Artculo_EA-InmunidadyDiagnostico

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rEVISIÓN
Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enferme-
dad de evolución lenta y se caracteriza por la pér-
dida progresiva de la memoria, la orientación, el 
juicio y el lenguaje. En promedio, su duración es de 
8 a 12 años, con un período de sintomatología sutil 
[1]. La etiopatogenia de la enfermedad es múltiple y 
existen pocos casos hereditarios (EA genética o fa-
miliar) por transmisión autosómica dominante de 
alteraciones cromosómicas [2]. 
En los pacientes con EA, existe pérdida neuronal 
y la presencia de dos alteraciones típicas: la degene-
ración u ovillo neurofibrilar, y la placa neurítica o 
placa senil. El ovillo neurofibrilar es una lesión in-
tracelular que afecta principalmente a las neuronas 
piramidales. Su principal constituyente es la pro-
teína tau asociada a microtúbulos que se fosforila 
anormalmente, lo que altera su solubilidad y unión 
con los microtúbulos [3]. Las placas neuríticas son 
estructuras esféricas que se ubican entre las células 
[1]. Su componente principal es el beta-amiloide 
(Aβ) generado a partir del procesamiento proteo-
lítico de una proteína de mayor tamaño, la βAPP 
(proteína precursora de Aβ) [3]. 
La certeza del diagnóstico de la EA es de aproxi-
madamente del 85%, y sólo se confirma por el exa-
men post mortem. El diagnóstico requiere una com-
binación de pruebas psicológicas, de imagen y la 
exclusión de otros trastornos neurológicos. Se es-
tima que para el tiempo en que el paciente típico 
es diagnosticado, la enfermedad ha progresado ya 
varios años. El proceso patológico puede generar 
un fenotipo molecular específico detectable [4]. Di-
versos estudios han mostrado alteraciones estruc-
turales o funcionales en tejidos periféricos [5], pero 
hasta ahora no existen marcadores diagnósticos ex-
tracerebrales validados. 
Aspectos generales de la EA
La EA ha emergido como la forma más prevalen-
te de falla mental en humanos debido al drástrico 
aumento en la esperanza de vida. Es la causa más 
común de demencia, descrita inicialmente por el 
neurólogo alemán Alois Alzheimer [3]. El desarro-
llo de placas y ovillos en la estructura del cerebro 
lleva a la muerte de las neuronas. Los pacientes con 
EA también tienen deficiencia de algunos neuro-
transmisores en el cerebro. Es una enfermedad pro-
gresiva, por lo que cuantas más partes del cerebro 
se dañan, los síntomas se vuelven más graves.
Los síntomas dementes se deben a que las neu-
ronas que sintetizan y liberan acetilcolina atraviesan 
por una degeneración usualmente grave. Las canti-
dades y actividades de las enzimas sintéticas y degra-
dativas, colina acetiltransferasa y acetilcolinesterasa, 
Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico
Marisol Herrera-Rivero, María Elena Hernández-Aguilar, Jorge Manzo, Gonzalo Emiliano Aranda-Abreu
Introducción. La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo de evolución lenta que presenta de-
terioro cognitivo, pérdida progresiva de la memoria y trastornos en la conducta. El principal factor de riesgo es la edad 
avanzada. Actualmente, no existe cura para esta enfermedad, por lo que se ha hecho importante el esfuerzo por descu-
brir métodos de diagnóstico más temprano y de fácil acceso, y tratamientos más efectivos. 
Desarrollo. A escala global se están realizando numerosas investigaciones centradas en la prevención, diagnóstico y trata-
miento de la EA. Aquí se revisan los principales aspectos involucrados en el proceso patológico de la enfermedad, con un 
enfoque en los cambios que generan una respuesta inmune y los posibles marcadores diagnósticos propuestos. 
Conclusiones. Hoy en día se cuenta con numerosa información sobre la EA; sin embargo, aún es importante continuar la 
investigación que permita mejorar la calidad de vida de estos pacientes mediante diagnósticos más tempranos y precisos 
y tratamientos más adecuados.
Palabras clave. Beta-amiloide. Biomarcadores. Enfermedad de Alzheimer. Linfocitos. Proteína precursora amiloide. Res-
puesta inmune periférica. Secretasas. Tau.
Programa de Neurobiología y 
Doctorado en Ciencias Biomédicas. 
Universidad Veracruzana. 
Xalapa, Veracruz, México.
Correspondencia: 
Dr. Gonzalo Emiliano Aranda Abreu. 
Programa de Neurobiología. 
Universidad Veracruzana. 
Avda. Luis Castelazo Ayala, s/n. 
Col. Industrial Ánimas. CP 91190. 
Xalapa, Veracruz, México.
Fax: 
52 228 8418920.
E-mail: 
garanda@uv.mx
Agradecimientos: 
Al Consejo Nacional de Ciencia 
y Tecnología (CONACYT), México, 
por la beca otorgada para estudios 
de doctorado a M.H.R. (223277).
Aceptado tras revisión externa: 
30.11.09.
Cómo citar este artículo:
Herrera-Rivero M, Hernández-
Aguilar ME, Manzo J, Aranda-Abreu 
GE. Enfermedad de Alzheimer: 
inmunidad y diagnóstico. 
Rev Neurol 2010; 51: 153-64.
© 2010 revista de Neurología
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disminuyen en las cortezas límbica y cerebral, y hay 
pérdida asociada de cuerpos celulares colinérgicos 
en el núcleo septal y el sistema colinérgico basal an-
terior [3]. Sin embargo, se han identificado déficits 
variables de otros sistemas neurotransmisores.
En un sentido general, tanto los ovillos como las 
placas neuríticas podrían ser precedidos por uno o 
varios pasos bioquímicos que podrían no resultar 
aparentes por la identificación de las proteínas que 
componen estas lesiones. Sin embargo, se ha vali-
dado el papel crítico de las subunidades de proteí-
na en los mecanismos fundamentales de la EA, así 
como de otras demencias degenerativas [3].
Hasta ahora no se ha identificado un solo factor 
como la causa de la EA. Es probable que una com-
binación de factores, incluyendo la edad, la heren-
cia genética, la dieta y el estado de salud en general 
sean responsables. 
Desarrollo de la enfermedad
En las etapas tempranas se pueden experimentar 
lapsos de memoria y problemas para encontrar las 
palabras adecuadas. En el tiempo se pueden llegar 
a confundir u olvidar los nombres de personas, lu-
gares, citas y eventos recientes. Se experimentan 
cambios de humor y pérdida de confianza o proble-
mas de comunicación. Eventualmente, se necesita-
rá ayuda para efectuar todas las actividades diarias 
conforme la enfermedad progresa.
Se han identificado cuatro genes que influencian 
el desarrollo de la enfermedad: el gen de la proteína 
precursora amiloide (APP, en el cromosoma 21) y dos 
genes de presenilina (PS) (PS1 y PS2, en los cromoso-
mas 14 y 1, respectivamente) son causantes de la for-
ma familiar. Las personas con cualquiera de estos ge-
nes tienden a desarrollar la enfermedad entre los 30 y 
40 años y vienen de familias en las que varios miem-
bros también tienen EA de aparición temprana. Su-
man menos de 1 en cada 1.000 casos. Sin embargo, 
los portadores de la variante genética ApoE4 tienen 
mayores posibilidades de desarrollar la enfermedad. 
La EA de aparición tardía o esporádica ocurre 
alrededor de los 65 años y es la forma más común 
de la enfermedad. El gen de la apolipoproteína E 
(ApoE) tiene efectos que aparecen más sutilmente 
que los de los otros genes de aparición temprana, 
e incluso los individuos con dos copias de la forma 
de riesgo del gen no necesariamente desarrollarán 
la enfermedad.
Placas neuríticas
Son focos microscópicos de depósitos amiloides ex-
tracelulares y daño axonal y neurítico asociado. Se 
encuentran en grandes cantidades en las cortezas 
límbica y de asociación [6]. Contienen el Aβ princi-
palmente en forma filamentosa. Las neuritas distró-
ficas se encuentran tanto dentro como alrededor de 
este depósito amiloide, y están marcadas por anor-
malidades ultraestructurales que incluyen lisosomas 
alargados, mitocondrias numerosas y filamentos he-
licoidales apareados (PHF). Estas placas se asocian a 
microglía que se encuentra adyacente y en el interior 
del núcleo amiloide central, mientras que frecuente-
mente se encuentra rodeada por astrocitos, con algu-
nos de susprocesos extendiéndose centrípetamente 
hacia el núcleo amiloide. El tiempo que lleva el desa-
rrollo de una placa neurítica es desconocido, proba-
blemente evolucionan gradualmente en un período 
de tiempo sustancial. Las neuritas circundantes que 
contribuyen a cada placa pueden emanar de neuro-
nas locales de diversas clases de neurotransmisores. 
Gran parte del Aβ fibrilar encontrado en las placas 
neuríticas es de la especie que termina en el amino-
ácido 42 (Aβ42), la forma ligeramente más grande y 
más hidrofóbica propensa de agregación [7]. Sin em-
bargo, las especies de Aβ que terminan en el amino-
ácido 40 (Aβ40), el que se halla normalmente en ma-
yor abundancia producido por las células, usualmen-
te se colocalizan con el Aβ42 en la placa.
Ovillos neurofibrilares
Muchas neuronas en las regiones del cerebro afec-
tadas en la EA (corteza entorrinal, hipocampo, giro 
parahipocampal, amígdala, cortezas de asociación 
frontal, temporal, parietal y occipital, y ciertos nú-
cleos subcorticales que proyectan a estas regiones) 
contienen paquetes grandes no asociados a mem-
brana de fibras anormales que ocupan gran parte 
del citoplasma perinuclear. La mayoría de estas fi-
bras consiste en pares de filamentos unidos en héli-
ces. Los ovillos neurofibrilares están formados por 
la proteína tau, que muestra fosforilación incremen-
tada en los PHF [3]. 
Diagnóstico y tratamiento
Hasta la fecha, para el diagnóstico de la EA se ne-
cesitan descartar condiciones como infecciones, 
deficiencia vitamínica, problemas tiroideos, tumo-
res cerebrales, efectos secundarios de fármacos y 
depresión. Además de evaluar la memoria y habi-
lidades cognitivas, puede realizarse una tomografía 
computarizada o una resonancia magnética.
Aunque no existe cura para la enfermedad, se 
encuentran disponibles algunos tratamientos que 
pueden aminorar los síntomas o disminuir su pro-
greso [8].
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Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico
Frecuentemente se dividen los síntomas de la EA 
en cognitivos, de comportamiento y psiquiátricos. 
Los cognitivos afectan a la memoria, el lenguaje, el 
juicio, la planeación, la habilidad para prestar aten-
ción y otros procesos del pensamiento, mientras 
que los síntomas de comportamiento y psiquiátricos 
afectan a la forma en que nos sentimos y actuamos. 
Hay dos tipos de medicamentos aprobados para el 
tratamiento de los síntomas cognitivos de la EA: los 
inhibidores de la colinesterasa y la memantina [9]. 
Los inhibidores de la colinesterasa apoyan la co-
municación entre células nerviosas, manteniendo ni-
veles altos de acetilcolina. Los fármacos más utiliza-
dos son: donepecilo, aprobado para todas las etapas 
de la enfermedad, y rivastigmina y galantamina, utili-
zados para tratar las etapas media a moderada de EA 
[9]. Los efectos secundarios pueden incluir diarrea, 
náusea, insomnio, fatiga y pérdida de apetito [8]. 
La memantina regula la actividad del glutamato 
[9] y previene la entrada excesiva de iones calcio en 
las células del cerebro [8]. Este fármaco fue apro-
bado para el tratamiento de la EA de moderada a 
grave y es el único de este tipo [9]. Sus efectos se-
cundarios pueden incluir alucinaciones, confusión, 
mareos, dolores de cabeza y cansancio [8].
En diferentes etapas de la EA, los pacientes pue-
den experimentar problemas físicos o verbales, an-
gustia, intranquilidad, alucinaciones y delirio. Existen 
dos formas de controlar los síntomas psiquiátricos: 
utilizando medicamentos para controlar específica-
mente los cambios en el comportamiento o estra-
tegias sin fármacos; estas últimas siempre deben 
intentarse primero e incluyen cambiar el ambiente 
de la persona para proporcionarle comodidad, se-
guridad y tranquilidad. 
Las condiciones tratables pueden incluir efectos 
secundarios de los fármacos o interacciones entre 
éstos, incomodidad física por síntomas de enfer-
medades comunes que pasan desapercibidas y lle-
van a la intranquilidad y angustia, que se expresan a 
través del comportamiento, y problemas no corre-
gidos de oído y visión, que pueden contribuir a la 
confusión y frustración. Los medicamentos deben 
tener como objetivo síntomas específicos para que 
sus efectos puedan ser monitorizados. Los fárma-
cos más utilizados para tratar este tipo de síntomas 
son: antidepresivos para el humor e irritabilidad 
(citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, tra-
zodona), ansiolíticos para la ansiedad, intranquili-
dad, problemas verbales y resistencia (loracepam 
y oxacepam), y antipsicóticos para alucinaciones, 
delirio, agresión, agitación, hostilidad y no coope-
ración (aripiprazol, clozapina, haloperidol, olanza-
pina, quetiapina, risperidona, ciprasidona) [9]. 
Principales proteínas que desempeñan un 
papel importante en el desarrollo de la EA
Proteína tau
Tau pertenece a la familia de proteínas asociadas a 
microtúbulos (MAP, por sus siglas en inglés), que 
son factores clave en la regulación de la dinámica de 
los microtúbulos en las células. En el sistema nervio-
so central (SNC), tau es la MAP principal en las neu-
ronas, promueve el ensamblaje y estabilización de 
los microtúbulos requerido para la morfogénesis y el 
transporte axonal [10]. Tau se ha detectado, además 
de en el citoesqueleto, en ribosomas de neuronas y 
células gliales, en la vecindad de la membrana plas-
mática de líneas celulares neuronales [11] y el nu-
cléolo de fibroblastos, y en células no neuronales en 
tejidos periféricos, como corazón, hígado, pulmón, 
músculo, páncreas y testículos [12]. Se encuentra 
también presente en fibroblastos y linfocitos [13].
Tau interactúa con la tubulina para estabilizar 
a los microtúbulos y promover el ensamble de tu-
bulina en los microtúbulos. Tiene dos formas de 
controlar la estabilidad de los microtúbulos: sus 
isoformas y la fosforilación [14]. Esta proteína está 
sujeta a diferentes modificaciones postraducciona-
les. In vivo se fosforila en diversos sitios a lo largo 
de la molécula y se sabe que la fosforilación regula 
negativamente su habilidad para unirse a los mi-
crotúbulos; es decir, cuando se fosforila altamente 
se reduce su afinidad por los microtúbulos, lo que 
permite la inestabilidad dinámica requerida para 
los rápidos movimientos mitóticos en células en ci-
clo. La fosforilación de tau la regula un grupo de 
cinasas, como la cinasa de serina/treonina (PKN). 
Una gran variedad de cinasas ha demostrado ser 
capaz de fosforilar tau in vitro en diversos sitios 
[11]. Probablemente, irregularidades de la cinasa 5 
dependiente de ciclina (cdk5) pueden desempeñar 
un papel mayor en la hiperfosforilación de tau [15] 
que resulte en el autoensamblaje de ovillos de PHF 
y filamentos rectos [14]. Esta anormal hiperfosfo-
rilación de tau es clave en la EA y en las taupatías, 
que resultan en atrofia celular y demencia [16]. 
En el tejido cerebral existen seis isoformas de 
tau, de 352 a 441 aminoácidos, y se distinguen por 
el número de dominios de unión. Tres isoformas 
tienen tres dominios de unión y los otros tres tie-
nen cuatro. Los dominios de unión se encuentran 
en el extremo carboxilo terminal y están cargados 
positivamente, lo que les permite unirse a los mi-
crotúbulos, cargados negativamente. Las isoformas 
con cuatro dominios de unión son mejores en la es-
tabilización de los microtúbulos que las que poseen 
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tres dominios de unión. Estas isoformas resultan 
del splicing alternativo de los exones 2, 3 y 10 del 
gen tau, que se localiza en el cromosoma 17q21 y 
contiene 16 exones. La principal proteína tau del 
cerebro humano está codificada por 11 exones [14]. 
Proteína precursora de amiloide (APP)
La APP es uno de los tres miembros de una peque-
ña familia de genes que codifican proteínas mem-
branales tipo I con un gran dominio extracelular 
y una pequeña región citoplasmática y presentan 
procesamiento similar. Solamente la APP contiene 
lasecuencia que codifica para el dominio Aβ. El 
gen APP humano se localiza en el cromosoma 21. 
Se han identificado más de 25 mutaciones causa de 
EA familiar, que sustituyen aminoácidos dentro o 
cerca del dominio Aβ [17].
Aβ se deriva de APP por cortes proteolíticos se-
cuenciales. La APP comprende un grupo hetero-
géneo de polipéptidos que se debe tanto a splicing 
alternativo (que produce tres isoformas principales 
de 695, 751 y 770 residuos) como a una variedad de 
modificaciones postraduccionales [3]. 
Las isoformas de la APP que contienen 751 o 770 
aminoácidos se expresan ampliamente en células no 
neuronales; sin embargo, las neuronas expresan ni-
veles más elevados de la isoforma de 695 residuos, 
que se encuentra en muy baja abundancia en las cé-
lulas no neuronales [18]. En las neuronas, la APP se 
encuentra en vesículas en las terminales axonales, 
aunque no específicamente en las vesículas sinápti-
cas. Puede transportarse anterógrada (hacia el axón) 
o retrógradamente (de vuelta hacia el cuerpo celu-
lar), y algunas moléculas son completamente trans-
locadas a la superficie somatodendrítica [19]. Otras 
células cerebrales también expresan APP y liberan 
cantidades variables de Aβ, incluyendo astrocitos, 
microglía y células endoteliales y de músculo liso. El 
Aβ puede cruzar la barrera hematoencefálica y así 
contribuir a su acumulación cerebral [3]. La produc-
ción de Aβ es un fenómeno normal del metabolis-
mo, y el péptido puede detectarse en el líquido cefa-
lorraquídeo (LCR) y el plasma de sujetos saludables, 
pero no en su cerebros, lo que indica un fallo en los 
mecanismos para su eliminación en la EA [20].
La APP es un polipéptido transmembranal sim-
ple cotraduccionalmente traslocado al retículo en-
doplasmático (RE) vía su péptido señal [3]. En las cé-
lulas no neuronales, la APP se internaliza a minutos 
de su llegada a la superficie celular. Después de en-
docitosis, se entrega a los endosomas y una fracción 
de moléculas endocitadas se recicla a la superficie 
celular. Cantidades considerables de APP internali-
zada también se degradan en el lisosoma [17]. Su 
vida media es relativamente corta (45-60 min). En 
las neuronas, la APP presente en las terminales axo-
nales puede transportarse retrógradamente hacia el 
cuerpo celular y ser traslocada a la superficie de éste, 
o puede reciclarse a la superficie del axolema [19].
Durante y después de su tráfico por la vía secre-
toria, la APP puede sufrir una cantidad de cortes 
proteolíticos para liberar derivados secretados en 
el lumen de vesículas y el espacio extracelular [3]. 
El primero de ellos se realiza por una actividad de-
signada α-secretasa, que resulta en la liberación 
de un fragmento de ectodominio grande y soluble 
(α-APP) [21] en el lumen o espacio extracelular y la 
retención de un fragmento de 83 residuos C-termi-
nal (CTF) en la membrana. 
Alternativamente, algunas moléculas de APP que 
no han sido sujetas a corte por α-secretasa pueden 
ser procesadas por una actividad designada β-secre-
tasa, generando un ectodominio β-APP y retenien-
do un residuo 99 CTF (C99) en la membrana que 
comienza en el residuo 1 de la región Aβ [3]. La 
β-se cretasa principal en las neuronas es una aspartil 
proteasa transmembranal llamada BACE1. BACE1 
se localiza predominantemente en la red trans-Gol-
gi (TGN) y endosomas [22]. El corte por BACE1 
genera el N-terminal de Aβ. El alto nivel de expre-
sión neuronal de BACE1 preferentemente encami-
na la APP hacia la vía de procesamiento amiloido-
génico en el cerebro [17].
El Aβ se libera constitutivamente de las células 
que expresan APP bajo condiciones completamen-
te normales. El corte por β-secretasa está seguido 
por un corte constitutivo en el C-terminal de la re-
gión Aβ, realizado por la actividad γ-secretasa. Al 
mismo tiempo, se produce un fragmento peptídico 
designado p3 por acciones secuenciales de las α y 
γ-secretasas [3]. 
Una porción sustancial de α-APP se genera por 
la α-secretasa que actúa en la APP insertada en la 
membrana plasmática. También se puede generar 
durante el tráfico secretorio intracelular de APP 
[21]. El corte de la β-secretasa puede ocurrir hacia 
finales del tráfico secretorio. Al parecer, Aβ40 y Aβ42 
se generan en gran medida durante la internaliza-
ción y el procesamiento endosomal de APP. La ma-
yor parte del Aβ generado dentro de las células se 
destina a secreción. Tanto Aβ40 como Aβ42 pueden 
detectarse en fluidos extracelulares. La mayoría del 
C83 y C99 (los sustratos inmediatos de γ-secretasa) 
se generan a partir de moléculas de APP que han 
sufrido glicosilaciones completas N– y O– [3]. 
Desde el descubrimiento de la APP se le han atri-
buido una variedad de papeles fisiológicos, algunos 
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Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico
únicos a ciertas isoformas, pero su función real aún 
no se encuentra clara. La APP tiene funciones auto-
crinas y paracrinas en la regulación del crecimiento. 
La función mejor establecida es su papel trófico. Ha 
mostrado estimular el crecimiento de las neuritas, 
fenotipo compatible con el incremento de su expre-
sión durante la maduración neuronal [23,24]. Su do-
minio aminoterminal de unión a heparina también 
estimula el crecimiento de las neuritas y promueve 
la sinaptogénesis. Está claro que el α-APP generado 
por el corte de la α-secretasa es importante para el 
desarrollo y plasticidad sinápticas. La APP se dirige 
a las membranas presinápticas de neuritas en cre-
cimiento y la estimulación de las neuronas libera el 
α-APP. Se han mostrado papeles prominentes para 
éste en la regulación del crecimiento de las neuritas 
y la supervivencia celular en neuronas hipocampa-
les en desarrollo y en la plasticidad sináptica en cir-
cuitos hipocampales maduros [25].
β-secretasa (BACE1)
La β-secretasa se conoce con el nombre de BACE1, 
ya que es la enzima I de corte de la APP en el sitio β 
y es una aspartil proteasa. Aunque la mayoría de los 
tejidos del cuerpo exhiben actividad β-secretasa, los 
niveles de actividad más altos se observan en el te-
jido neuronal y líneas celulares neuronales. El nivel 
de actividad parece ser más bajo en astrocitos. Muy 
probablemente, la enzima es membranal o está aso-
ciada a una proteína de membrana. Se detecta ma-
yor actividad a pH ácido, aproximado de 4,5, dentro 
de los compartimentos subcelulares de la vía secre-
tora, incluyendo TGN y endosomas [26]. 
El gen de BACE1 abarca aproximadamente 30 kb 
en el cromosoma humano 11q23.2 e incluye nue-
ve exones. El promotor carece de las típicas cajas 
CAAT y TATA, y contiene diversos sitios de unión 
a factores de transcripción y receptores de estróge-
no y glucocorticoides [26], entre otros. Probable-
mente estos sitios influencian la actividad trans-
cripcional del promotor, y varios de ellos se activan 
en respuesta al estrés celular.
BACE1 tiene una secuencia de 501 aminoáci-
dos y dos sitios activos de proteasa de aspártico. La 
mutación en cualquier ácido aspártico inactiva la 
enzima. Se sintetiza inicialmente en el RE como un 
precursor (proBACE1) de vida corta madurado en 
el aparato de Golgi. ProBACE1 puede cortar APP 
a inicios de su vía biosintética, generando un pool 
intracelular de Aβ en el RE, el cual se piensa que es 
particularmente neurotóxico [27]. La enzima ma-
dura comienza en el residuo Glu46. Tiene un domi-
nio transmembrana simple y una cola citoplasmá-
tica palmitolizada (que puede influenciar el tráfico 
y localización), así como seis residuos de cisteína 
en el lumen que forman tres puentes disulfuro in-
tramoleculares y diversos sitios de N-glicosilación 
(importantes para la actividad enzimática) [26]. 
La BACE1 madura se localiza dentro de rafts de 
lípidos ricos en colesterol. Varios tipos de lípidos 
estimulan la actividad de BACE1 y su localización 
en el raft puede aumentarse por palmitolización, lo 
que incrementa la producción de Aβ [28]. 
El corte de la APP por la BACE1 que lleva a la 
transcripcióngenética mediada por un dominio 
intracelular de APP (AICD) puede ser importante 
para la función cognitiva. Se ha propuesto también 
un papel de la BACE1 en el mantenimiento de la 
función sináptica [26].
γ-secretasa
La γ-secretasa está formada por cuatro subunidades 
esenciales: la PS1 o PS2, la nicastrina, APH-1 y PEN-2, 
necesarias para formar un complejo γ-secre tasa acti-
vo. La PS es la proteína del núcleo catalítico del com-
plejo, la nicastrina podría tener un papel en la estabi-
lización o crear un sitio de acoplamiento al sustrato 
en el complejo; se sugiere que APH-1 estabiliza el 
complejo y que PEN-2 asiste en la endoproteólisis de 
PS durante la maduración del complejo. El ensam-
blaje del complejo γ-secretasa se efectúa en los pri-
meros compartimentos de la vía secretora [29]. 
Se indica la presencia de γ-secretasa y actividad 
enzimática en múltiples compartimientos, inclu-
yendo el RE, aparato de Golgi, TGN, endosomas y 
membrana plasmática. Ésta corta en múltiples si-
tios dentro del dominio transmembranal de la APP, 
generando péptidos Aβ que varían en longitud, de 
los cuales Aβ40 y Aβ42 son predominantes y el últi-
mo es el más tóxico para las neuronas [30]. 
La nicastrina es probablemente una glicoproteí-
na transmembranal de tipo I que se expresa en nive-
les moderados en el cerebro y neuronas en cultivo. 
Se localiza en el RE, aparato de Golgi y una pobla-
ción discreta de vesículas. Pasa por un proceso de 
maduración convencional dependiente del tráfico. 
La PS1 interactúa preferentemente con la nicastri-
na madura, lo que sugiere que el tráfico y colocali-
zación correctos de los componentes del complejo 
PS son esenciales para su actividad. La sobreexpre-
sión de nicastrina puede resultar en la acumulación 
de grandes cantidades de la proteína inmadura, que 
aparentemente es incapaz de unirse a los complejos 
activos capaces de procesar la APP [31]. 
Solamente las mutaciones en PS1 o PS2 son cau-
sa común de FAD [17]. Este tipo de mutaciones in-
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fluyen la actividad de γ-secretasa por mecanismos 
elusivos que variablemente influencian la especifi-
cidad al sitio de corte, favoreciendo, en general, que 
se realice en la posición 42 [30]. Aβ se genera princi-
palmente en TGN y los endosomas conforme la APP 
pasa por las vías secretoria y de reciclaje [17].
Las holoproteínas de PS sufren endoproteólisis 
constitutiva en muchos tipos celulares y en el cere-
bro en las vesículas del RE y se estabilizan los frag-
mentos en el aparato de Golgi [32], lo que se sugiere 
que es la principal forma biológicamente funcional 
de las PS. 
Hay evidencias que soportan la idea de un papel 
de PS y APP en la muerte celular programada. La so-
breexpresión de PS incrementa la apoptosis. Las mu-
taciones asociadas a FAD en PS y APP incrementan la 
actividad proapoptótica de estas moléculas. La apop-
tosis inducida por la APP requiere PS [33]. Todo esto 
sugiere un modelo alternativo para la patogénesis de 
la EA; de acuerdo con esta hipótesis, la neurodegene-
ración se facilita por el aumento en la susceptibilidad 
de las neuronas a estímulos apoptóticos. 
Las teorías amiloide y apoptótica no son mutua-
mente exclusivas. Una posibilidad es que el procesa-
miento de la APP puede generar péptidos que regu-
lan la muerte celular programada. Las condiciones 
que incrementan la generación de la forma amiloido-
génica de Aβ también promueven la muerte celular. 
Circunstancias que inhiben la apoptosis reprimen la 
actividad γ-secretasa [34]. El dominio intracelular 
C-terminal de la APP, liberado después del corte de 
la APP por γ-secretasa, actúa como un regulador po-
sitivo de apoptosis. La producción de este dominio 
intracelular puede causar el proceso neurodegenera-
tivo observado en los pacientes con EA. 
Péptido amiloide (Aβ)
El péptido Aβ lo genera la acción secuencial de las 
β y γ-secretasas sobre la APP en la vía amiloidogé-
nica [3]. La generación de Aβ se inicia por el corte 
de BACE1 en el residuo Asp+1 de la secuencia Aβ 
para formar el N-terminal del péptido. Esta escisión 
libera dos fragmentos: un ectodominio APP secreta-
do, β-APP y un CTF unido a membrana, C99. Este 
último es posteriormente cortado por la γ-secretasa 
para generar el C-terminal del péptido Aβ y un AICD. 
El AICD puede tener un papel en la transactivación 
transcripcional [35].
Existen especies de Aβ menores que comienzan 
en los residuos Val-3, Ile-6 y Glu+11. Se sugiere que 
las especies Val-3 e Ile-6 se generan por una protea-
sa diferente a la β-secretasa. Sin embargo, la especie 
Glu+11 se produce en paralelo con Aβ Asp+1 [22].
Se sugiere que la producción de Aβ endógeno es 
un importante regulador de la expresión de canales de 
potasio, modula negativamente la excitabilidad neuro-
nal y tiene un papel en la memoria [26]. Sin embargo, 
se requiere mayor trabajo para examinar el papel nor-
mal de Aβ in vivo bajo condiciones no patológicas. 
EA y respuesta inmune
Respuesta inmune en el cerebro de pacientes con EA
La evidencia de la importancia de la inflamación 
en la EA viene de dos direcciones: la inducción de 
mediadores inflamatorios en regiones del cerebro 
afectadas por la enfermedad e indicaciones de que 
los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) redu-
cen marcadamente su prevalencia [36].
La EA se relaciona con un marcado incremento 
en los niveles de transcriptos que generan las pro-
teínas del complemento C1q y C9, así como los que 
codifican para la proteína C-reactiva (un activador 
del sistema del complemento). El ARN mensajero 
que codifica para CD11b (un receptor del comple-
mento encontrado en la microglía activada) simi-
larmente abunda en el tejido afectado por la EA. 
Estos incrementos muestran gran especificidad para 
aquellas áreas del cerebro que están primariamente 
involucradas en la patología [37]. 
La neuroinflamación, tal como ocurre en la EA, 
es un proceso silencioso [36]. Cuando la microglía 
se activa, sufre cambios morfológicos y produce can-
tidades masivas de radicales de oxígeno y otros ma-
teriales que pueden ser tóxicos para la célula. 
Se ha demostrado que tres componentes de las 
placas neuríticas, la proteína β-amiloide, el amiloi-
de P y la proteína C-reactiva, pueden unirse a C1q 
para activar el sistema del complemento y reempla-
zar así el requerimiento típico de anticuerpo. 
Los cambios inflamatorios se deben probable-
mente en un inicio a la acumulación de Aβ e inclu-
yen microgliosis, astrocitosis, así como activación 
del complemento y producción y actividad incre-
mentada de citocinas. Se piensa que las células T en-
tran en el cerebro con EA, quizá como consecuencia 
de un incremento en el daño a la barrera hematoen-
cefálica o en respuesta a señales inflamatorias que 
provienen del interior del cerebro, y se acumulan 
[38]. Aún se debe determinar si este evento está in-
volucrado en la etiopatogénesis de la EA.
Respuesta inmune periférica
El SNC, el sistema endocrino y el sistema inmune 
159www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164
Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico
son sistemas complejos que interactúan entre sí. Di-
versos estresantes pueden desregular la respuesta 
inmune, afectar a la interacción de estos sistemas 
e incrementar la susceptibilidad a agentes infeccio-
sos, influenciar la gravedad de enfermedades infec-
ciosas, disminuir la fuerza de la respuesta inmune a 
las vacunas, reactivar herpesvirus latentes y retra-
sar la curación de heridas. Así, eventos estresantes 
y la angustia que provocan pueden también incre-
mentar sustancialmente la producción de citocinas 
proinflamatorias que se asocian con diversas enfer-
medades relacionadas con la edad [39].
Las hormonas de estrés, catecolaminas (adrena-
lina y noradrenalina), hormona adrenocorticotrópi-
ca, cortisol, hormona del crecimiento y prolactina 
están influenciadas por eventos y emociones ne-
gativas, y cada una de ellas puede inducir cambios 
cuantitativosy cualitativos en la función inmune. 
La regulación inmune por estas hormonas puede 
proceder por dos vías: directamente, por unión de 
la hormona a su receptor en la superficie celular; o 
indirectamente, por ejemplo, induciendo la desre-
gulación de la producción de citocinas como inter-
ferón γ, interleucinas 1, 2 y 6 (IL-1, IL-2 e IL-6) y 
factor de necrosis tumoral (TNF). Las citocinas tie-
nen muchas funciones y afectan a diferentes células 
blanco. Por ello, hay efectos secundarios de muchas 
hormonas de estrés en la respuesta inmune [40].
La comunicación entre el SNC y el inmune es bidi-
reccional. Los linfocitos pueden sintetizar hormonas 
de estrés que podrían tener un papel en la modula-
ción de la función celular dentro del microambiente 
de los órganos linfoides. La activación de las redes de 
citocinas inflamatorias pueden modular el humor, la 
cognición y la conducta [39]. Tanto los estresantes 
como la depresión pueden sensibilizar la respuesta 
inflamatoria, produciendo una respuesta muy elevada 
a fenómenos estresantes subsecuentes y a antígenos. 
El estrés crónico puede asociarsecon el envejeci-
miento prematuro de las células inmunes al asociar-
lo con menor actividad telomerasa y menor longitud 
del telómero, lo que puede acelerar el riesgo de pre-
sentar enfermedades relacionadas con la edad.
Las células T periféricas pueden ejercer sus efec-
tos sin infiltrarse en el SNC, quizá secretando citoci-
nas en la activación que entren en el SNC y activen 
la microglía y/o astrocitos. También, las células T 
periféricas activadas pueden promover la activación 
de células mieloides, como monocitos, macrófagos 
y/o células dendríticas que secretan citocinas pro-
inflamatorias, como TNF-α, IL-1β e IL-6. Así, existe 
evidencia de niveles elevados de IL-6 en monocitos 
provenientes de pacientes con EA [38]. Estas citoci-
nas pueden promover la inflamación del cerebro y 
gliosis una vez que hayan cruzado la barrera hema-
toencefálica y pueden exacerbar las respuestas infla-
matorias del cerebro a las placas amiloides. 
Investigación actual sobre la EA
Factores que predisponen a la EA
Los factores de riesgo cardiovascular, como hiper-
tensión, genotipo ApoE y los niveles elevados de 
colesterol afectan al riesgo de padecer EA. Los ni-
veles de colesterol se ven influidos por el genotipo 
ApoE, sexo, edad y estado de la EA [41].
El mayor factor de riesgo conocido para la inci-
dencia de la EA es el genotipo para ApoE, que es el 
mayor transportador de colesterol en el SNC. En hu-
manos, el gen apoE muestra polimorfismo, con tres 
alelos diferentes (ε2, ε3 y ε4) que generan seis feno-
tipos diferentes, de los cuales ApoE3 es la isoforma 
más común (77-78%). Sin embargo, el alelo ε4 es un 
gran factor de riesgo para el desarrollo de EA, tanto 
familiar como de tipo esporádico [42]. Los indivi-
duos con una o dos copias de ApoE4 tienen un ries-
go mayor de desarrollar EA comparados con quienes 
tienen las otras isoformas. También reduce la media 
de aparición de la enfermedad [43]. Pero el alelo no 
es necesario ni suficiente para desarrollar la enfer-
medad, lo que sugiere que otros factores genéticos 
están involucrados también en su patogénesis.
Se sugiere que al menos algunos de los efectos 
patológicos de ApoE pueden estar mediados por in-
teracciones con la cascada de Aβ. ApoE se encuen-
tra presente en las placas neuríticas y los niveles de 
Aβ están elevados en el cerebro de pacientes de EA 
que tienen ApoE4 [44]. Los receptores neuronales 
de ApoE también pueden desempeñar diversos pa-
peles en el tráfico y procesamiento de la APP y en el 
aclaramiento del Aβ, y se ha encontrado que ApoE4 
aumenta la síntesis del Aβ, promoviendo el recicla-
je endocítico de la APP, e incrementa la neurotoxi-
cidad del Aβ de forma específica. ApoE4 también 
contribuye a la hiperfosforilación de tau, quizá 
mediante la modulación de las cinasas y fosfata-
sas. Sin embargo, su función principal es la redis-
tribución de lípidos y participar en la homeostasis 
del colesterol. ApoE4 es menos eficiente que otras 
isoformas para promover el flujo de colesterol entre 
neuronas y astrocitos [45], lo que puede deberse a 
las diferencias estructurales entre éstos. Se sugiere 
que las isoformas de ApoE participan de forma di-
ferente en los procesos de reparación y plasticidad 
sináptica, exhibiendo ApoE4 carencia en la función 
de reparación sináptica en comparación con otras 
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M. Herrera-Rivero, et al
isoformas, lo que también podría afectar a la función 
sináptica. Los portadores de ApoE4 muestran mayo-
res deficiencias en la actividad colinérgica que los no 
portadores, en el hipocampo y la corteza, así como 
reducción del número total de neuronas colinérgicas 
y de marcadores colinérgicos, como actividad colina 
acetiltransferasa y unión al receptor acetilcolina ni-
cotínico [46]. Se ha mostrado que afecta a múltiples 
cascadas de señalización en una manera dependiente 
de la isoforma. Los individuos portadores de ApoE4 
tienen mayor expresión de supresores tumorales y 
reguladores negativos de crecimiento celular que 
pueden llevar al incremento en la apoptosis. En con-
traste, muestran decremento en la expresión de ge-
nes asociados con plasticidad sináptica, crecimiento 
neuronal, diversos receptores a neurotransmisores y 
genes involucrados en la fosforilación oxidativa mi-
tocondrial/metabolismo energético [45].
Pacientes con niveles plasmáticos elevados de co-
lesterol tienen mayor susceptibilidad de padecer EA 
[42]. Se han sugerido también otros genes involu-
crados en el transporte o metabolismo del colesterol 
y polimorfismos en los receptores para la captación 
de colesterol, así como en enzimas que regulan su 
catabolismo, como un riesgo mayor de EA. Además, 
se sugiere que el colesterol regula la producción de 
Aβ, ya que incrementa la actividad de β-secretasa 
[28]. Por otro lado, Aβ regula la síntesis y distribu-
ción del colesterol en las neuronas [47]. 
Otros factores de riesgo para la EA son el 24S-hi-
droxicolesterol (un oxiesterol específico del cerebro 
que cruza fácilmente la barrera hematoencefálica) 
[48] y la homocisteína (factor de riesgo de enfer-
medad cardiovascular) [49]. La lista de polimorfis-
mos en genes candidatos se expande continuamente, 
de unos 30 genes en 2002 [42] a 175 hasta 2006. Se 
incluyen genes que codifican para las proteasas in-
volucradas en la degradación extracelular del Aβ, 
así como los receptores que captan los complejos 
que forma el péptido con partículas de lipoproteína 
modificadas, incluyendo ApoE.
Biomarcadores diagnósticos
Debido a que el diagnóstico clínico de EA no siem-
pre es fiable, especialmente en etapas medias, un 
marcador bioquímico para la enfermedad sería un 
avance significativo. Se requieren biomarcadores 
para mejorar la sensibilidad y monitorizar la activi-
dad biológica de la EA en términos neuronales y de 
tiempo de progreso de la enfermedad. El uso de bio-
marcadores para predecir el desarrollo de la EA entre 
individuos con deterioro leve podría producir bene-
ficios terapéuticos y económicos sustanciales [50].
Biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo
El LCR baña el cerebro y la espina y, por lo tanto, 
puede reflejar cambios patológicos que ocurren en 
el SNC, lo que se relaciona con trastornos neurode-
generativos. El LCR refleja el estado del metabolis-
mo proteico del cerebro. 
En la EA, los niveles de tau total (tTau) en el LCR 
están elevados. También se elevan los niveles de tau 
fosforilada (pTau), que, en contraste a tTau, parece 
ser un marcador más específico para la enfermedad. 
Otro biomarcador en el LCR son los niveles reduci-
dos de Aβ42; sin embargo, éste es un marcador no 
específico de EA [51].
En el presente, la combinación de las proteínas 
tTau o pTau elevadas en el LCR y Aβ42 disminuido 
son los únicos biomarcadores con suficiente sen-
sibilidad y especificidad para servir como biomar-
cadores diagnósticos útiles capaces de distinguirla 
EA de otras demencias en etapas tempranas [52]. 
En conjunto con imagenología y una historia clíni-
ca detallada puede implementarse efectivamente y 
es el estándar con el que hasta la fecha deben com-
pararse todas las pruebas para biomarcadores mo-
leculares de EA.
La elevación significativa en el LCR de los nive-
les de BACE1 y su actividad [53], de isoprostanos F2 
[54] y anticuerpos reactivos redox puede represen-
tar biomarcadores para el diagnóstico de la EA [55].
 
Biomarcadores en sangre periférica
Como alternativa al LCR, la sangre periférica provee 
una vasta fuente disponible para pruebas de labora-
torio. La ventaja principal es que puede obtenerse 
fácilmente de los pacientes y evita la necesidad de 
punción lumbar, que es un desagradable procedi-
miento relativamente invasivo y potencialmente pe-
ligroso de practicar en pacientes dementes. 
Se sugiere que la integridad de la barrera he-
matoencefálica se ve afectada en estados de enfer-
medad que incluyen la EA [56], y es posible que 
cambios metabólicos centrales también puedan ser 
anómalos en la periferia. 
Las concentraciones plasmáticas de muchas pro-
teínas de señalización secretadas difieren considera-
blemente entre sujetos con EA e individuos no de-
mentes. Se indica que un fenotipo altamente específico 
de biomarcador plasmático puede caracterizar la 
enfermedad años antes de que pueda realizarse un 
diagnóstico clínico. La desregulación de vías de se-
ñalización de proteínas en el plasma sanguíneo pue-
de indicar cambios en la periferia, el SNC o ambos. 
Patrones de expresión genética diferencial en célu-
las sanguíneas pueden predecir tempranamente la 
enfermedad de Parkinson y, posiblemente, la EA. Se 
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Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico
notifican también diferencias en la distribución de 
subpoblaciones de linfocitos o secreción diferencial 
de citocinas de las células sanguíneas [4].
Los marcadores candidatos propuestos previa-
mente incluyen Aβ, tau, glutaminsintasa, ApoE, α1-
antiquimiotripsina y quimiocinas. Niveles elevados 
de Aβ42, niveles bajos de Aβ40 y un índice reducido de 
Aβ42/40 en plasma en sujetos mayores indican una 
conversión de la normalidad cognitiva al deterioro 
cognitivo leve o EA. Sin embargo, los niveles plas-
máticos de Aβ42 se ven considerablemente influidos 
por contaminación medicamentosa, en particular 
por tratamiento con insulina [50]. 
Otro marcador propuesto recientemente es una 
molécula para la captación de hierro, melanotrans-
ferrina o p97, que se expresa en el endotelio capilar 
y la microglía asociada a placas amiloides en el teji-
do cerebral de pacientes con EA [57]. Su concentra-
ción sérica se eleva en la enfermedad [58]. 
Otros biomarcadores sanguíneos descritos inclu-
yen isoprostanos (productos de oxidación lipídica), 
homocisteína (intermediario metabólico), IL-1, IL-6, 
α2-macroglobulina y el factor H del complemento 
[58]. El 24S-hidroxicolesterol del plasma refleja la 
homeostasis del colesterol del cerebro más estrecha-
mente que el colesterol total. Sus niveles en el LCR 
y plasma se reducen por tratamiento con estatinas 
y niacina. Los pacientes con EA tienen niveles sé-
ricos más elevados de lipoproteína (a). Los antioxi-
dantes en el plasma incluyen al caroteno, licopeno, 
vitaminas A, C y E, urato y bilirrubina. El daño de 
radicales libres de proteínas y ácidos grasos poliin-
saturados resulta en formas modificadas que pue-
den medirse en fluidos como marcadores del estado 
de oxidación. El 4-hidroxinonenal, otro producto de 
la peroxidación lipídica, también se incrementa en 
el plasma en la EA. Las moléculas inflamatorias que 
se incrementan variablemente en la enfermedad in-
cluyen la proteína C-reactiva, IL-1β, TNF-α, IL-6 y 
su complejo receptor, α1-antiquimiotripsina y factor 
de crecimiento transformador β, así como quizá IL-12 
y los interferones α y γ [41]. 
La enzima glucógeno sintasa cinasa 3 se eleva en 
las células blancas circulantes en la periferia en la 
EA [58]. La reducción en el índice de isoformas de 
la APP en plaquetas se correlaciona con la gravedad 
y progreso de la enfermedad [41]. 
Los linfocitos muestran defectos similares a las 
neuronas en la EA, por lo que han mostrado ser un 
modelo celular adecuado para estudiar los cambios 
patológicos en la enfermedad. Así, los linfocitos 
pueden ser un modelo celular aplicable para encon-
trar un biomarcador válido y fácilmente detectable 
para la EA [59]. Los linfocitos y las neuronas pre-
sentan la misma maquinaria molecular que lleva a 
una morfología de muerte celular típica de apopto-
sis. Además, permanecen ambos sin proliferar toda 
su vida funcional. Se ha demostrado que las neuro-
nas pueden originarse por diferenciación de células 
madre mesenquimatosas provenientes de médula 
ósea o hematopoyéticas [60]. Los linfocitos también 
presentan los sistemas metabólicos de síntesis, pro-
cesamiento y transporte de la APP y expresan PS 
[61]. Se ha demostrado disfunción en el ciclo celular 
en linfocitos periféricos de pacientes con EA debida 
a la actividad de dos factores de transcripción, E2F 
y NFκB, involucrados en la proliferación celular y 
regulación de la supervivencia. Se sugiere que una 
disrupción en la vía de señalización Ca2+/CaM (cal-
modulina) podría estar mecanísticamente ligada a 
las acciones prosupervivencia celular, promoviendo 
un incremento en la proliferación o disminución de 
la muerte celular, dependiendo de la presencia de 
señales estimulatorias del crecimiento [62]. Tam-
bién se ha observado actividad incrementada de 
linfocitos T (fosforilación de tirosina, expresión de 
CD69 y proliferación) en la EA. Las células T CD8+ 
de memoria también están aumentadas. Se ha des-
crito expresión basal alterada de marcadores de 
activación, disturbios en la homeostasis del calcio, 
alteraciones en la secreción de citocinas, desórde-
nes proliferativos e incremento en la apoptosis por 
aumento en la expresión de CD95 en la superficie 
de las células T, y niveles elevados de caspasas 3, 8 
y 9. Los linfocitos de pacientes con EA tienen eleva-
dos niveles basales de especies reactivas de oxígeno 
y reaccionan de manera diferente a estresantes oxi-
dativos, notificando actividad y niveles alterados de 
enzimas antioxidantes [59,63].
La actividad incrementada de BACE1 y el aumen-
to en la expresión de la monoaminooxidasa B en las 
plaquetas y el cerebro de pacientes con demencia se 
ha confirmado repetidamente. Recientemente se ha 
detectado un incremento en la actividad de la fosfo-
lipasa A2 en las plaquetas de pacientes con EA [50]. 
Investigación enfocada al tratamiento
La investigación también provee información ines-
timable sobre los posibles tratamientos con y sin 
fármacos y cómo éstos pueden mejorar la calidad 
de vida de los pacientes con EA. Los tratamientos 
farmacológicos disponibles se utilizan para mejorar 
los síntomas cognitivos. 
El uso de AINE podría retrasar la aparición de la 
EA [64]. La berberina es un inhibidor de la acetilco-
linesterasa y puede inhibir la expresión de algunos 
factores de inflamación [65].
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M. Herrera-Rivero, et al
Una estrategia terapéutica sería elevar farmaco-
lógicamente los niveles de ApoE endógeno en el ce-
rebro para restaurar la homeostasis de lípidos en los 
sujetos con EA y promover la sinaptogénesis y re-
generación. Sin embargo, sería útil solamente para 
pacientes con ApoE3. Podría también crearse un 
compuesto que mimetice la ApoE conservando las 
características funcionales de la holoproteína intacta 
y que sea capaz de cruzar la barrera hematoencefáli-
ca para suprimir las respuestas inflamatorias gliales 
y proteger a las neuronas de daño excitotóxico. Ba-
sándose en la idea de que la ApoE facilita el depó-
sito de Aβ, otra posibilidad terapéutica propone el 
uso de compuestos que bloquean las interacciones 
entre estas moléculas. Otra posibilidad podría ser 
cambiarla estructura tridimensional de la ApoE4 a 
una conformación parecida a la de la ApoE3 [45], lo 
que restauraría la habilidad de la ApoE4 para aca-
rrear lípidos y reduciría la producción de Aβ. Se han 
propuesto otras estrategias terapéuticas basadas en 
la ApoE. 
Se piensa que la disminución en el estímulo de la 
insulina en el cerebro contribuye a la pérdida de 
memoria y a la EA. Se ha desarrollado un método de 
insulina administrada por vía intranasal que dirige 
la insulina al cerebro sin causar efectos secundarios 
no deseados [66], y que puede mejorar la memoria 
y el humor en pacientes en etapas tempranas de la 
EA o con deterioro cognitivo leve [67]. 
El factor de crecimiento nervioso (NGF) puede 
entrar directamente al cerebro sin pasar al torrente 
sanguíneo cuando se administra de manera intra-
nasal [66,68]. El NGF intranasal revirtió la dege-
neración del cerebro en animales con la patología 
de la EA. También el factor 1 de crecimiento tipo 
insulina puede alcanzar el cerebro por este medio, 
y se ha demostrado en animales que el tratamiento 
con este factor reduce dramáticamente el daño al 
cerebro y mejora la función neurológica [66]. 
Se ha encontrado que el cerebro humano tiene 
células madre, que son capaces de convertirse en cé-
lulas cerebrales maduras bajo estímulos apropiados. 
El desarrollo de estas células madre podría ayu-
dar a reemplazar las células perdidas en patologías 
como la EA [60]. Se pueden estimular en cerebros 
de animales adultos para desarrollar nuevas células 
nerviosas utilizando NGF administrados de forma 
intranasal [66,68].
Los antioxidantes pueden ofrecer una potencial 
medida protectora. La vitamina E (tocoferol) ha 
demostrado disminuir el progreso de la EA, y se 
cree que, en combinación con la vitamina C (áci-
do ascórbico) y selenio, puede ayudar a prevenirla 
[69,70]. También se realizan estudios para evaluar 
los potenciales efectos protectores del Ginkgo bilo-
ba y los estrógenos [70,71].
La enzima caspasa-3, fundamental para la apop-
tosis, dispara el proceso sináptico involucrado en el 
almacenamiento de la memoria cuando se activa. La 
sobreexpresión de APP puede activar la caspasa-3 en 
las neuronas. Los investigadores esperan ser capaces 
de controlar algunos de los mecanismos de la regu-
lación nerviosa que no funcionan correctamente en 
enfermedades neurodegenerativas, como la EA [72].
Los ácidos grasos omega-3 pueden ayudar a re-
tardar o posiblemente prevenir la degeneración 
neurológica. El ácido docosahexanoico puede ofre-
cer una medida preventiva en contra del desarrollo 
de la EA, ya que disminuye el desarrollo de ovillos 
neurofibrilares, así como los niveles de Aβ y de PS 
[73]. Las hormonas de estrés producidas en canti-
dades excesivas por períodos de tiempo prolonga-
dos expeditan la formación de las placas y ovillos, 
exacerbando el progreso de la enfermedad [69]. 
También se han trasplantado células madre neu-
ronales en ratas modelos de EA, observando dife-
renciación en neuronas colinérgicas [74]. Con un 
trasplante autólogo, el riesgo de rechazo inmuno-
lógico no existe. 
Conclusiones
La EA es uno de los principales trastornos neurode-
generativos que despiertan el interés científico alre-
dedor del mundo, debido a su creciente incidencia 
en la población mayor. Un gran número de grupos de 
investigadores enfocan sus esfuerzos tanto a la com-
prensión de la patología de la EA, como al descubri-
miento de los factores predisponentes a padecerla 
y el desarrollo de métodos diagnósticos tempranos y 
tratamientos más eficaces. Se han realizado grandes 
avances a través de los años, y hoy en día se dispo-
ne de una gran cantidad de información valiosa que 
nos permite ver cada día más cercana la posibilidad 
de otorgar una mejor calidad de vida a los pacientes 
con EA, si bien la meta es su prevención y cura. Qui-
zá ésta se encuentre un poco más lejana, debido a la 
gran cantidad de procesos involucrados en la patolo-
gía de esta compleja enfermedad.
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Alzheimer’s disease: immunity and diagnosis
Introduction. Alzheimer’s disease is a slowly progressing neurodegenerative disease that presents cognitive impairment, 
progressive loss of memory and conduct disorders. The main risk factor is advanced age. There is currently no cure for this 
disease and, consequently, important efforts have been made to describe readily accessible methods that allow it to be 
diagnosed earlier, as well as more effective treatments.
Development. A great amount of research focused on the prevention, diagnosis and treatment of Alzheimer’s disease is 
being carried out around the world. In this study we review the main aspects involved in the pathological process of the 
disease, with emphasis on the changes that generate an immune response and the possible diagnostic markers that have 
been proposed.
Conclusions. Today, a large body of information on Alzheimer’s disease is available. Nevertheless, it is still important to 
continue with research that allows these patients to improve their quality of life by means of earlier and more accurate 
diagnoses, as well as more appropriate treatments.
Key words. Alzheimer’s disease. Amyloid precursor protein. Beta-amyloid. Biomarkers. Lymphocytes. Peripheral immune 
response. Secretases. Tau.