, aunque es preciso que se realice en com- binación con la monitorización vídeo-EEG para poder establecer la relación temporal exacta con el comienzo crítico [99,100,110,111]. Tomografía por emisión de positrones La tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-deoxiglucosa mide el metabolismo cerebral. Un foco epiléptico muestra en la EPILEPSIA REFRACTARIA DEL ADULTO 937REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953 fase interictal una zona de hipometabolismo algo más extensa que la zona epileptógena, por alteraciones funcionales perifocales. En fase ictal, el metabolismo está aumentado, pero al ser muy compli- cada su obtención, no se utiliza en la práctica clínica. Es útil en ER focal, fundamentalmente en la evaluación prequirúrgica de pacien- tes candidatos a técnicas de resección del lóbulo temporal y extra- temporal [99,100,112,113] Resonancia magnética funcional La RM funcional (RMf) detecta las zonas activadas de la corteza cerebral, y mide los cambios de concentración de oxi y desoxihe- moglobina que se producen por el aumento del metabolismo y de perfusión ante diversos estímulos de actividad neuronal, como el lenguaje, la estimulación de funciones mnésicas, motoras y sen- sitivas, así como las que induce el foco comicial en fase crítica. Es, por lo tanto, útil en la evaluación de zonas elocuentes de la corteza, y cuando se perfeccione, lo será en la detección y loca- lización del foco de crisis [99,101,114,115]. Otras pruebas Evaluación neuropsicológica Las baterías neuropsicológicas son eficaces en la valoración del deterioro cognitivo espontáneo o inducido por los FAE que pre- sentan un gran número de pacientes con ER, con fines pronósti- cos, terapéuticos y evolutivos [116]. Como parte de todo estudio prequirúrgico debe realizarse una evaluación amplia, que mida la globalidad neuropsicológica del paciente y de forma más profun- da determinadas funciones cognitivas, según el tipo de cirugía que se realice. Su objetivo es orientar en la lateralización y loca- lización del foco comicial, predecir la evolución, establecer la morbilidad inducida por la cirugía y la subsiguiente rehabilita- ción neuropsicológica [117,118]. Evaluación psiquiátrica La ER es quizá la enfermedad neurológica más imbrincada con la psiquiatría. Gran parte de los pacientes con ER padecen trastor- nos de ansiedad, del humor, cuadros psicóticos transitorios o permanentes, perictales o interictales, espontáneos o inducidos por FAE, que en algún momento de su evolución van a requerir apoyo y tratamiento psiquiátrico [119]. Las tasas de suicidio en la epilepsia son de cuatro a cinco veces más altas que en la pobla- ción general y se elevan hasta 25 en determinados tipos de ER, como en la epilepsia del lóbulo temporal [120]. Igualmente, los pacientes con crisis psicógenas deben ser evaluados, tratados y seguidos evolutivamente por el psiquiatra;alcanzan una desapa- rición completa de los episodios no epilépticos entre el 35 [69] y el 48% [121], y a largo plazo quedan sin FAE el 65% de los pacientes. Espectroscopia por resonancia magnética La espectroscopia por resonancia magnética (ERM) nos permi- te investigar la bioquímica cerebral y nos proporciona informa- ción sobre las concentraciones de metabolitos que existen en un volumen de tejido cerebral prefijado; las de N-acetil-aspartato, creatina y colina son de especial importancia ya que la disminu- ción de N-acetil-aspartato se relaciona directamente con la pér- dida o disfunción neuronal, y el aumento de creatina y colina con la presencia de gliosis. La ERM es eficaz en la evaluación prequirúrgica y en el seguimiento de los pacientes candidatos a técnicas de resección, sobre todo del lóbulo temporal [99,101, 122,123]. Magnetoencefalografía La magnetoencefalografía (MEG) estudia los campos magnéti- cos que genera la actividad cerebral, mediante la determinación de dipolos, con una alta resolución temporal y espacial. Es una técnica no invasiva, útil en la localización del área epileptógena en la epilepsia del lóbulo temporal y sobre todo extratemporal, así como en la localización de zonas elocuentes cerebrales. Su fusión por ordenador, con técnicas de imagen, permite una representa- ción gráfica de la relación espacial entre estructura, patología y función [124,125]. Algunas de las pruebas referidas son de alto consumo de recursos, por lo que de su realización se debe desprender una acción diri- gida al mejor conocimiento y control de los pacientes, fundamen- talmente con fines quirúrgicos. La evaluación del paciente con ER debe coordinarse e integrarse en centros de tercer nivel, con experiencia en su manejo y tratamiento, para así poder obtener el máximo rendimiento de los estudios practicados. ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA REFRACTARIA El desarrollo de una correcta estrategia farmacológica antiepilép- tica es de esencial importancia para la adecuada identificación de los casos de ER. Sólo después de un adecuado abordaje terapéu- tico podremos estar seguros de haber deslindado los verdaderos casos refractarios de los pseudorrefractarios por errores terapéu- ticos [78-86], que, como hemos visto, son una de las causas más frecuentes de falsa ER. Es conveniente, por lo tanto, establecer unas directrices básicas del tratamiento antiepiléptico, aceptadas de forma universal y extraídas en su mayor parte de la experiencia clínica [2,7-14,77,126-129]. Se pueden proponer una serie de ‘fases terapéuticas’, que se exponen a continuación en el orden cronológico recomendado en la generalidad de los pacientes, si bien no se trata de fases obligatoriamente consecutivas, y su apli- cación, así como la duración de cada una de ellas, deberá ser individualizada. De acuerdo con la definición propuesta, un sín- drome epiléptico correctamente diagnosticado tiene que ser con- siderado refractario a tratamiento médico cuando no se haya con- seguido el cese total de las CE, superadas las fases de monoterapia de elección, monoterapia alternativa y politerapia racional. Monoterapia de elección El primer ensayo terapéutico debe realizarse con un fármaco en monoterapia, evitando inicialmente las combinaciones de FAE. Esta recomendación, vigente desde principios de los años ochenta [130,131], está firmemente sustentada en la observación de que la monoterapia disminuye los efectos adversos, aumenta el cumpli- miento terapéutico y elimina la posibilidad de pérdida de eficacia por interacciones medicamentosas entre los FAE [32,83,127,132]. Cuando hemos de decidir en la elección de un FAE en un paciente dado, nos encontramos con una relativa escasez de evidencias cien- tíficas. En primer lugar, es importante tener presente que algunos FAE pueden exacerbar determinados tipos de CE y síndromes epi- lépticos, como una manifestación paradójica no específica en dosis terapéuticas o tóxicas, o como una acción primaria del FAE ante un tipo de CE o síndrome; en la tabla IV se muestran los síndromes epilépticos que pueden empeorar por determinados FAE [72, 78,79,133]. En cuanto a la eficacia y seguridad, existen algunos estudios en los que se compararon FAE clásicos entre sí (carbama- cepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, ácido valproico), que REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953 J.C. SÁNCHEZ-ÁLVAREZ, ET AL 938 no mostraron diferencias significativas en eficacia en el control del conjunto de las CE [134-137]. Sólo el análisis posterior de subgrupos reflejó alguna diferencia entre los fármacos, situación que no se ha modifica- do significativamente con la llegada de los nuevos FAE [10,11]. Por ello, la elección final depende de la valoración de una serie de factores entre los que destacan: eficacia, seguridad, efectos adversos, facilidad de ad- ministración, farmacocinética, interacciones con otros fármacos y coste, así como la ex- periencia y confianza del clínico con un FAE determinado [2,7-11,77,82,116,126-129, 138]. Las evidencias disponibles nos per- miten formular una serie de recomendacio- nes en función del tipo de CE, que quedan resumidas en la tabla V. Crisis parciales En el mayor de los estudios comparati- vos entre FAE clásicos en monoterapia [134], el subgrupo de pacientes con CE parciales respondió con mayor eficacia a la carbamacepina (porcentaje global de remisión completa de las crisis del 43%) que al fenobarbital (16%) o primidona (16%); también fue superior en números absolutos a la fenitoína (26%), pero no alcanzó una significación estadística. Por otro lado, otro estudio comparativo entre la carbamacepina y el ácido valproico, demostró que la carbamacepina era su- perior en la supresión de las CE parciales complejas tanto en el número total de crisis como en el tiempo transcurrido hasta la primera crisis [136]. Esta aseve- ración se ha certificado mediante una re- visión sistemática reciente [139]. En los últimos años se han publicado varios ensayos clínicos controlados, y se ha comparado un nuevo FAE frente a la car- bamacepina en CE parciales: con viga- batrina [140-143], lamotrigina [144-146], gabapentina [147], oxcarbacepina [148] y topiramato [149]. De ellos, en nueve se concluyó que el nuevo FAE tenía una efi- cacia similar a la carbamacepina, con un perfil de efectos adversos algo menor. Estos estudios, sin embargo, han sido objeto de numerosas críticas metodoló- gicas referidas fundamentalmente a un seguimiento limitado, un bajo número de pacientes, un objetivo a evaluar inadecuado (reducción del 50% del número de CE) y una inapropiada elec- ción en dosis y frecuencia de administración de los fármacos comparados [11,150]. En el estudio en el que buena parte de estos problemas metodológicos se corrigieron [143], se de- mostró que la carbamacepina tenía más eficacia que la vigaba- trina en el control de CE parciales de nuevo diagnóstico. Por lo tanto, el tratamiento de primera elección de las CE par- ciales sigue siendo la carbamacepina. Es posible que algunos de los nuevos FAE igualen su eficacia y disminuyan su nivel de efectos adversos, pero mientras no dispongamos de evidencias más con- tundentes en este sentido, esta recomendación permanece vigente [11,23,134,139,143,150]. Es preciso mencionar en este punto la oxcarbacepina, un FAE derivado de la carbamacepina, con un perfil de eficacia y espectro de acción similar al de ésta, pero con menos efectos adversos [148]. Se ha demostrado su eficacia en monoterapia en pacientes con ER parcial que habían recibido tra- tamiento previo no satisfactorio con carbamacepina [151], por lo que puede ser una alternativa de futuro en la epilepsia parcial. Tabla IV. Potencial de agravación por FAE y tipo de epilepsia. Tipo de epilepsia Efecto Fenobarbital Epilepsia de ausencias (en dosis altas) Aumento de ausencias Algunas epilepsias focales Agravación (muy infrecuente) Fenitoína S. punta-onda continua Agravación durante el sueño Epilepsia de ausencias a No eficaz, aumento de ausencias Epilepsias mioclónicas a Aumento demioclonías Algunas epilepsias focales Agravación Carbamacepina S. punta-onda continua Agravación durante el sueño Epilepsia de ausencias a No eficaz, aumento de ausencias Epilepsias mioclónicas a Aumento de mioclonías Algunas epilepsias focales Agravación (muy infrecuente) Acido valproico Enfermedades mitocondriales Agrava crisis, tipo ictus, hepatopatía Déficit ornitina-carbamil-transferasa Encefalopatía hiperamoniémica Algunas epilepsias focales Agravación (muy infrecuente) Benzodiacepinas Síndrome de Lennox-Gastaut Crisis tónicas (oral o intravenosa) Vigabatrina Epilepsia de ausencias a Aumento de ausencias Epilepsias mioclónicas a Aumento de mioclonías Síndrome de Lennox-Gastaut Agravación de ausencias y crisis tónicas Algunas epilepsias focales Agravación, aparición de mioclonías Lamotrigina Epilepsia mioclónica juvenil Aumento de mioclonías (raro) Algunas epilepsias focales Agravación Gabapentina Epilepsia de ausencias a Aumento de ausencias Epilepsias mioclónicas a Aumento de mioclonías Síndrome de Lennox-Gastaut Agravación global Algunas epilepsias focales Agravación Tiagabina Epilepsias de ausencias a Aumento de ausencias Epilepsias mioclónicas a Aumento de mioclonías Algunas epilepsias focales Agravación Topiramato Algunas epilepsias focales Agravación a Se desaconseja el uso del FAE en estos tipos de epilepsia. EPILEPSIA REFRACTARIA DEL ADULTO 939REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953 Crisis generalizadas Existe un consenso actual de que el ácido valproico es el FAE de elección ante cualquier tipo de CE generalizada. En cualquier caso, esta afirmación no tiene un apoyo de evidencia tan concluyente como el de la carbamacepina en las CE parciales. La revisión siste- mática antes aludida [139] no pudo concluir de manera inequívoca la superioridad del ácido valproico en este tipo de CE, en el que pueden utilizarse otros fármacos alternativos, como la etosuximida en las CE de ausencia no asociadas a CE tonicoclónicas generaliza- das [23,152] o la carbamacepina en crisis tonicoclónicas [2,23,136]. El lugar de los nuevos FAE está por decidir en este tipo de CE, y sólo la realización de ensayos clínicos comparativos establecerá su ver- dadero papel en el tratamiento de la epilepsia generalizada. No obstante, existen bastantes evidencias preliminares de que la lamo- trigina puede ser útil como alternativa al ácido valproico, tanto en la epilepsia mioclónica juvenil [153], como en la de ausencias [154], otras epilepsias generalizadas primarias [153,155] y en el síndrome de Lennox-Gastaut [156]. También el topiramato se ha mostrado eficaz en el tratamiento de CE generalizadas [8,157-159]. Crisis mioclónicas Tradicionalmente el ácido valproico y el clonacepam se han con- siderado los FAE de elección para este tipo de CE, y aunque no existen estudios comparativos específicamente diseñados para investigar su eficacia relativa, el ácido valproico se considera el FAE de primera elección para las crisis mioclónicas generaliza- das [160]. La lamotrigina [153,155] y el topiramato [157] tam- bién pueden ser útiles, si bien su aplicabilidad deberá acreditarse mediante estudios específicamente diseñados. Por último, el pi- racetam en altas dosis ha demostrado una gran eficacia en el tratamiento de las mioclonías corticales, particularmente en ca- sos de epilepsias mioclónicas progresivas [161]. Además de la correcta elección del FAE idóneo, es importante obtener el máximo rendimiento de su potencial anticomicial, con unos principios básicos de tratamiento farmacológico, plenamente aceptados [2,21,23,35,82,126,128,138,152,162]: iniciar el trata- miento con un ascenso progresivo, apropiado a cada FAE, hasta alcanzar la dosis mínima eficaz y, si no hay eficacia con la dosis inicial, se debe incrementar a la dosis máxima que no provoque efectos adversos, con independencia de los niveles plasmáticos. Varios trabajos atestiguan que la utilización de los FAE clásicos por encima de su margen terapéutico pueden conseguir controlar hasta un tercio de los pacientes supuestamente refractarios [80,81, 131,163]. Monoterapia alternativa En términos globales, alrededor del 50% de los pacientes con epilepsia previamente no tratados responden a la monoterapia inicial [21,31,33,127,134,164]. La respuesta depende del tipo de CE o síndrome epiléptico, en un intervalo que varía entre el 80% de la epilepsia generalizada primaria y una minoría de los pacien- tes con epilepsia del lóbulo temporal mesial o con síndrome de Lennox-Gastaut [4,5,21,22,31,39,42,48,50,51,134-139,165]. Por otro lado, el FAE de elección en ocasiones causa reacciones ad- versas o presenta interacción con otras medicaciones. En estos casos, la mayoría de los autores proponen la monoterapia alterna- tiva como segunda fase terapéutica, y reemplazan el segundo FAE por el primero de una forma solapada, siguiendo los mismos principios básicos de la monoterapia de elección. Se ha demostra- do que los pacientes que no han obtenido respuesta adecuada con el primer FAE ensayado podrán controlarse completamente con una monoterapia alternativa en un porcentaje que fluctúa entre el 25 y 50% [31,32,141,166]. El FAE alternativo elegido debe estar condicionado por el tipo de CE y síndrome epiléptico. Podemos recurrir a la tabla de indicaciones propuesta (Tabla V) como guía. De nuevo la au- sencia de evidencias deja al criterio individual del médico la elección del agente idóneo. Se debe utilizar el FAE alternativo que, al menos, se acerque teóricamente a la eficacia del FAE de elección. Los FAE que disponen de estudios en monoterapia comparativos frente a los clásicos considerados de primera lí- nea en CE parciales o generalizadas (carbamacepina o ácido valproico) son: fenitoína, fenobarbital y primidona entre los clásicos [134-137], y vigabatrina, lamotrigina, gabapentina, oxcarbacepina, topiramato y felbamato entre los nuevos [140-149,167]. El felbamato ha demostrado gran eficacia en el tratamiento de CE parciales y generalizadas, especialmente en el síndrome de Lennox-Gastaut [167,168]; no obstante, en la actualidad tan sólo se utiliza en situaciones de elevada refracta- riedad en determinadas epilepsias catastróficas, en terapia aña- dida, dada su asociación con casos de anemia aplásica y toxici- dad hepática [168]. El uso de la vigabatrina se ha reducido con- siderablemente en los últimos años, y ha quedado limitado en el adulto como terapia añadida en epilepsias parciales que no res- ponden a FAE clásicos y nuevos, bajo estricto control neurof- talmológico, dada la reducción concéntrica del campo visual que produce, que es dosisdependiente e irreversible [169]. Varios trabajos han demostrado que después del fracaso de dos FAE en monoterapia, la probabilidad de conseguir una re- misión completa de las CE con un tercer FAE en monoterapia se reduce a menos de un 5% de los pacientes no controlados [30,31,170]. Por dicho motivo, en la actualidad la opinión más extendida se inclina por no recomendar el ensayo de una tercera monoterapia alternativa previa al ensayo de politerapia [2,25, 126-128,152,162]. Tabla V. Criterios de selección de FAE atendiendo al tipo de crisis o síndro- me epiléptico. FAE de elección FAE alternativos Crisis de ausencia VPA LTG, ESM Crisis mioclónicas VPA LTG, TPM, LEV, (incluye epilepsia PRM, CZP, PZT mioclónica juvenil) Crisis tonicoclónicas VPA, CBZ LTG, TPM, PHT, PB, PRM generalizadas Crisis atónicas VPA LTG, TPM, FBM Crisis tónicas VPA LTG, TPM, PHT, FBM Síndrome de VPA, LTG TPM, CBZ, PHT, CZP, FBM Lennox-Gastaut Crisis parciales CBZ OCBZ, TPM, CLB, LTG, simples, complejas TGB, GBP, LEV, VPA, PHT, y secundariamente PB, PRM, VGB generalizadas VPA: ácido valproico; LTG: lamotrigina; ESM: etosuximida; TPM: topiramato; PRM: primidona; CZP: clonacepam; PZT: piracetam; CBZ: carbamacepina; PHT: fenitoína; PB: fenobarbital; FBM: felbamato; OCBZ: oxcarbacepina; CLB: cloba- zam; TGB: tiagabina; GBP: gabapentina; LEV: levetiracetam; VGB: vigabatrina. Modificada de O. Devinsky [23]. REV NEUROL 2002; 35 (10):931-953 J.C. SÁNCHEZ-ÁLVAREZ, ET AL 940 Politerapia racional La respuesta positiva a una combinación racional de FAE des- pués de un fracaso inicial con dos ensayos en monoterapia falli- dos es variable, desde un 3% [31] hasta el 40% [165]. Cuando se decida la adición de un FAE a un régimen ya existente, deben considerarse una serie de variables, las más importantes son: – Las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas en- tre los FAE, incluidos los mecanismos de acción antiepilép- tica, capacidad de inducción o inhibición enzimática y unión a proteínas plasmáticas. Los inductores enzimáticos (feno- barbital, fenitoína, carbamacepina) pueden incrementar el me- tabolismo y acortar la semivida de otros FAE de metabolismo primordialmente hepático; es necesario aumentar la dosis de estos FAE para conseguir el efecto antiepiléptico. El efecto contrario también es posible; el ejemplo clásico es la asocia- ción de ácido valproico, un inhibidor enzimático, con lamo- trigina, que puede producir un incremento de la semivida de esta última de hasta un 300% [32,83,127,132]. – La evidencia, sustentada por varios estudios, de que la com- binación de dos o más FAE conlleva una mayor frecuencia de efectos adversos, incluso en el caso de que consigamos man- tener niveles adecuados de todos ellos [32,116,127]. Se ha demostrado que la toxicidad de la politerapia se relaciona con la suma total de las dosis de los FAE asociados más que con la dosis individual empleada [170]. Se ha propuesto que la mejor elección como FAE coadyuvante debería ser un FAE de amplio espectro; en un estudio sobre el ácido valproico en terapia añadida al régimen de monoterapia previa se consiguió una reducción de más del 50% de las CE parciales complejas en el 46% de los pacientes con monoterapia fallida con fenitoína o carbamacepina [171]. Aunque no se han establecido comparaciones entre los nuevos FAE y los clásicos mediante ensayos clínicos comparativos capaces de valorar la eficacia diferencial como fármacos añadidos, los estudios mues- tran distintos resultados. En algunos de ellos, sólo una pequeña proporción de pacientes refractarios a los FAE clásicos consiguen librarse de las CE con la adición de los nuevos [172]; en algunas epilepsias focales, los nuevos FAE producen con mayor frecuen- cia una respuesta paradójica de exacerbación de las CE que los clásicos [133]. Otros autores han demostrado que en un grupo de pacientes no controlados con FAE clásicos alrededor del 50% mejoraron significativamente tras la adición de un FAE nuevo [59]. Además, existen diversos ensayos clínicos comparativos que han demostrado un beneficio significativo de los nuevos FAE frente a placebo como tratamiento coadyuvante en la ER [173,174]. En el último metanálisis de nuevos FAE en terapia añadida [174] se encontró una tasa global de mejoría (reducción de CE parciales complejas igual o mayor del 50%) del 20,6% para gabapentina, 21,6% para tiagabina, 33,6% para lamotrigina, 42,6% para topi- ramato y 44,2% para vigabatrina, cuyos efectos adversos fueron proporcionales al grado de eficacia. El clobazam ha mostrado también gran eficacia en el control de pacientes con ER parcial [175]; para algunos autores es el primer FAE a utilizar en terapia añadida [2]. Por estos motivos, actualmente existe una tendencia a extender el uso racional de la politerapia [132,176], al contrario del sentimiento negativo acerca de este tema de las últimas déca- das [32,130,131]. Se ha intentado en varias ocasiones definir unas normas bá- sicas para aplicar la politerapia con la mayor rentabilidad posible [83,127,128,132,138,152,162,170,176]. En general, existe acuer- do en que el FAE elegido como coadyuvante debería cumplir las siguientes características: 1. Tener un mecanismo de acción diferente al del FAE inicial. 2. Tener la menor posibilidad teórica de ocasionar efectos ad- versos sumativos. 3. Tener la menor posibilidad teórica de desarrollar interaccio- nes con los FAE iniciales, sobre todo si no son predecibles. La combinación de FAE con diferentes mecanismos de acción se encuentra con la dificultad de nuestro deficiente conocimiento, en algunos casos, de dichos mecanismos [177]. Algunas combinacio- nes parecen tener un mejor rendimiento que otras. Entre las más eficaces, y que han recibido apoyo de evidencia científica, hemos de señalar la combinación de ácido valproico y etosuximida en el tra- tamiento de las CE de ausencia [178] y de ácido valproico y lamo- trigina en CE parciales y generalizadas [179,180]. En el resto de los casos, la elección de la combinación más apropiada debe indivi- dualizarse en cada paciente concreto en función de las tres carac- terísticas antes referidas y de circunstancias individuales de cada caso. En la tabla VI se muestran las combinaciones más y menos racionales, atendiendo a dichos criterios [83,127,132,170,181]. Tabla VI. Relación de las combinaciones de FAE más y menos recomen- dables. Combinación Causa Combinaciones teóricamente más recomendables VPA + LTG Acción sinérgica demostrada El VPA inhibe el metabolismo de la LTG, reduciendo la dosis-coste del tratamiento VPA + ESM Acción sinérgica demostrada en ausencias VPA + TPM El VPA se ha asociado con ganancia de peso, y el TPM, con pérdida CBZ o PHT + TPM, Diferentes mecanismos de acción GBP, TGB o VGB GBP + cualquier Ausencia de interacciones medicamentosas otro FAE Combinaciones teóricamente menos recomendables CBZ + PHT Similar mecanismo de acción Inducción metabólica recíproca, lo que obliga a utilizar dosis mucho más altas de ambos GBP, TGB y VGB Similar mecanismo de acción PB o PRM + VPA, CBZ Interacciones metabólicas recíprocas o PHT Incremento de la alteración cognitiva VPA + PHT Ambos tienen gran unión a las proteínas plasmáticas FBM + VPA, CBZ o PHT Importantes interacciones entre FAE CBZ + VPA Incremento del riesgo de defectos del tubo (en mujeres con neural. El VPA inhibe el metabolismo del 10, potencial de gestación) 11-epóxido de CBZ, que también puede ser teratogénico VPA: ácido valproico; LTG: lamotrigina; ESM: etosuximida; TPM: topiramato; CBZ: carbamacepina; PHT: fenitoína; GBP: gabapentina; TGB: tiagabina; VGB: vigabatri- na; PB: fenobarbital; PRM: primidona; FBM: felbamato. Modificada de [132]. EPILEPSIA REFRACTARIA DEL ADULTO 941REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953 Cirugía de la epilepsia Concepto Como se exponía al comienzo de este artículo, entre un 25 y un 33% de los pacientes epilépticos continúan padeciendo CE con una frecuencia variable a pesar del tratamiento óptimo en mono- terapia o en terapia combinada con FAE. Un amplio grupo de estos pacientes pueden quedar libres de CE o mejorar de forma significativa con una intervención quirúrgica [12-14]. Uno de los motivos fundamentales por el gran interés suscitado en los últi- mos años en torno al conocimiento de la ER lo constituye el desarrollo tan espectacular de la cirugía de la epilepsia en las dos últimas décadas, cuya práctica ha pasado de estar limitada a unos pocos centros a escala mundial a ser un recurso terapéutico de primer nivel, asequible a un gran número de pacientes en los países desarrollados [182-184]. Ya en la propia manifestación de que un paciente epiléptico es refractario o intratable médicamen- te con FAE se está sugiriendo que debe tratarse con terapias alter- nativas, y sin duda, la cirugía constituye una forma eficaz y segura de hacerlo en pacientes bien seleccionados [12-14,182-184]. La Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) y la Federa- ción Europea de Sociedades Neurológicas (EFNS) definen como cirugía de la epilepsia a toda intervención neuroquirúrgica cuyo objetivo primario sea la curación o alivio del paciente con ER [185,186]. Por lo tanto, quedan incluidas la cirugía de resección, estimulación, desconexión y la presencia o no de lesión, dado que con el progreso de las técnicas de neuroimagen cada vez es más frecuente la detección prequirúrgica de lesiones sutiles inductoras de ER [75,76,99-106,110-115,122,123], aunque no por ellolos pa- cientes dejan de necesitar un estudio prequirúrgico completo que demuestre que la zona epileptógena coincide plenamente con la lesión y la inocuidad de su resección, que garantiza de esta forma el mejor resultado posible. Aparte del avance tecnológico en medios diagnósticos (neuro- fisiológicos y de neuroimagen) y quirúrgicos, la cirugía de la epi- lepsia ha progresado gracias al mayor y mejor conocimiento fisio- patológico de la epileptogénesis, hecho que ha permitido identifi- car determinados procesos que muestran una excelente respuesta a la cirugía, condicionando de esta forma una gran eficacia tanto en la desaparición de las CE [12-14,182-184,187,188] como en la calidad de vida [17,187,189,190], con una mínima morbilidad quirúrgica [14,184,191,192]. El porcentaje estimado de pacientes candidatos a una valoración quirúrgica varía entre el 15% [184] y el 50% [182] de los pacientes con ER, lo que supone una cifra comprendida entre el 4 y 16% de la población epiléptica, y aunque el número de pacientes intervenidos por ER va creciendo de forma exponencial, en la actualidad sólo una pequeña parte de los poten- cialmente quirúrgicos llegan a centros donde se practica la cirugía de la epilepsia. Candidatos Todos los pacientes con ER son subsidiarios de una valoración prequirúrgica, una vez excluida la contraindicación quirúrgica por patología médica o enfermedad degenerativa o metabólica progre- siva graves [12-14,184-186,188,193,194]. Ahora bien, dentro del amplio espectro de etiologías inductoras de ER, hay una serie de procesos especialmente indicados. Se trata de los denominados ‘síndromes remediables mediante cirugía’, que son entidades cuya fisiopatología se conoce, no requieren de medios invasivos en su evaluación prequirúrgica, son habitualmente muy refractarios a los FAE y para los que la cirugía ofrece unos excelentes resultados [12-14,184,185,188,195]. En el adulto, el prototipo de ‘síndrome quirúrgico’ es la es- clerosis temporal mesial [196,197], que constituye el hallazgo histológico más común en los pacientes intervenidos con ER del lóbulo temporal, y que entraña una pérdida neuronal y gliosis en el hipocampo, en la amígdala y en otras estructuras mediales del lóbulo temporal [196]. La refractariedad a FAE en este síndrome se sitúa en torno al 75-90% de los pacientes [50,51,53], y éstos suelen desarrollar un deterioro neuropsicológico, fundamental- mente de memoria y de atención [197,198]. Mediante RM y ERM se ha demostrado su progresión, en función de que el grado de pérdida neuronal, atrofia y gliosis hipocampal, así como la mayor afectación neuropsicológica se correlacionen directamente con la duración de la epilepsia no controlada y el número total de CE [199-202]. Alrededor del 70% de los pacientes con esclerosis temporal mesial quedan libres de CE y un 20-25% adicional experimentan una gran mejoría tras la cirugía [12-14,182-184, 187-189,195,197,203,204]. Recientemente, en un ensayo com- parativo y aleatorizado, se ha demostrado de forma contundente la gran superioridad del tratamiento quirúrgico sobre el trata- miento con FAE en la supresión de las CE y en la mejoría de la calidad de vida de los pacientes con epilepsia del lóbulo tempo- ral [205]. Por todos estos motivos, en la esclerosis temporal mesial, la cirugía no debe considerarse ‘el último recurso’ [12,206] y acudir a ella tras muchos años de CE no controladas y nume- rosos ensayos de FAE, sino que debe indicarse lo antes posible, una vez demostrada su habitual refractariedad [207,208]. Los intentos de identificación temprana del paciente con ER [31] y del candidato para cirugía de la epilepsia [209] se encaminan hacia esta dirección. Otro ‘síndrome quirúrgico’ frecuente en el adulto es la epilep- sia lesional, constituida por los pacientes con epilepsia sintomática a tumores, lesiones vasculares, zonas de encefalomalacia diversas, anomalías del desarrollo cortical, entre otras, en los que la cirugía ofrece también muy buenos resultados [12-14,184,188,195,210, 211], salvo en las disgenesias corticales y en las alteraciones de la migración neuronal, en donde el cese de las CE poscirugía se ve reducido a un 35-50% dada la frecuente dispersión cortical de la zona epileptógena y la escasa concordancia de los hallazgos neu- rofisiológicos y de neuroimagen [212]. En toda lesión cortical es importante demostrar su epileptogenicidad mediante los estudios neurofisiológicos apropiados [12,94,195,210-212]. Los pacientes con lesiones epileptógenas limitadas a un hemisferio, que han evo- lucionado desde la infancia o adolescencia, como determinadas displasias corticales, el síndrome de Sturge-Weber o la encefalitis focal de Rasmussen, son también buenos ejemplos de ‘síndromes quirúrgicos’ del adulto, dado que la hemisferectomía o alguna de sus variantes suelen proporcionar muy buenos resultados [12-14, 184-186,193-195,213]. Algunos pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut o con epilepsia multifocal, en los que predomina el cuadro clínico de CE ‘de caída’, pueden mejorar con una sección del cuerpo callo- so, ya que disminuyen o desaparecen este tipo de CE, verdaderas causantes de la discapacidad [12-14,214]. Otros pacientes con ER no mencionados entre los anteriores deben considerarse can- didatos potenciales a cirugía, si bien los resultados no son tan satisfactorios y van a precisar de estudios prequirúrgicos más complejos y exhaustivos, por lo que es recomendable varios en- sayos de control farmacológico antes de ofrecer la cirugía [94, 211,215]. Aunque la definición conceptual de ER dada es totalmente válida en términos globales, al considerar la cirugía de la epilep- REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953 J.C. SÁNCHEZ-ÁLVAREZ, ET AL 942 sia es necesario individualizarla, y así, en pacientes con una ex- celente relación riesgo-beneficio de la cirugía (p. ej., esclerosis temporal mesial no dominante o epilepsia lesional en áreas no elocuentes) no debe ser tan rigurosa como en aquellos pacientes en los que dicha relación no es tan buena (p. ej., epilepsia no lesional en áreas elocuentes) [12,14,193]. En las recomendacio- nes dadas por la ILAE y la EFNS, se considera que en adultos con CE agudas y en niños la cirugía puede indicarse en pacientes con duración de las CE inferior a dos años, una vez demostrada la intratabilidad médica [185,186]. Evaluación prequirúrgica El objetivo de la evaluación prequirúrgica es localizar lo más aproxi- madamente posible la zona epileptógena desencadenante de las CE que padece el paciente y determinar que su resección o desconexión no acarreará un déficit cognitivo o neurológico inaceptable [12-14,184-186,188,193,194,198,216]. Se define como zona epi- leptógena el área de la corteza cerebral que es indispensable para la generación de las CE. No existe en la actualidad ningún medio diag- nóstico que la localice directamente de forma absoluta, dado que no se puede excluir el que una zona con potencial epileptogenicidad adyacente o distante a la zona resecada se manifieste tras la interven- ción quirúrgica. Por lo tanto, la zona epileptógena es un concepto teórico [217], y su ubicación y amplitud se han de inferir de forma indirecta a partir de la asociación e interrelación de diferentes pruebas diagnósticas que miden distintos parámetros [12-14,188,216,217] y definen las diversas áreas corticales que componen el concepto de zona epileptógena. Estas áreas son la zona irritativa o región de la corteza que genera la actividad epileptiforme intercrítica; la zona de comienzo ictal, en donde se origina la descarga desencadenante de la CE, que puede ser múltiple dentro de la zona epileptógena y cada una de estas zonas de comienzo ictal puede tener diferente umbral; la zona sintomática, que produce los síntomas críticos iniciales; la lesión epileptógena estructural, que puede no existir, y la zona de déficit funcional o región de la corteza funcionalmente anormal en perío- dos intercríticos. Estas zonas generalmente son de diferente exten- sión y pueden o no coincidir entre sí; por ejemplo,la zona de déficit funcional determinada por la PET habitualmente se extiende más allá del hipocampo atrófico detectado mediante RM en un paciente con esclerosis temporal mesial, o una CE que comienza en una región de corteza silente producirá síntomas si alcanza una región de la corteza elocuente o se extiende ampliamente. Asimismo, la corteza ‘elocuente’ es el área de la corteza cerebral indispensable para una función cortical concreta (motora, sensitiva, lenguaje, etc.). En la tabla VII quedan recogidos los distintos métodos o pruebas que pueden utilizarse en la localización y extensión de estas zonas [12-14,184,188,194,216,217]. Los métodos y pruebas ‘básicas’ en la evaluación prequirúrgi- ca de la epilepsia son la anamnesis y la exploración neurológica, la monitorización prolongada vídeo-EEG con electrodos de superfi- cie, la RM de alta definición ‘dirigida’, la evaluación neuropsico- lógica y, en determinadas ocasiones, la neuroimagen funcional con SPECT interictal e ictal o con PET interictal [12-14,88,100,107,184- 186,188,193,194,198,216,217]. Cuando exista concordancia en- tre estas pruebas, la localización aproximada de la zona epileptó- gena está bastante garantizada, y la toma de decisión quirúrgica en un paciente con ER es fácil, con una probabilidad de éxito muy elevada [203,204,209,210,218,219]. Sin embargo, si hay discor- dancia de las pruebas ‘básicas’ o cuando sus resultados sean nor- males o poco concluyentes, será necesario ampliarlas con otras de las enumeradas en la tabla VII, en función de la experiencia y accesibilidad de cada centro a las mismas. Se debe practicar moni- torización prolongada vídeo-EEG con electrodos invasivos cuan- do los registros de superficie no sean concluyentes, en la epilepsia neocortical displásica o no lesional o cuando sea necesaria la esti- Tabla VII. Relación de métodos o pruebas para determinar las zonas cor- ticales relacionadas con la zona epileptógena y la corteza ‘elocuente’. Zona irritativa EEG intercrítico EEG basal o en sueño Monitorización vídeo-EEG (de superficie o invasivo) Electrocorticografía MEG a RMf a Zona de comienzo ictal Análisis electroencefalográfico del registro crítico en monitorización vídeo-EEG (de superficie o invasivo) SPECT ictal ERM a Zona sintomática Anamnesis detallada de las CE Semiología de las CE en monitorización vídeo-EEG (de superficie o invasivo) Estimulación eléctrica cortical (cartografía cerebral) Zona lesional epileptógena TAC RM ERM a Zona de déficit funcional Exploración neurológica Evaluación neuropsicológica Actividad lesiva del EEG o MEG a SPECT interictal PET interictal ERM a RMf a Zona de la corteza cerebral ‘elocuente’ Estimulación eléctrica cerebral (cartografía cerebral) Test de Wada (amobarbital intracarotídeo) MEG a RMf a Estimulación magnética extracraneal a Doppler transcraneal funcional a a En investigación y desarrollo. EPILEPSIA REFRACTARIA DEL ADULTO 943REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953 mulación eléctrica cortical, por encontrarse la zona epileptógena dentro o en áreas adyacentes a zonas elocuentes de la corteza cere- bral [12-14,94,95,184-186,188, 210-212,215-217,220,221]. Una gran parte de los pacientes subsidiarios de cirugía de la epilepsia acceden a ésta con los resultados de las pruebas básicas. Con el perfeccionamiento y desarrollo de las nuevas técnicas en neuro- imagen y MEG en años venideros, se simplificará sin duda el es- tudio prequirúrgico y la cirugía podrá indicarse a pacientes actual- mente no identificables como candidatos [124,125,217,222-224]. Tipos de cirugía. Indicaciones y resultados En la actualidad se practican una gran variedad de intervenciones quirúrgicas que pueden dividirse en técnicas de resección, de desconexión y de estimulación; el objetivo de las primeras es la extirpación de la zona epileptógena y el de las segundas el aisla- miento de dicha zona para evitar la propagación de las CE. Las técnicas de estimulación, salvo la consolidada estimulación del nervio vago, aún están en fase experimental, y las trataremos más adelante. La radiocirugía estereotáxica, que puede considerarse una técnica de resección, cuando se aplica a pacientes con ER debe practicarse en centros de cirugía de la epilepsia, por exigir toda su metodología de un estudio prequirúrgico. Los distintos tipos de cirugía, sus indicaciones, resultados y posibles efectos secundarios específicos se recogen en la tabla VIII. Resecciones del lóbulo temporal. Son las más frecuentemente prac- ticadas en centros de cirugía de la epilepsia, por ser la epilepsia del lóbulo temporal la más común de las ER en el adulto y en la que se obtiene los mayores índices de curación con la cirugía [12-14, 182-184,187,188,193,194,203-205,209,225]. En pacientes con ER del lóbulo temporal, la esclerosis temporal mesial constituye el sustrato lesional en el 50-65%, otro tipo de lesiones el 25-35%, y no se detecta lesión en un pequeño grupo de pacientes [99,101, 102,105,106,203,204]. La lobulectomía temporal anteromesial es la técnica más utilizada y consiste en la extirpación neocortical anterobasal, más o menos amplia, dependiendo de la dominancia hemisférica del lenguaje, y la porción más anterior de las estructu- ras mediales del lóbulo temporal [226]. Se ha demostrado que a mayor amplitud de la resección del hipocampo, mejor evolución tienen los pacientes [227]. La amigdalohipocampectomía selectiva es igual de eficaz en pacientes con esclerosis temporal mesial, por lo que muchos centros la van incorporando paulatinamente Tabla VIII. Modalidades de la cirugía de la epilepsia. Resultados posquirúrgicos:Tipo de cirugía de epilepsia Indicaciones sin crisis/mejoría Posibles efectos secundarios específicos adicional Lobulectomía temporal anteromesial Esclerosis temporal mesial 65-75%/15-20% Afectación del campo visual Lesiones amplias del lóbulo temporal Déficit de memoria verbal o visual leves Epilepsia lóbulo temporal no lesional Disfasia en lóbulo dominante de lenguaje Amígdalo-hipocampectomía Esclerosis temporal mesial 65-75%/15-20% Afectación del campo visual Lesión focal en amígdala-hipocampo Déficit de memoria verbal o visual leves Disfasia en lóbulo dominante del lenguaje Lesionectomía Lesiones temporales y 60-80%/15-20% Déficit neurológico focal extratemporales circunscritas Resección extratemporal no lesional Epilepsia focal extratemporal 25-40%/10-15% Déficit neurológico focal no lesional Hemisferectomía o variantes Displasias corticales extensas 70-80%/10-20% Aumento del déficit neurológico previo Resección multilobular Epilepsia hemipléjica infantil Hidrocefalia Otras gliosis hemisféricas Encefalitis de Rasmussen Síndrome de Sturge-Weber Sección del cuerpo calloso Síndrome de Lennox-Gastaut, ↓ 5%/55-70% Mutismo posquirúrgico transitorio epilepsia focal o multifocal, con en ‘crisis de caída’ Desconexión interhemisférica predominio de crisis ‘de caída’ (en sección total) Transección subpial múltiple Epilepsia focal en áreas elocuentes 50-60%/20-25% Déficit neurológico focal, habitualmente transitorio Radiocirugía estereotáxica Epilepsia focal lesional 55-80%/– Edema y déficit neurológico focal Radionecrosis demorada Estimulación del nervio vago Epilepsia refractaria no ↓ 2%/25-45% Ronquera, disnea, parestesias cervicales, subsidiaria de cirugía de resección tos, habitualmente bien tolerados Trastornos del ritmo cardíaco. Asistolia REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953 J.C. SÁNCHEZ-ÁLVAREZ, ET AL 944 [12,13,182,183,228]. La patología temporal lesional no esclerótica más frecuente en pacientes con ER es la tumoral benigna, seguida de enfermedad vascular y displásica [102,105,106,229,230]; para su resección es necesario un estudio prequirúrgico completo, dado que muchos pacientes presentan actividad epiléptica perilesional y en estructuras mesiales del lóbulo temporal, lo que constituye en estos últimos casos la denominada patología dual, que precisa de resección combinada de la lesión y estructuras mesiales [231]. Los pacientes sin lesión
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