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UNIVERSIDAD DE LOS ANDES 
 
FACULTAD DE CIENCIAS SOCIALES 
 
DEPARTAMENTO DE PSICOLOGÍA 
 
 
ROL DEL RECEPTOR 5-HT1A EN LA EXPRESIÓN DE ESTRATEGIAS DE 
AFRONTAMIENTO Y EN LA RESPUESTA DE NADO FORZADO EN RATAS WISTAR 
 
TRABAJO DE GRADO PARA OPTAR AL TÍTULO DE 
 
PSICÓLOGO 
 
 
SANTIAGO ZÁRATE GUERRERO 
201125381 
 
 
BAJO LA DIRECCIÓN DE LUIS FERNANDO CARDENAS P. (PH.D.) 
CO-DIRIGIDO POR LAURA ANDREA LEÓN ANHUAMÁN (PH.D.) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
BOGOTÁ, 2014
1 
Tabla de contenidos 
1. Introducción……………………………..………………………………………..….3 
a. Hitos históricos del estudio del estrés……………………………………....3 
b. Modificaciones fisiológicas asociadas al estrés…………………………….5 
c. Resiliencia y Modelos Animales ……………………………………………6 
i. Test de Nado Forzado……………………………………………….8 
ii. Test de consumo de sacarosa……………………………………….8 
iii. Estrés Crónico Impredecible……………………………………….9 
d. Estructuras anatómicas relacionadas a la resiliencia frente al estrés. ….10 
i. Circuito Hipotálamo – Hipofisis – Adrenal (HPA)……………….10 
ii. Hipocampo……………………………..……………………………11 
iii. Cortex Prefrontal Medial…………………………………………..13 
iv. Núcleo Dorsal del Rafé……………………………………………..14 
v. Sistema Serotoninérgico…………………………………………....15 
1. Receptor 5-HT1A…………………………………………..15 
e. Buspirona……………………………..…………………………………….17 
2. Formulación del Problema de Investigación. ……………………………………18 
3. Objetivos……………………………..……………………………………………..19 
a. Objetivo General……………………………..…………………………….19 
b. Objetivos Específicos……………………………..………………………..19 
4. Hipótesis……………………………..……………………………………………..19 
5. Variables……………………………..…………………………………………….20 
6. Metodología……………………………..…………………………………………20 
a. Animales……………………………..…………………………………….20 
b. Consideraciones éticas……………………………..……………………..21 
c. Aparatos……………………………..…………………………………….21 
i. Consumo de Sacarosa…………………………………………….21 
ii. Tanque de Nado Forsado………………………………………...21 
iii. Campo Abierto……………………………………………………21 
d. Cirugía Estereotáxica……………………………..………………………22 
e. Drogas……………………………..……………………………………….22 
2 
f. Procedimiento……………………………..………………………………23 
i. Estrés Crónico Moderado………………………………………..23 
ii. Test de Consumo de Sacarosa……………………………………24 
iii. Test de Nado Forsado y Campo Abierto………………………..24 
iv. Perfusión……………………………..……………………………25 
v. Histología e Inmunohistoquímica……………………………….25 
7. Análisis Estadístico ……………………………..…………………………….....25 
8. Resultados………………………………………………………………………..26 
a. Selección Fenotípica y Consumo de Sacarosa………………………….26 
b. Test de Nado Forzado……………………………………………………27 
9. Discusión………………………………………………………………………….29 
10. Limitaciones y Futuras Direcciones…………………………….……………....35 
11. Conclusiones…………………………………………………………….…….….36 
12. Referencias……………………………..…………………………………………37 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
INTRODUCCIÓN 
Hitos históricos en el estudio del estrés 
El término estrés fue utilizado en primera instancia por el fisiólogo Walter Cannon, quien lo 
relacionó con la respuesta de lucha y huida de los animales (Cannon, 1914). En general, este 
investigador denota el estrés como una respuesta adaptativa del organismo ante una situación 
adversa. De esta forma, el organismo centra todas sus energías en generar comportamientos que 
le permitan sobrevivir, activandouna reacción fisiológica específica dirigida a cumplir este 
objetivo. Dichos comportamientos que son usados con fines de supervivencia, como por ejemplo 
respuestas de ataque o fuga, cesan rápidamente luego de lograr su propósito y comprenden lo que 
se conoce como estrés agudo. 
Más adelante, durante la década de 1930 el investigador Hans Selye adaptó la definición de 
Cannon al descubrir que en condiciones donde la activación fisiológica se prolonga en el tiempo, 
el estrés puede ser dañino para el organismo (Selye, 1936). Con el paso del tiempo, las 
investigaciones han indagado en los efectos nocivos del estrés debido a su acción prolongada en 
el tiempo, y en relación a esto se ha podido identificar que uno de sus efectos más importantes es 
el de la posible incapacidad de inactivar el eje hipotálamo – pituitaria – adrenal (HPA) y el 
sistema nervioso autónomo (SNA) (Sapolsky, Krey, & McEwen, 1986). 
Años después, en 1960 gracias a investigaciones realizadas en la Universidad de 
Washington por Thomas Holmes y Richard Rahe donde se desarrollaron las primeras escalas de 
medición de estrés dirigidas al cambio de las actividades rutinarias, se empezó a desarrollar el 
concepto de vulnerabilidad al estrés (Alferi, Antoni, Ironson, Kilbourn, & Carver, 2001; Antoni 
& Goodkin, 1988, 1989; Antoni, 1985; Chan, 2011; McIntosh, Seay, Antoni, & Schneiderman, 
2013). Principalmente, se llega a esta noción porque dichas investigaciones realizadas en 
Washington dejaron ver que no todas las situaciones resultan igualmente inductoras de estrés en 
todas las personas, sino que, al contrario, habían unas que resultaban más afectadas incluso 
siendo sometidas a los mismos estímulos ambientales. En consecuencia, desde la psicología 
clínica se empiezan a generar estrategias terapéuticas cognoscitivas focalizadas en los recursos y 
estrategias que tenían las personas para manejar las situaciones que les generaban estrés. Así, se 
trae a colación el concepto de resiliencia que serviría para abordar el problema del estrés desde 
una perspectiva distinta que involucra características que hacen la diferencia entre una persona y 
otra. 
4 
Luego, una década después, gracias a los estudios realizados en la Universidad de Berkeley 
por Richard Lazarus y siguiendo la línea cognoscitiva con la que se estaba empezando a abordar 
el problema del estrés en la clínica, se empieza a incluir en su definición el hecho de que la 
situación estresante sea percibida efectivamente como amenazante para el individuo. De esta 
manera, en este punto se empieza a pensar que una de las razones por las cuales hay personas 
más afectadas que otras por el estrés es debido a la interpretación personal que hace cada 
individuo de la situación. Así, un estresor ambiental que afecte a varias personas por igual puede 
ser considerada más amenazante para una persona que otra y por lo tanto traería consecuencias 
más significativas en el organismo (Lazarus, 1979). En consecuencia, se ha establecido que los 
efectos del estrés son la sumatoria entre los estímulos externos que son amenazantes y la 
percepción que genera el individuo de éstos cognoscitivamente. Desde allí, se han abierto varias 
aproximaciones terapéuticas dirigidas a cambiar las atribuciones y valoraciones que se dan 
durante la presencia del estímulo estresante. Adicionalmente, esto se complementa con el 
aprendizaje de estrategias que ayudan al individuo a sobreponerse a las situaciones generadoras 
de estrés y le permiten continuar con normalidad su vida. 
Posteriormente, durante las décadas del 70 y 80 se recopiló la información que se había 
trabajado sobre el estrés y se empezó a investigar su efecto en contextos laborales (Benson & 
Allen, 1980; Dawkins, Depp, & Selzer, 1984; Gable, 1989; Gupta & Beehr, 1979; Levinson, 
1981; Medearis, 1973; Powell, 1975; Schaefer, 1974; Shimmin, 1979; Steele, 1990; Veninga, 
1979; Zaleznik, Kets de Vries, & Howard, 1977). Durante esta época, gracias principalmente al 
gran desarrollo de las técnicas de neuroimagenología, se le empezó a dar una mayor importancia 
a la inclusión de las variables fisiológicas y neurofisiológicas en la explicación del estrés tanto en 
términos causales como en la comprensión de sus efectos sistémicos (Richardson, 1984). Tanto 
así que en 1981 Robert Adler introdujo el término Psiconeuroinmunología para referirse al 
estudio de las relaciones entre el funcionamiento del sistema nervioso y el sistema inmune, 
mediadas por factores cognoscitivos, dos sistemas que gracias a numerosas investigaciones, se 
reconoce actualmente la estrecha relaciónque hay entre ambos (Giuffre, Udelsman, Listwak, & 
Chrousos, 1988; Khansari, Murgo, & Faith, 1990; Khorram, Bedran de Castro, & McCann, 
1985; Laue, Loriaux, & Chrousos, 1988; Linton et al., 1985; Marques-Deak & Sternberg, 2004; 
Szafarczyk, Malaval, Laurent, Gibaud, & Assenmacher, 1987). La gran cantidad de 
5 
investigaciones anteriores, permitieron desde entonces el desarrollo de aproximaciones 
farmacológicas de gran impacto para el tratamiento de los diversos tipos de estrés. 
Así como entre los años 1970 – 1980 se dio una gran investigación sobre el estrés en el 
ámbito laboral, la década posterior fue prolífica en la evaluación y medición de los niveles 
percibidos de estrés dentro de ambientes clínicos, creando varias escalas y cuestionarios 
dirigidos a que los pacientes dieran cuenta de los cambios en este aspecto (Brantley, Waggoner, 
Jones, & Rappaport, 1987; Dobson & Alban Metcalfe, 1983; Gottschalk & Rey, 1990; 
Halvorsen, 1991; Heszen-Niejodek, Gottschalk, & Januszek, 1999; Hirst & Bradshaw, 1983; 
Hovens et al., 1994; Hovens, van der Ploeg, Bramsen, & Reuling, 2000; Ireton, LaFond, & 
Kunian, 1989; Liljequist, Kinder, & Schinka, 1998; Matheny, Aycock, Curlette, & Junker, 1993; 
Newton, Sherrard, & Glavac, 1999; Waters, Rubman, & Hurry, 1993; Wolfgang, 1988). 
En la actualidad, el estrés ha sido definido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) 
como el conjunto de reacciones fisiológicas que en su conjunto preparan al organismo para la 
acción (World health organization, 1995). Igualmente, el manual diagnóstico y estadístico para 
los trastornos mentales versión quinta (DSM V) incluye con especial relevancia las alteraciones 
en los sistemas endocrinos y neuroquímicos asociadas a cambios en la exposición a factores 
inductores de estrés, como mecanismos relacionados con el surgimiento y la predisposición a 
desórdenes del ánimo llegando incluso a considerar las diferencias individuales (asociadas a 
grupo racial o nivel cultural) en la vulnerabilidad para sufrir mayores o menores efectos. Algunas 
de las disfunciones que se asocian específicamente con eventos estresores, en el DSM-V 
incluyen el trastorno reactivo del apego, el trastorno de compromiso social desinhibido, el estrés 
post traumático y los trastornos de adaptación (American Psychiatric Association,2013; Kupfer, 
First, & Rieger, 2002). 
Modificaciones fisiológicas asociadas al estrés 
Como se vio anteriormente en las definiciones iniciales, las respuestas fisiológicas emitidas 
ante situaciones de estrés están relacionadas con la actividad del sistema nervioso autónomo 
(SNA) y del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA). Se sabe que el principal efecto fisiológico 
tanto en el estrés crónico como en el agudo esta mediado por la rama simpática (noradrenérgica) 
del SNA y que, posteriormente, hay una segunda activación del organismo producida por la 
activación del eje HPA durante un corto periodo de tiempo. De esta manera, se tiene que si la 
activación de ambos sistemas se da de manera aguda respondiendo a una demanda ambiental 
6 
específica a la que se enfrenta el organismo, se considera que se está frente al síndrome general 
de adaptación (Selye, 1936, 1973). Sin embargo, si la activación fisiológica se da de manera 
crónica, es decir sostenida en el tiempo, se considera que es adversa y no adaptativa (Graeff & 
Zangrossi, 2010; Graeff, 2011). Adicionalmente, el estrés crónico ha sido relacionado con 
cambios fisiológicos, moleculares y comportamentales (Liston et al., 2006; McEwen & 
Gianaros, 2011; Yuen et al., 2009) además de relacionarse con psicopatologías como depresión, 
ansiedad, PTSD entre otras (Davidson & McEwen, 2012; Tottenham et al., 2010; Van Loey & 
Van Son, 2003). 
Resiliencia y modelos animales 
No obstante, así como existen personas o animales vulnerables a los efectos del estrés, 
también hay aquellos que son resilientes. El término de resiliencia en psicología se utiliza para 
referirse a personas que pueden sobreponerse a eventos adversos, superándolos y continuando 
con una vida sin el desarrollo de psicopatologías (Kumpfer, 1999; Leipold & Greve, 2009; 
Martin-Breen & Anderies, 2011; Zolkoski & Bullock, 2012). Inicialmente, los estudios en 
resiliencia se llevaron a cabo en niños estudiantes de colegio que sufrían bullying y que, a pesar 
de esta condición, podían sobreponerse y tener una vida académica sin problemas significativos 
(Bowes, Maughan, Caspi, Moffitt, & Arseneault, 2010; Cohen, 2013; Masten et al., 1988; 
Masten, Best, & Garmezy, 1990;Masten & Narayan, 2012; van Heugten, 2013; Wilson, 1985). 
Por otra parte, en términos biopsicológicos la resiliencia se ha definido como la capacidad 
de un organismo para adaptarse a las demandas del ambiente disminuyendo los niveles de estrés, 
impidiendo una sobrecarga alostática y retornando a un homeostasis fisiológico. (Franklin, Saab, 
& Mansuy, 2012; Karatsoreos & McEwen, 2013). Sin embargo, inicialmente en el ámbito de la 
psicología clínica la resiliencia fue considerada solamente como un estado de ausencia de 
psicopatología; es decir, se consideraba resiliente a aquella persona que no presentara síntomas 
de una enfermedad mental. Con la llegada de nuevas investigaciones, se empezó a replantear esta 
visión y se le concedió como principal característica a la resiliencia, la presencia de estrategias 
de afrontamiento, también conocidas como coping strategies (Franklin et al., 2012; Russo, 
Murrough, Han, Charney, & Nestler, 2012). 
Dado que las estrategias de afrontamiento son comunes en todos los animales debido a que 
tienen una función evolutiva que los ayuda a sobrevivir, son comportamientos que se presentan 
en todas las especies (Sapolsky, 2004). Así, para entender la resiliencia en humanos se puede 
7 
hacer uso de modelos animales que muestren las estrategias de afrontamiento pasivas y activas 
que presentan ante determinadas variables ambientales. Por esta razón, debido a la facilidad 
experimental del trabajo con animales de laboratorio se empezaron a caracterizar las estrategias 
de afrontamiento. De acuerdo a la concepción biopsicológica de la resiliencia, se pudieron 
clasificar comportamientos específicos dependiendo del tipo de estrategia que utilizaba el 
animal, de tal manera que el tipo de afrontamiento se dividió en dos: afrontamiento activo o 
active coping y afrontamiento pasivo o pasive coping (Franklin et al., 2012). Así, la resiliencia 
estudiada con animales de laboratorio se empezó a entender como la presencia de estrategias de 
afrontamiento activas (active coping) (Sherrer, 2011). Al contrario, el uso de estrategias de 
afrontamiento pasivas se ha relacionado con comportamientos predominantes en psicopatologías 
como ansiedad o depresión (L. León, Landeira-Fernandez, & Cardenas, 2009; Taylor & Stanton, 
2007). 
 Desde la neurociencia comportamental y la psicobiología se han realizado estudios en 
animales para intentar identificar las bases neurales que subyacen a los comportamientos 
resilientes de los organismos. Cabe resaltar que los primeros estudios en laboratorio que dieron 
luz sobre las características que tenían los animales resilientes se llevaron a cabo a inicios de la 
década de los ochenta en el laboratorio de Steven Maier usando el paradigma de desesperanza 
aprendida (Maier & Seligman, 1976). Desde allí, las estrategias de afrontamiento activas que 
usan los roedores se manifiestan en comportamientos defensivos/ agresivos, actividad de lucha o 
exploración. Por el contrario, las estrategias de afrontamiento pasivas se manifiestan en 
sumisión, congelamiento o freezing e inmovilidad (Franklin et al., 2012). 
El uso de modelos animales en investigación permite que se pueda tener un estricto 
control de variables que a su vez da pie para el estudio detallado de un fenómeno psicológico. 
En otras palabras, gracias a los animales de laboratorio se ha podido entender el funcionamientodel sistema nervioso y de otros sistemas tanto de animales humanos como animales no humanos 
(Chadman, Yang, & Crawley, 2009; van der Staay, 2006). De acuerdo con lo anterior, cuando se 
estudian psicopatologías que se presentan en humanos como depresión, trastorno de estrés 
postraumático (PTSD), trastornos de ansiedad, entre otros, en modelos animales, es fundamental 
tener en cuenta que se va a estudiar sólo una parte de dicha problemática. Es decir, un modelo 
animal no da cuenta de la complejidad biológica, psicológica y socio – ambiental que comprende 
el trastorno en un humano; al contrario, lo que busca es estudiar una característica específica de 
8 
la psicopatología y a partir de allí hacer una representación simplificada del fenómeno. Por 
ejemplo, los modelos animales de depresión estudian comportamientos específicos, como 
anhedonia, que se presentan de manera generalizada en la población que tiene dicho trastorno. El 
estudio de la anhedonia permite entender mecanismos moleculares, fisiológicos, anatómicos o 
comportamentales que pueden extrapolarse al estudio de la depresión en humanos (Anisman & 
Matheson, 2005; Treadway & Zald, 2011; Willner, Muscat, & Papp, 1992; Willner, 1997). 
Test de nado forzado 
Uno de los modelos animales que más se han utilizado para estudiar depresión y el efecto 
de un potencial antidepresivo es el nado forzado (FST). Este test consiste en un tanque redondo 
lleno de agua, en el cual se introduce a una rata o ratón y se observa su comportamiento mientras 
nada. El test se basa en la observación de que los roedores al encontrarse en el agua expresan 
comportamientos dirigidos a escapar del tanque. Sin embargo, con el paso del tiempo al no 
encontrar una salida, los animales muestran comportamientos pasivos de inmovilidad. Se cree 
que la inmovilidad en este test refleja una pérdida de motivación del roedor para seguir 
escapando, debido a que sin importar lo que haga no podrá salir de dicha situación, 
relacionándose así con desesperanza aprendida (Slattery & Cryan, 2012). Así, en el test se 
cuantifica la latencia transcurrida entre el momento en que es dejado el animal en el tanque hasta 
el momento en que empieza la inmovilidad. También se cuantifica la cantidad total de tiempo 
que se mantiene inmóvil el animal manteniendo únicamente la cabeza por fuera del agua. Estas 
medidas permiten establecer diferencias entre varios individuos evaluados, de tal manera que los 
roedores resilientes al estrés tendrán un menor tiempo de inmovilidad y una latencia de 
inmovilidad mayor que los roedores vulnerables. Lo anterior debido a que los animales 
resilientes están mostrando un mejor desempeño en el test y por ende una mayor cantidad de 
active coping (Drugan, Christianson, Warner, & Kent, 2013; Kompagne et al., 2008; L. León & 
Cardenas, 2008; Marks, Fournier, & Kalynchuk, 2009; Strekalova, Spanagel, Bartsch, Henn, & 
Gass, 2004). 
 Test de consumo de sacarosa 
El test de consumo de sacarosa se ha usado experimentalmente para evaluar resiliencia en 
ratas (Franklin et al., 2012). Este test consiste en una caja con dos bebederos distintos. Por un 
lado, hay una botella llena de agua potable y por el otro, una botella con sacarosa, una bebida 
dulce apetecida por los roedores. Se parte de la premisa de que en condiciones de ausencia de 
9 
estrés y salud adecuada, la rata tenderá a beber mucho más de la botella de sacarosa porque ésta 
le genera placer. Sin embargo, en condiciones de estrés crónico el animal va a perder el deseo 
por lo placentero, condición conocida como anhedonia, y consumirá indiscriminadamente de 
cualquiera de las dos botellas sin importar el contenido. En investigación con roedores se ha 
visto que el test de preferencia de sacarosa es eficaz en la evaluación de animales con síntomas 
depresivos, razón por la cual al evaluar varios individuos se pueden separar aquellos que tienen 
una preferencia mayor hacia la sacarosa, ratas resilientes, de aquellas que no muestran 
preferencia sobre ninguna bebida, ratas con anhedonia (Bekris, Antoniou, Daskas, & 
Papadopoulou-Daifoti, 2005; Forbes, Stewart, Matthews, & Reid, 1996; Snyder, Soumier, 
Brewer, Pickel, & Cameron, 2011). 
 Parte de la evidencia empírica que muestra la validez de tests como el de preferencia de 
sacarosa y el FST es que drogas antidepresivas, que son utilizadas en animales que tienen 
comportamientos de tipo depresivo, mejoran el desempeño en estas tareas. En el caso puntual del 
nado forzado se ha encontrado que el uso de estas drogas reduce el tiempo de inmovilidad de la 
rata en el test, aumentando los comportamientos activos relacionados con el escape (J F Cryan & 
Mombereau, 2004; L. León & Cardenas, 2008; Petit-Demouliere, Chenu, & Bourin, 2005; 
Rupniak et al., 2001; Slattery & Cryan, 2012). Sin embargo, cabe resaltar que otro tipo de 
fármacos que incrementan el movimiento de los animales actuando sobre la actividad locomotora 
pueden llegar a confundir la interpretación que se hace del movimiento del roedor, 
atribuyéndosele el aumento de la latencia a un incremento de active coping y no a una 
hiperfunción motriz (Borsini & Meli, 1988; Cryan, Markou, & Lucki, 2002; Cryan, Valentino, & 
Lucki, 2005; León & Cardenas, 2008; Slattery & Cryan, 2012). Por esta razón, una de las 
alternativas que se han utilizado para controlar esta variable es el uso de test comportamentales 
que den cuenta del adecuado desempeño de la locomoción del animal. Uno de los más usados en 
este aspecto es el test de campo abierto que a pesar de ser usado principalmente para medir 
ansiedad en roedores (Belzung & Griebel, 2001; Carola, D’Olimpio, Brunamonti, Mangia, & 
Renzi, 2002; Ennaceur, Michalikova, & Chazot, 2006; Prut & Belzung, 2003; Ramos, 2008; 
Steimer, 2011) también sirve como control del FST (Crestani, Alves, Correa, Guimarães, & Joca, 
2010). 
Estrés crónico impredecible (CUS) 
10 
Se ha visto que los modelos relacionados con estrés crónico representan de forma más 
real el estudio experimental de la depresión al igual que de resiliencia comparándolos con los 
modelos de estrés agudo (Bekris et al., 2005; Katz, Roth, & Carroll, 1981; Willner, Towell, 
Sampson, Sophokleous, & Muscat, 1987). La investigación muestra que una exposición 
prolongada de los sujetos experimentales a una variedad de estresores moderados, se relaciona 
con cambios significativos en su comportamiento, especialmente la inducción de anhedonia 
(Bekris et al., 2005; Willner, 1983, 1997). Los primeros estudios realizados con CUS 
relacionándolo con depresión se llevaron a cabo a finales de la década de los ochenta. Allí se 
comprobó que la presentación crónica de estresores moderados en ratas producía una reducción 
significativa del consumo de sacarosa (Willner et al., 1987; Willner et al., 1998). Así, teniendo 
en cuenta lo anterior, se puede ver cómo el CUS es una herramienta que muestra la incidencia 
que puede tener el estrés como un factor precipitador en el desarrollo de psicopatologías como 
depresión (Hill, Hellemans, Verma, Gorzalka, & Weinberg, 2012). Adicionalmente, se ha 
demostrado que el CUS induce síntomas como depresivos en ratas, razón por la cual valiéndose 
del test de consumo de sacarosa se pueden evaluar a los animales durante este procedimiento 
para identificar cuales presentan anhedonia y cuáles no. Luego, al acabar el CUS y volver a 
medir los niveles de consumo de sacarosa se pueden separar a los animales entre aquellos que 
muestran un mayor consumo, animales resilientes, y aquellos que tienen anhedonia, animales 
depresivos (F R Bambico, Nguyen, & Gobbi, 2009). Así, luego de tener la separación de los 
animales debido los resultados del test de consumo de sacarosa, se puede demostrar que los 
animales que presentan anhedonia por el CUS tienen síntomas como depresivos al ser evaluados 
en el FST. Además, otro elemento que lo demuestra es que el uso de antidepresivos en estosanimales mejora su desempeño en el FST aumentando la latencia de inmovilidad, resultados 
similares a los que obtienen los animales que muestran resiliencia en el test de consumo de 
sacarosa. 
Estructuras anatómicas relacionadas a la resiliencia frente al estrés 
Circuito Hipotálamo – Hipofisis – Adrenal (HPA) 
El eje HPA es un importante sistema neuroendocrino que tiene una función adaptativa en los 
animales. Tanto en humanos como en roedores su funcionamiento varía en y entre individuos y 
se piensa que esta variación se asocia a las respuestas diferenciales al estrés (León & Brandão, 
2013). Por esta razón resulta importante el estudio de este sistema y su relación con estructuras 
11 
límbicas. El eje HPA se activa frente a demandas estresantes del ambiente empezando en el 
núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) donde se da la liberación de factores liberadores de 
hormona corticotrófica (CRH) hacia la hipófisis. Posteriormente, de la hipófisis es liberada, al 
torrente sanguíneo, la hormona corticotrófica (ACTH) que viaja por el sistema vascular hasta las 
glándulas suprarrenales ubicadas en la superficie externa de los riñones. Allí se liberan las 
hormonas esteroideas asociadas al estrés, en humanos es el cortisol, en ratas la corticosterona 
(Carlson, 2011; Purves et al., 2009; Squire et al., 2008). 
 La relación entre el circuito HPA y la resiliencia se ha estudiado mucho, en general se 
asume que una reducida liberación de CRH y un adecuado cambio adaptativo en la actividad de 
los receptores de CRH promueven la resiliencia (Feder, Nestler, & Charney, 2009). En varios 
modelos animales, y en algunos estudios en humanos, se ha asociado la resiliencia con una 
rápida activación seguida de una rápida inactivación del eje HPA en respuesta al estrés (E Ron 
de Kloet, Joëls, & Holsboer, 2005). En síntesis, la resiliencia en términos neurobiológicos puede 
definirse como la capacidad que tiene un animal de controlar el estrés y por ende el incremento 
de CRH y cortisol a través de un elaborado sistema de retroalimentación negativa que ejercen 
estructuras como el hipocampo, mPFC y núcleo dorsal del rafé por medio del funcionamiento de 
los receptores glucocorticoides y mineralocorticoides (Charney, 2004; E Ron de Kloet et al., 
2005; E Ronald de Kloet, Derijk, & Meijer, 2007; Feder et al., 2009). Ahora bien, dado que el 
HPA es un punto central en la regulación que ejerce el sistema nervioso frente al estrés, resulta 
necesario ahondar en la explicación de las estructuras que participan en la retroalimentación 
negativa de este sistema para entender los mecanismos fisiológicos que subyacen a la resiliencia. 
Hipocampo 
El hipocampo es una de las áreas que ejerce control regulatorio sobre el eje HPA, 
modulando así la liberación de hormonas relacionadas con el estrés. El hipocampo tiene 
conexiones sinápticas directas e indirectas con el PVN (Carlson, 2011; Purves et al., 2009; 
Squire et al., 2008). Así, el hipocampo participa en el sistema de retroalimentación negativo del 
circuito HPA a través de sus receptores glucocorticoides (GR), que ante la sobrecarga de 
corticoides inhibe la acción del PVN disminuyendo su acción en el eje HPA y logrando un 
regreso a la homeostasis (McEwen & Magarinos, 1997; McEwen, 1991, 1999, 2007). En 
humanos y en ratas se ha visto que estimulación eléctrica del hipocampo disminuye la secreción 
de glucocorticoides, mientras que lesiones de esta misma área incrementa el nivel basal de 
12 
glucocorticoides, especialmente durante la fase de recuperación del estrés, tarea que es realizada 
a través de este mecanismo negativo de retroalimentación (Franklin et al., 2012; Jankord & 
Herman, 2008). 
 Estudios en humanos han demostrado que un mal funcionamiento de la transmisión 
glutamatérgica, cambios estructurales y funcionales maladaptativos en circuitos hipocampales y 
disminución del volumen del hipocampo, pueden vincularse con condiciones relacionadas a 
estrés, tales como el trastorno de depresión mayor (MDD) (Davidson & McEwen, 2012). 
Adicionalmente, se ha aceptado la hipótesis glutamatérgica de la depresión que se fundamenta en 
una disfunción del hipocampo en su capacidad de regular negativamente el HPA (Sanacora, 
Treccani, & Popoli, 2012). 
 Los receptores AMPA y NMDA de glutamato tanto post como pre sinápticos están 
ligados a la respuesta frente al estrés y la regulación del eje HPA (Popoli, Yan, McEwen, & 
Sanacora, 2012). Específicamente, los receptores de glutamato se ven afectados de manera 
indirecta por la acción que tienen los glucocorticoides en sus receptores mineralocorticoides 
(MR) durante la liberación de hormonas relacionadas con el estrés. Es decir, neuronas 
postsinápticas que tienen receptores AMPA y NMDA respondiendo a glutamato, son vulnerables 
a cambios durante la sinapsis debido a la acción de los glucocorticoides en los MR que se 
encuentran en la neurona presináptica que libera el glutamato. De tal manera que niveles altos de 
glucocorticoides hacen que los MR modifiquen la respuesta de la célula induciendo una mayor 
liberación de glutamato haciendo que los receptores AMPA y NMDA actúen más. Se ha 
encontrado en estudios con ratones que en aquellos animales vulnerables al estrés hay una menor 
expresión de subunidades GluR1 pero mayor de GlurR2 en los receptores AMPA del hipocampo 
dorsal, específicamente en las regiones CA1 y el giro dentado en comparación con los ratones 
resilientes (Schmidt et al., 2010). Este hecho concuerda con el hallazgo de que modelos knock-
out en ratones de la subunidad GluR1 en la sinapsis glutamatérgica producía síntomas de tipo 
depresivo en los animales (Chourbaji et al., 2008). Así, al haber una disminución en la subunidad 
GluR1 en el hipocampo hay una interferencia con los procesos de plasticidad que allí se llevan a 
cabo, tales como la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD) (Kumar, 
2011), haciendo que frente a situaciones estresantes, los animales presenten dificultades en el 
aprendizaje obstruyendo así la aparición de estrategias de afrontamiento activas relacionadas con 
resiliencia. 
13 
 Además de la incidencia de los receptores de glutamato en el afrontamiento al estrés, el 
BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) también es un señalizador necesario dentro del 
hipocampo para que se de resiliencia (Franklin et al., 2012). Se ha visto que los niveles de ARN 
mensajero que codifica la síntesis de BDNF se encuentran aumentados en el área de CA3 del 
hipocampo ventral en ratas resilientes al estrés crónico moderado (Bergström, Jayatissa, Mørk, & 
Wiborg, 2008). También, se he reportado que cuando la sobreexpresión de BDNF en el giro 
dentado de ratas adultas aumenta la resiliencia y disminuye la anhedonia medida en el test de 
consumo de sacarosa producida por estrés. Por el contrario, modelos knock-out que no expresan 
BDNF incrementan los niveles de corticosterona e inducen comportamientos de tipo depresivo y 
anhedonia (Taliaz, Stall, Dar, & Zangen, 2010; Taliaz et al., 2011). 
 En suma, se sabe que el BDNF es una sustancia con un rol importante en la plasticidad 
cerebral y en el aprendizaje, razón por la cual es clave en la expresión de comportamientos 
asociados a la resiliencia debido a su capacidad de hacer que las neuronas tengan cambios 
morfológicos que se traduzcan comportamentalmente en el aprendizaje que tiene el animal para 
afrontar situaciones estresantes que le demanda el ambiente. 
 Corteza prefrontal medial (mPFC) 
Estrés agudo incontrolable, incluso cuando es moderado, perturba rápidamente y de manera 
severa las funciones de la región prefrontal. Así mismo, el estrés crónico altera drásticamente la 
organización de las dendritas en áreas prefrontales (Arnsten, 2009; Davidson & McEwen, 2012). 
No obstante, el mPFC, al igual que el hipocampo, tiene un rol importante en la regulación del 
estrés a través de una retroalimentaciónnegativa. Principalmente, esta estructura regula el 
circuito HPA a través de proyecciones directas o indirectas inhibitorias desde la corteza 
prelímbica (PLC), infralímbica (IC) y corteza cingulada anterior (ACC) (Heidbreder & 
Groenewegen, 2003). La literatura indica que lesiones en el mPFC aumentan la respuesta del 
HPA frente a situaciones de estrés, mientras que administración directa de corticosterona en el 
mPFC atenúa dicha respuesta (Diorio, Viau, & Meaney, 1993). 
 Clínicamente, en el análisis post mortem de pacientes que presentaron cuadros de 
depresión se puede ver una actividad disminuida en el ACC, una región homóloga 
funcionalmente a la mPFC de los roedores (Adamec, Toth, Haller, Halasz, & Blundell, 2012; 
Covington et al., 2010). Una función importante de la corteza prefrontal ventromedial (vmPFC) 
es su rol en la adquisición a la resiliencia al estrés. Se ha sugerido que la resiliencia hace parte de 
14 
un proceso cognitivo complejo que involucra un aprendizaje progresivo de estrategias de 
afrontamiento. Lo anterior ha llevado a pensar que la resiliencia al estrés es algo que ocurre de 
manera importante en la mPFC y que está mediada por síntesis de proteínas que ocurren en 
células glutamatérgicas piramidales de esta parte del cerebro (Franklin et al., 2012). Es conocida 
la influencia que tiene el núcleo dorsal del rafe en la interacción entre hipocampo, mPFC y el 
circuito HPA (F R Bambico et al., 2009). A continuación, se explicará la relación entre el núcleo 
dorsal de rafe y otras estructuras implicadas en resiliencia. 
Núcleo Dorsal del rafe (DRN) 
 Se sabe que el núcleo dorsal del rafe está involucrado en la expresión de emociones y el estado 
de ánimo de los animales. Aún más, está bien establecido que desregulaciones de la 
neurotransmisión serotoninérgica en esta área subyacen la etiología de los efectos inducidos por 
estrés en trastornos como el MDD y la ansiedad (Stockmeier, 1997). Como evidencia de lo 
anterior, se tiene que los inhibidores selectivos de la receptación de serotonina (ISRS) son el 
tratamiento farmacológico más efectivo contra dichos trastornos del estado de ánimo (Gartside, 
Umbers, Hajós, & Sharp, 1995). 
Histológicamente, el DRN contiene el cincuenta por ciento de los cuerpos neuronales de 
las células serotoninérgicas, cuyas proyecciones axónicas y dendríticas llegan hasta varios sitios 
del cerebro entre ellos el septum, el hipotálamo, hipocampo, amígdala y mPFC (F R Bambico et 
al., 2009). La regulación más grande que presentan estas neuronas de serotonina en el DRN se da 
por sus autorreceptores 5HT1A que se encuentran ligados a proteínas G que inducen la 
hiperpolarización de la neurona gracias a una cascada enzimática generada por la inhibición de la 
adenilciclasa (Franklin et al., 2012). Es decir, estos autorreceptores ayudan a controlar los 
niveles de serotonina (5HT) que segregan las neuronas desde el DRN, de tal manera que cuando 
hay mucha serotonina en el espacio intersináptico, ellos empiezan a actuar para inhibir la 
liberación de más neurotransmisor y así regular su cantidad y efectos sobre las demás 
estructuras. Así, de acuerdo a la hipótesis serotoninérgica de la depresión – según la cual 
cantidades pequeñas de 5-HT generan estados depresivos – la resiliencia podría depender de la 
cantidad de expresión de receptores 5HT1A en el DRN, (Graeff & Zangrossi, 2010; León et al., 
2009). Para entender de forma más clara la acción de los receptores 5HT1A en el DRN y su 
incidencia en la resiliencia y vulnerabilidad al estrés, se estudiarán con más detalle en el 
15 
siguiente apartado junto con una breve revisión del neurotransmisor serotonina y su incidencia 
en la emoción. 
 Sistema serotoninérgico 
Uno de los circuitos neuroquímicos más estudiados con relación al estrés es el sistema 
serotoninérgico (Chaouloff, Berton, & Mormède, 1999; Firk & Markus, 2007; Richardson-Jones 
et al., 2010; Southwick, Vythilingam, & Charney, 2005) . La biosíntesis de este neurotransmisor 
se da gracias a la metabolización de su precursor, el triptófano, por acción de la enzima 
triptófano hidroxilasa, convirtiéndose en 5–hidroxitriptófano (5 HTP), el cual a su vez se 
convierte en serotonina (5 HT) (von Bohlen und Halbach & Dermietzel, 2006). 
 Los circuitos serotoninérgicos relacionados con el estado de ánimo, específicamente con 
depresión, ansiedad y afrontamiento al estrés, son las proyecciones que van desde el DRN hasta 
el mPFC, hipocampo, núcleo accumbens y amígdala (von Bohlen und Halbach & Dermietzel, 
2006). El estrés es asociado con el incremento en la transmisión serotoninérgica en las regiones 
anteriormente mencionadas. En algunos casos, se da por medio de vías directas, es decir 
neuronas serotoninérgicas que afectan otras neuronas del mismo neurotransmisor y en otros 
casos, se da por vías indirectas, en las cuales neuronas serotoninérgicas afectan el 
funcionamiento de otras neuronas como por ejemplo las dopaminérgicas que se encuentran en 
núcleo accumbens (Feder et al., 2009). No obstante, la incidencia de estas proyecciones 
indirectas no parecen tener un papel muy claro en relación a la resiliencia al estrés. 
Se han identificado una gran cantidad de receptores para este neurotransmisor, llegando a 
considerarse la existencia de siete familias de receptores distintos (5-HT1 hasta 5-HT7) (von 
Bohlen und Halbach & Dermietzel, 2006). Entre todos ellos, los más estudiados en relación a 
emoción y estado del ánimo son las familias 5-HT1 y 5-HT2. Específicamente, se ha destacado 
el papel del receptor 5-HT1A en la capacidad de regular la transmisión serotoninérgica y por 
consiguiente la propensión de los animales a desarrollar vulnerabilidad a trastornos relacionados 
con el sistema serotoninérgico como ansiedad o depresión (Deakin, 1991; Moses-Kolko et al., 
2008; Nutt & Stein, 2006; Papakostas, Chuzi, Sousa, & Fava, 2010; Richardson-Jones et al., 
2010). Igualmente, los estudios en neurobiología de la resiliencia centrados en este sistema 
neuroquímico se han enfocado en el rol de este receptor y su expresión en áreas como el DRN, 
hipocampo, mPFC, entre otras (F R Bambico et al., 2009; Franklin et al., 2012; Russo et al., 
2012). 
16 
 Receptor 5-HT1A 
El receptor 5-HT1A fue el primer receptor serotoninérgico en ser caracterizado y ha sido 
muy estudiado farmacológicamente. En realidad la mayor expresión del 5-HT1A se da como 
autorreceptor, aunque también se encuentra como heterorreceptor en algunas áreas del cerebro. 
En ambos casos, al ser activado por serotonina o drogas afines se comporta de la misma manera, 
inhibiendo las neuronas donde se encuentre debido a su acción bloqueadora sobre el influjo de 
Ca2+ y facilitadora del eflujo de K+. Se encuentra como heterorreceptor en una alta densidad en 
áreas como el hipocampo, el septum lateral, y la corteza prefrontal. Sin embargo, la mayor 
cantidad de estos receptores se encuentran como autorreceptores en el soma o en las dendritas de 
las neuronas. Dado que el DRN es el centro de más alta densidad de cuerpos neuronales 
serotoninérgicos, es también el lugar donde más autorreceptores 5-HT1A hay en el encéfalo (F R 
Bambico et al., 2009). Su función consiste también en inhibir a la neurona donde se encuentra, 
sin embargo en este caso se da una auto inhibición dado que es la misma neurona la que deja de 
segregar serotonina cuando se activan sus autorreceptores. En otras palabras, su función consiste 
en la retroalimentación negativa de las neuronas serotoninérgicas del DRN. 
 Clínicamente, los receptores 5-HT1A han sido asociados con ansiedad, depresión, 
regulación de la temperatura, secreción de corticosterona, aprendizaje y memoria. Además, 
farmacológicamente se ha vinculado con la acción de ansiolíticos como la buspirona y la 
ipsapirona (Carr & Lucki, 2011). Igualmente, déficits en la función de este receptor se han 
asociado con síntomas depresivos, razónpor la cual se ha estudiado mucho su rol en esta 
psicopatología, llegándose a evidenciar que agonistas de este receptor poseen efectos como 
antidepresivos en diferentes modelos animales (Blier & Ward, 2003; De Vry, 1995). 
Adicionalmente, agonistas de 5-HT1A como buspirona han mostrado inducir aumento de la 
latencia de inmovilidad de ratas en el FST, lo que se ha interpretado como posibles efectos 
antidepresivos (Carr & Lucki, 2011; John F. Cryan et al., 2005; Kostowski, Dyr, Krzascik, Järbe, 
& Archer, 1992; Lucki, Singh, & Kreiss, 1994; Singh & Lucki, 1993). Así, tanto los 
autorreceptores como los heterorreceptores 5-HT1A están implicados en la acción terapéutica de 
los ISRS, demostrándose que los autorreceptores 5-HT1A presentan desensibilización o 
downregulation ante tratamientos crónicos. Por el contrario, los heterorreceptores, 
particularmente los ubicados en el hipocampo muestran sensibilización o upregulation por la 
acción crónica de antidepresivos tricíclicos (TCA). Sin embargo, cuando se evalúan los cambios 
17 
del receptor 5-HT1A frente a la acción de antidepresivos se ha visto que no hay resultados 
concluyentes con respecto a la existencia de upregulation o downregulation. Al parecer, si se 
suministra el fármaco en un tratamiento crónico o agudo, tienden a haber resultados distintos al 
observar la expresión del receptor en áreas como el DRN. (F R Bambico et al., 2009; Srinivas, 
Subhash, & Vinod, 2001). 
Finalmente, en cuanto a la relación de los receptores 5-HT1A con el afrontamiento al 
estrés, se ha visto que la exposición a un entrenamiento en CUS en ratas suprime la expresión de 
estos receptores en el hipocampo, llevando a la presencia de comportamientos de tipo depresivo 
(Magarinos, McEwen, Flugge, & Fuchs, 1996; Magarinos & McEwen, 1995; McEwen, 1999). 
Por otra parte, se ha visto que hay downregulation de los autorreceptores 5-HT1A en el DRN en 
ratas luego de ser expuestas a CUS (F R Bambico et al., 2009). Por esta razón, se ha propuesto 
que la resiliencia al estrés puede estar relacionada con el funcionamiento y la expresión de este 
receptor en las áreas relacionadas con la regulación negativa del circuito HPA. No obstante, los 
resultados de las investigaciones no son concluyentes con respecto al comportamiento que tienen 
dichos receptores al ser expuestos a tratamientos crónicos o agudos de agonistas de 5-HT1A o 
antidepresivos ISRS o tricíclicos en el desempeño de test comportamentales como FST luego de 
CUS. 
Buspirona 
Hay pocos agonistas del receptor 5-HT1A usados en clínica, tal vez el más utilizado es la 
buspirona que no solamente ha mostrado ser una droga con efectos ansiolíticos, sino que además 
se ha demostrado su efectividad en pacientes depresivos (Cowen, Power, Ware, & Anderson, 
1994; Eison & Temple, 1986; Fang et al., 2011; Harvey & Balon, 1995; Loane & Politis, 2012; 
O’Connor, Rowan, & Anwyl, 1989; Okazawa, Yamane, Blier, & Diksic, 1999a). De hecho, la 
administración de buspirona induce reducciones significativas en la latencia de inmovilidad de 
ratas en el FST. Cabe resaltar que se ha estudiado la diferencia que presenta buspirona en su 
inyección sistémica contra su inyección intracerebral en el DRN, llegando a la conclusión de que 
sus efectos sistémicos no tienen resultados significativos en la reducción de la latencia de 
inmovilidad en ratas sometidas al FST en comparación con los efectos de la aplicación local 
(Luigi, 1988). En cuanto a sus efectos agudos, se ha estudiado la acción de buspirona en relación 
a la respuesta inicial de la síntesis de serotonina mediada por la acción de los receptores 5-
HT1A. Uno de los hallazgos es que en una sepa de ratas depresivas denominada ratas sensitivas 
18 
Flinders (FSR) el tratamiento agudo de buspirona genera un aumento en la liberación de 
serotonina en la brecha sináptica en algunas áreas del cerebro, lo cual sugeriría una acción 
similar a la generada por antagonistas de 5-HT1A. No obstante, también se encontró disminución 
en la cantidad de serotonina liberada en otras áreas del cerebro, lo que concuerda con la acción 
ansiolítica mostrada por buspirona. La razón por la cual hay resultados contrarios, se especula 
que puede deberse a la localización de los receptores 5-HT1A, teniendo en cuenta que unos son 
autorreceptores y otros heterorreceptores. Otra razón podría darse debido a los efectos 
secundarios que ha mostrado buspirona teniendo efectos en circuitos nor-adrenérgicos y 
dopaminérgicos, circuitos también relacionados con emoción (Nishi, Kanemaru, Hasegawa, 
Watanabe, & Diksic, 2009) Por otra parte, el tratamiento crónico de buspirona (mínimo dos 
semanas de aplicación diaria) muestra efectos distintos y se ha vinculado más con los efectos 
antidepresivos de este fármaco. Principalmente, se sabe al actuar durante tanto tiempo hace que 
haya una desensibilización en los receptores 5-HT1A normalizando la liberación de serotonina 
en el espacio intersináptico y aumentando su liberación en áreas como el DRN (Okazawa et al., 
1999a). En síntesis, existe un gran debate en la literatura acerca de los efectos crónicos y agudos 
de buspirona en los receptores 5-HT1A en ratas y sus posibles explicaciones. Sin embargo, no 
hay estudios que registren diferencias entre el tratamiento agudo o crónico con buspirona en el 
DRN en ratas que hayan sido sometidas a CUS y que, posteriormente, hayan sido evaluadas en el 
FST para evaluar comportamientos como depresivos en ratas vulnerables o resilientes al estrés. 
Formulación del problema de investigación 
Como se ha podido ver a lo largo del marco teórico, existe una amplia evidencia empírica 
que ha estudiado las bases neurales del estrés y su vulnerabilidad, así como las bases neurales de 
psicopatologías como depresión. También hay una variedad de modelos animales y 
farmacológicos que han servido para entender cómo se dan estos fenómenos a nivel molecular y 
comportamental, para así poder extrapolar los resultados a los humanos, partiendo de que los 
mecanismos moleculares y anatómicos se mantienen entre especies. Adicionalmente, se pudo ver 
que en lo respectivo a la resiliencia hay una amplia literatura que vincula al sistema 
serotoninérgico como principal protagonista de este comportamiento. Además, se encuentran 
bien caracterizados los comportamientos propios de animales resilientes a demandas estresantes 
contra aquellos que muestran ser vulnerables. Molecularmente, se ha vinculado al receptor 5-
HT1A como uno de los más importantes en la retroalimentación negativa del sistema HPA y de 
19 
la activación de estructuras como el DRN, mPFC e hipocampo. Sin embargo, a pesar de que 
farmacológicamente se ha podido ver que este receptor es clave para la aparición de efectos 
ansiolíticos y antidepresivos, no se ha podido establecer completamente su rol en las estrategias 
de afrontamiento activas propias de la resiliencia. 
Así pues, teniendo en cuenta el problema de investigación, el objetivo de este estudio es 
poder identificar el rol del receptor 5-HT1A de las neuronas del DRN en la expresión de 
comportamientos resilientes, es decir en la aparición de estrategias de afrontamiento activas o 
active coping en ratas que han sido sometidas a un paradigma de estrés crónico impredecible 
(CUS). Con el ánimo de desarrollar una investigación más completa, que permita comparar 
hallazgos comportamentales y farmacológicos, el presente estudio utilizará dos grupos de ratas 
distintas, diferenciadas por la expresión fenotípica de comportamientos de tipo resiliente o 
vulnerable frente al test de consumo de sacarosa luego de ser sometidas a CUS. En esos dos 
grupos diferentes de ratas, se podrá evaluar el efecto de la droga buspirona con el fin de 
determinar si la acción del receptor 5-HT1A es distinta en ambos grupos y por ende muestran 
comportamientos diferenciales al ser evaluadas en FST. 
Objetivo General 
Evaluar el papel de losreceptores 5-HT1A en la expresión de estrategias de 
afrontamiento en ratas Wistar sometidas a CUS. 
Objetivos específicos. 
 Evaluar las estrategias de afrontamiento activas en ratas Wistar sometidas a CUS por 
medio de consumo de sacarosa 
 Identificar el papel del receptor 5-HT1A en DRN 
 Identificar las diferencias en la expresión del receptor 5-HT1A en mPFC e hipocampo en 
ratas Wistar que presentan estrategias de afrontamiento activas contra las que presentan 
estrategias de afrontamiento pasivas en el FST. 
 Identificar las diferencias en la expresión de BDNF en el hipocampo ventral de ratas con 
estrategias de afrontamiento activas y ratas con estrategias de afrontamiento pasivas. 
 Evaluar el efecto comportamental de la inyección de buspirona en el DRN. 
Hipótesis 
 Un 70% de las ratas sometidas al CUS mostrará un consumo significativamente mayor de 
sacarosa en el test de consumo de sacarosa. 
20 
 Un 30% de las ratas sometidas al CUS mostrará anhedonia al ser evaluadas en el test de 
preferencia de sacarosa. 
 Las ratas con menor tiempo de inmovilidad y mayor latencia de inmovilidad en el FST 
tendrán menor expresión de los receptores 5-HT1A en el DRN. 
 Las ratas con mayor tiempo de inmovilidad y menor latencia en el FST tendrán mayor 
expresión de los receptores 5HT1A en el DRN. 
 Habrá una relación directa entre la presencia o no de anhedonia y la cantidad de 
receptores 5-HT1A en el DRN. 
 Las ratas con estrategias de afrontamiento activas tendrán mayor expresión de BDNF que 
las ratas con estrategias de afrontamiento pasivas al estrés 
 La buspirona no tendrá efectos significativamente diferentes a la solución salina, al ser 
aplicada en ratas resilientes. 
 La buspirona ejercerá un efecto antidepresivo, al ser aplicada en ratas vulnerables 
(aumentando la latencia y disminuyendo la inmovilidad). 
Variables 
Dependientes 
-Latencia y tiempo de inmovilidad de las ratas en el FST 
-Expresión de receptores 5-HT1A en mPFC e Hipocampo 
-Expresión de receptores de BDNF en Hipocampo ventral 
Independientes 
- Tratamiento farmacológico: solución salina vs. buspirona. 
- Fenotipo: ratas que presentan estrategias de afrontamiento activas al estrés vs ratas que 
presentan estrategias de afrontamiento pasivas al estrés. 
2. METODOLOGÍA 
Animales 
Se utilizaron 75 ratas macho Wistar (200 g, aprox.) provenientes del bioterio del 
laboratorio de Neurociencia y Comportamiento de la Universidad de los Andes. Fueron 
agrupadas de a cinco ratas por caja (46x33x30 cm). Los sujetos fueron mantenidos con agua y 
comida ad libitum en un ciclo luz/oscuridad cada 12 h, a una temperatura de 22˚C, además 
estuvo garantizado un nivel controlado de humedad del 57±10 % y una ausencia de ruido u otro 
estimulo estresante para los animales. Dichas condiciones se mantuvieron durante todo el 
21 
experimento excepto durante el protocolo de estrés crónico impredecible (CUS por sus siglas en 
ingles). 
Consideraciones éticas 
Durante la realización de este proyecto se cumplieron las normas éticas y legales exigidas 
para la investigación con animales de laboratorio en Colombia (Ley 84 de 1989 y Resolución 
No. 8430 de 1993 del Ministerio de Salud). Por razones obvias este tipo de experimentos sólo se 
puede realizar en animales de laboratorio como ratas. Se garantizó que los animales tuvieron 
agua y comida (LabDiet) ad libitum, en tanto las condiciones experimentales así lo permitieron. 
Se respetó la declaración universal de los derechos de los animales proclamada por la liga 
internacional de los derechos del animal, Ginebra, Suiza (1989) y los principios éticos de la 
experimentación animal enunciados por ICLAS. Todos los experimentos realizados en este 
trabajo fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de 
Laboratorio (CICUAL-UniAndes). En este proyecto se requierieron ciertas cantidades de 
fármacos, los cuales se manipularon y descartaron siguiendo procedimientos de bioseguridad ya 
establecidos en el laboratorio. Cabe aclarar que los reactivos a utilizar fueron de categoría no 
tóxica, por lo tanto, el estudio no provocó ninguna alteración en el medio ambiente. 
Aparatos 
Consumo de sacarosa 
Se utilizaron cajas de 46x33x30 cm con dos bebederos de tal manera que uno de ellos 
liberaba solución de sacarosa (33 %) y el otro, agua potable. Cada bebedero estuvo disponible 
para cada animal durante el tiempo estipulado en el entrenamiento de sacarosa y el posterior test. 
Tanque de Nado Forzado 
Estos animales fueron sometidos al test de nado forzado (FST) Para esto se utilizaron 
tanques de nado forzado de 60 cm de altura y 40 cm de diámetro (Vanyplas) que fueron llenados 
con agua hasta una altura de 30 cm. Dichas medidas garantizaron que el animal no pudiera tocar 
el suelo con las patas ni la cola, obligándolo a nadar sin una referencia de fondo. 
Adicionalmente, el agua tuvo su temperatura controlada (23±2
o
C) para que los sujetos 
experimentales no vayan a presentar síntomas de hipotermia. 
Campo Abierto 
El campo abierto mide 60 x 60 x 60 cm y se encuentra dividio dividido en nueve 
cuadrados que miden 20 x 20cm que forman una cuadrícula abarcando todo el test. Las paredes 
22 
del laberinto están echas hechas de madera y pintadas de negro. El piso del campo abierto está 
pintado de blanconegro. 
Cirugía estereotáxica 
Para el implante de la cánula (construida a partir de una aguja hipodérmica 21 G), los 
animales fueron inyectados intraperitonealmente (i.p.) con una mezcla de Ketamina 
(Rotexmédica) y Xylacina (Bayer, 75 mg/Kg y 10 mg/Kg respectivamente), colocados en un 
aparato estereotáxico e inyectados con antibiótico veterinario (Synthesis, 100.000 UI) para evitar 
cualquier tipo de infección. La cánula fue implantada en el núcleo dorsal del rafé (DRN) en las 
siguientes coordenadas a partir del cráneo: AP= -7.92 mm con relación a Bregma; ML= 0 mm; 
DV = 6.5 mm, de acuerdo con el atlas de Paxinos y Watson (2005). Para esto, luego de que los 
animales fueron anestesiados se les evaluó los reflejos motores para garantizar que se 
encontraran dormidos antes de la operación. Luego, se les cortó el pelo que cubre la piel del 
cráneo, limpiando siempre el área con isodine para evitar infecciones. Posteriormente, se abrió la 
piel con un bisturí y se recubrió el área con lidocaína para evitar cualquier estímulo doloroso 
durante la exposición del cráneo. Después se abrió la piel con el bisturí de tal manera que el 
cráneo quedara expuesto, simultáneamente se fue limpiando el área con agua oxigenada para 
ayudar a limpiar el hueso. Más adelante, con la ayuda de un moto-tool se abrió un hueco en el 
cráneo siguiendo las coordenadas del atlas de Paxinos y Watson (2005) en la estructura deseada, 
en este caso el DRN. Por último, con la ayuda del aparato estereotáxico, la cánula fue 
introducida en el cerebro hasta las coordenadas respectivas. Finalmente, se realizaron otros dos 
huecos en el cráneo para colocar dos tornillos que ayudaron a fijar el cráneo al acrílico usado 
para proteger y anclar la cánula insertada. Terminado el procedimiento, los animales fueron 
llevados a cajas individuales de recuperación, donde permanecieron por cinco días. Durante todo 
el procedimiento de cirugía se le registró la temperatura y otros signos vitales, asegurándose de 
que éstos se encontraran en valores adecuados. 
 
Drogas 
La droga que se utilizó fue el agonista selectivo para receptores 5HT1A, buspirona, Se 
disolvió /0,5 Para el grupo 
control se utilizó solución salina (0,9%; 0,5ul). 
 
23 
Procedimiento 
 Estrés Crónico Impredecible (CUS) 
Se siguió un procedimiento en el que a través de varios estresores moderados que son 
presentados de forma crónica e impredecible se induce en los animales comportamientos 
asociados a depresión como anhedonia. En específico, se aplicó el CUS por 4 semanas 
consecutivas presentándole atodos los animales 2 estresores diarios (F R Bambico et al., 2009). 
En total se usaron 8 estresores que fueron combinados de forma que no hubiese habituación, tal 
como aparece en la tabla 1. 
Tabla 1: Cronograma presentación de estresores CUS diarios durante 4 semanas. 
Dia Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 
Lunes Radio 
Inclinación caja 
Luz intermitente 
Inclinación caja 
Inclinación caja 
Luz Intermitente 
Plataforma 
Aislamiento 
Inclinación caja 
Martes Aislamiento 
Luz Continua 
Radio 
Aislamiento 
Aislamiento 
Privación 
comida/agua 
Aislamiento 
Luz continua 
Miercoles Aislamiento 
Privación 
Comida/agua 
Privación 
comida/agua 
Aislamiento 
Radio 
Luz continua 
Aislamiento 
Privación 
comida/agua 
Jueves Luz intermitente 
plataforma 
aislamiento 
Luz continua 
Radio 
Inclinación caja 
Plataforma 
aislamiento 
Radio 
Inclinación de 
caja 
Viernes Radio 
Luz continua 
Plataforma 
aislamiento 
Privación 
agua/comida 
Privación comida 
y agua 
Luz intermitente 
Luz intermitente 
Radio 
Sabado Aislamiento 
Luz intermitente 
Luz continua 
Inclinación 
Aislamiento 
radio 
Privación de 
comida /agua 
Plataforma de 
aislamiento 
Domingo Privación de 
comida/agua 
Radio 
Aislamiento 
Privación 
comida/agua 
Aislamiento 
Radio 
Inclinación de 
caja 
 Luego del CUS, gracias al test de preferencia de sacarosa, se separaron las ratas 
vulnerables de las ratas resilientes. Posteriormente, se formaron cuatro grupos de 13 ratas cada 
uno. Dos de los grupos recibieron el agonista de 5HT1A buspirona y los otros dos fueron 
controles. A continuación, en la Tabla 2 se explican los grupos: 
Tabla 2. Distribución de los animales por grupos. 
24 
13 Ratas Vulnerables con buspirona 13 Ratas Resilientes con buspirona 
13 Ratas Vulnerables con salina 
 
13 Ratas Resilientes con Salina. 
 Consumo de sacarosa 
Una vez los 75 animales alcanzaron el peso indicado (200 g) se realizó un entrenamiento 
de tres días durante una semana al consumo de sacarosa. Este consistió en la exposición de los 
animales, de forma individual en las cajas de consumo de sacarosa durante 1 hora a dos 
bebederos; uno con sacarosa y otro con agua. Los sujetos fueron privados de agua y comida 12 
horas previas al entrenamiento. De esta manera, los días lunes, miércoles y viernes fueron 
expuestos a los bebederos (intercambiando los bebederos en la caja cada 30 minutos para evitar 
preferencia de lugar). Luego de esta semana de entrenamiento se empezó el protocolo de estrés 
crónico impredecible durante cuatro semanas consecutivas. Durante el CUS se realizó un test 
semanal de consumo de sacarosa desde la semana 1 hasta la 4 (de una hora de para registrar las 
diferencias individuales entre los sujetos), de tal manera que al finalizar el CUS se pudieron 
diferenciar los animales que fueron resilientes al estrés y los que mostraron signos de anhedonia 
como indicador de depresión. 
Después de asignar a los animales a los grupos, fueron sometidos a la cirugía 
estereotáxica. Después de cinco días de recuperación fueron sometidos a la primera parte del test 
de nado forzado (fase de entrenamiento). Veinticuatro horas después fueron inyectados con 
salina o buspirona (dependiendo del grupo al cual hubieren sido asignados) y 15 minutos después 
fueron sometidos al test de nado forzado. 
 Test de Nado Forzado y Campo Abierto 
Durante la primera sesión se expuso cada rata durante quince minutos al tanque de nado 
forzado. Veinticuatro horas después se colocaron de nuevo en el mismo tanque durante cinco 
minutos, quince minutos después de haber sido inyectados con la substancia correspondiente. El 
tiempo que el animal permanece en inmovilidad, con la cabeza fuera del agua, realizando 
únicamente los movimientos necesarios para flotar, fue registrado, así como la latencia de 
aparición de la inmovilidad (León & Cardenas, 2008). 
Por otra parte, se probaron los animales en el test de campo abierto para determinar si la 
inmovilidad encontrada en el nado forzado se debió efectivamente a una falta de motivación o 
25 
desesperanza (Bambico et al., 2009; León et al., 2009) y no a problemas motores o de 
coordinación (León & Cardenas, 2008). Para eso, los animales fueron colocados en el campo 
abierto por un periodo de cinco minutos durante los cuales se contabilizó la cantidad de veces 
que cruzaron de cuadrante a cuadrante teniendo como entrada cada vez que el roedor ingresaba 
con sus patas traseras (Katz, Roth, & Carroll, 1981b;Pereira, 2011; Strauss, Maisonnette, 
Coimbra, & Zangrossi, 2003). 
Perfusión 
Se perfundió a los sujetos intracardiacamente, por medio de una bomba peristáltica, con 
120 ml de solución salina (0.9 %), seguida de 200 ml de paraformaldehido (4%). Terminada la 
perfusión se extrajeron los cerebros y se fijaron en paraformalaldehido por tres días. 
Histología e Inmunohistoquimica 
Los cerebros fueron cortados en vibratomo (VIBRATOME 1500; 20 µm) recolectando 
cortes de tres regiones: córtex prefrontal medial (mPFC), hipocampo ventral (VHip) y núcleo 
dorsal del rafé (DRD). Se recolectó uno de cada cinco cortes desde el inicio hasta el final de cada 
estructura para su posterior tratamiento para inmunohistoquímica. La inmunohistoquímica se 
realizó usando anticuerpos primarios para receptores 5TH1A en las estructuras del cerebro 
mencionadas. 
Análisis estadístico 
Se utilizó análisis de varianza de dos vías (ANOVA), siendo un factor el tratamiento 
(buspirona o salina) y el otro el fenotipo de la rata (presencia de estrategias de afrontamiento 
activas o pasivas al estrés). Cuando se hizo necesario, las diferencias entra las medias de los 
grupos fueron analizadas utilizando la prueba post-hoc Student Newman-Keuls. En todos los 
casos el Alfa establecido fue 0.05. 
Resultados 
 Selección Fenotípica y Consumo de Sacarosa 
La selección fenotípica se realizó utilizando los resultados que arrojó la prueba de 
consumo de sacarosa. Específicamente se clasificaron los animales en cuatro categorías de 
acuerdo a los cambios en el consumo de sacarosa y de agua durante las cuatro semanas que se 
tomaron las mediciones. De acuerdo a lo anterior se encontró que los animales mostraban 
grandes diferencias individuales, evidenciándose una clara separación en cuatro grupos: muy 
resilientes, resilientes, vulnerables y muy vulnerables. Así, los sujetos que tuvieron un consumo 
26 
mayor de sacarosa con el paso de las semanas fueron clasificadas como muy resilientes debido a 
que a pesar de la presencia del CUS siempre prefirieron consumir esta bebida mostrando 
ausencia de anhedonia. Del mismo modo, los sujetos resilientes no mostraron ser afectados por el 
CUS como si lo fueron los vulnerables y muy vulnerables, no obstante, su preferencia por la 
sacarosa fue significativamente menor que la de los muy resilientes, por lo tanto, podrían ser 
considerados una categoría independiente. Finalmente, lo mismo sucedió con los animales 
vulnerables y muy vulnerables, los primeros obtuvieron una disminución en el consumo de 
sacarosa con el paso de las semanas, y los segundos también tuvieron una reducción aunque fue 
más destacada, de tal manera que la primera semana prefirieron mucho esta bebida y en la última 
semana dejaron de consumirla considerablemente en comparación con el agua. A continuación, 
la Tabla 3 muestra los resultados obtenidos luego de la selección fenotípica debido a la prueba 
del consumo de sacarosa. 
Selección Fenotípica 
Tabla 3: Número de animales que conformaron los distintos grupos de acuerdo al consumo de sacarosa. 
 
Como se mencionó previamente en la explicación de la metodología, la conformación de 
los grupos experimentales que fueron usados en la segunda etapa del experimento fue realizada a 
partir de la diferenciación fenotípica. La clasificación se realizó según lo dispuesto por la tabla 4 
usando únicamente de a 24 animales porfenotipo para luego dividir cada grupo en 2 de tal 
manera que quedaran cuatro grupos de 12 animales cada uno. Dicha cantidad de animales fueron 
seleccionados ya que con un N de 12 sujetos por grupo se pueden encontrar resultados 
estadísticamente significativos en los análisis cuantitativos. 
Conformación de grupos 
Vulnerables (24) Resilientes (24) 
24 ratas muy vulnerables 22 ratas muy vulnerables + 2 ratas vulnerables 
Tabla 4: Conformación de grupos experimentales. 
 
 
Test de Nado Forzado 
 
Muy Resiliente Resiliente Vulnerable Muy Vulnerable 
22 15 10 28 
27 
 
Figura 1: Tiempo de inmovilidad de ratas resilientes y vulnerables al estrés crónico impredecible de 
acuerdo al tipo de tratamiento que recibieron. Ratas vulnerables y ratas que fueron tratadas con salina 
tuvieron significativamente más tiempo de inmovilidad que ratas resilientes y ratas con buspirona. Sin 
embargo, no hay diferencias significativas que muestren la interacción entre ambos factores 
 
La Figura 1 ilustra el tiempo de inmovilidad en segundos para las ratas resilientes y 
vulnerables a CUS de acuerdo al tratamiento farmacológico que tuvieron con solución salina o 
buspirona intracerebral. La ANOVA de dos vías mostró diferencias estadísticamente 
significativas en el tiempo de inmovilidad para el factor fenotipo, así como para el factor 
tratamiento (F(1,26)= 7,602; p=0,011 F(1,26)=12,380 p=0,002]. No obstante, no se encontraron 
diferencias significativas en la interacción entre el fenotipo y el tipo de tratamiento utilizado con 
respecto al tiempo de inmovilidad [F(1,26)= 0,035; p= 0,853]. 
28 
 
Figura 2: Tiempo de latencia de ratas resilientes y vulnerables al estrés crónico impredecible de acuerdo 
al tipo de tratamiento que recibieron. Ratas vulnerables y ratas que fueron tratadas con salina tuvieron 
significativamente menor tiempo de latencia que ratas resilientes y ratas con buspirona. Sin embargo, no 
hay diferencias significativas que muestren la interacción entre ambos factores. 
 
La figura 2 ilustra el tiempo de latencia en segundos de las ratas resilientes y vulnerables 
a CUS dependiendo del tipo de tratamiento farmacológico que tuvieron, sea solución salina o 
buspirona intracerebral. Para esta variable, la ANOVA de dos vías no mostró diferencias 
estadísticamente significativas en el tiempo de latencia para el factor fenotipo, así como para el 
factor tratamiento [F(1,26)= 0,764; p=0,39; F(1,26)=2,988 p=0,096]. Del mismo modo, al igual que 
en el tiempo de inmovilidad no se encontraron diferencias significativas en la interacción entre el 
fenotipo y el tipo de tratamiento utilizado con respecto al tiempo de latencia [F(4,26)= 0,018; p= 
0,894]. 
Discusión 
Uno de los focos de análisis en el estudio del estrés es el estudio de la falta de control de 
los individuos frente a los estímulos estresores (Abouserie, 1994; Breier et al., 1987; Carvalho, 
Gadzella, Henley, & Ball, 2009; Folkman, 1984; Lazarus, 1979; Peltzer, Shisana, Zuma, Van 
29 
Wyk, & Zungu-Dirwayi, 2009). Se ha visto de forma clara cómo las personas, a pesar de tener 
muchas demandas que suplir, pueden verse protegidas de los efectos del estrés cuando tienen 
control sobre las obligaciones y demandas exigidas por el ambiente. En este orden de ideas, en 
modelos animales se ha estudiado experimentalmente la variable de la predictibilidad y la falta 
de control que tienen los sujetos sobre los estresores. Para esto se ha diseñado el modelo de 
estrés crónico impredecible (Gouirand & Matuszewich, 2005; Haile, GrandPre, & Kosten, 2001; 
P. Willner et al., 1992; P Willner, 1997) en el cual los animales son sometidos a una variedad de 
estresores que son presentados de forma que ellos no puedan predecir ni tener control sobre ellos. 
Así, varios estudios han puesto de manifiesto que ratas sometidas a CUS presentan un aumento 
estadísticamente significativo en glucocorticoides y comportamientos de tipo ansioso y depresivo 
al ser medidos en varios tests comportamentales (Mahar, Bambico, Mechawar, & Nobrega, 
2014). Del mismo modo, se han comparado varios paradigmas de estrés en ratas viendo que el 
que mayor nivel de estrés crónico produce es el CUS, incluso por encima del modelo de estrés 
agudo y el de restricción (Bambico, Nguyen, & Gobbi, 2009). 
 Ahora bien, como se mencionó anteriormente el CUS es un modelo que, a diferencia de 
otros modelos de estrés, tales como el estrés crónico moderado (CMS) tiene la diferencia de que 
los estresores son presentados de forma impredecible, es decir los animales no hacen habituación 
por lo tanto no hay una adaptación fisiológica que disminuya el estado de alerta de los mismos. 
En este sentido, se han realizado estudios para evaluar específicamente las diferencias existentes 
entre el CMS y el CUS (Rozeske et al., 2011). Dichos trabajos han revelado que cuando los 
animales no tienen control sobre los estresores se generan cambios fisiológicos que llevan a 
comportamientos y síntomas como los que ocurren en psicopatologías como ansiedad o 
depresión, además de la presencia de estrategias de afrontamiento pasivas propias de dichos 
trastornos. Específicamente, esos cambios fisiológicos se refieren a la desensibilización de 
receptores 5-HT1A en varias áreas del cerebro ricas en estos receptores serotoninérgicos, entre 
ellas, el núcleo dorsal del rafé (Rozeske et al., 2011). 
El objetivo principal de este estudio fue evaluar el papel de los receptores 5-HT1A en la 
expresión de estrategias de afrontamiento en ratas Wistar sometidas a CUS. Para esto durante la 
primera parte de la investigación las ratas fueron sometidas a CUS durante un mes y fue 
realizada una separación fenotípica seleccionando aquellas que presentaran mayores índices de 
estrés (vulnerables) y aquellas que mostraran estrategias de afrontamiento activas (resilientes). 
30 
Durante la segunda parte del trabajo las ratas seleccionadas luego de pasar por cirugía 
estereótaxica recibieron una dosis intracerebral en el DRN de solución salina (0,9 %) o el 
agonista de receptores 5-HT1A buspirona y fueron sometidas a test de nado forzado para evaluar 
efecto antidepresivo. 
Los resultados de la primera parte de este estudio sostienen y confirman los hallazgos de 
otras investigaciones que mostraban una separación fenotípica en ratas que habían sido 
sometidas a CUS, habiendo unas más vulnerables al estrés y otras más resilientes al ser 
evaluadas en el test de consumo de sacarosa. No obstante, se encontró un dato que difiere con lo 
visto anteriormente y es el número de animales que tuvieron una menor preferencia sobre el 
consumo de azúcar. Estudios anteriores (Bambico et al., 2009; Grønli et al., 2004; Willner et al., 
1987) afirmaban que,luego de un período de cuatro semanas de exposición al protocolo de CUS, 
en promedio un treinta por ciento de los animales presentaban indicadores de anhedonia al ser 
evaluados en test de consumo de sacarosa. Por el contrario, en la presente investigación se 
encontró que después de cuatro semanas de CUS cincuenta por ciento de las ratas fueron 
resilientes y 50 por ciento fueron vulnerables. Es decir, la mitad de las ratas prefirieron mucho 
menos el azúcar con el pasar de las semanas y la otra mitad lo prefirió más. Este resultado se 
podría explicar debido a que algunos de los estudios previos ampliaron el tiempo de exposición 
al CUS por más de cuatro semanas llegando a seis y siete. Así, el hecho de que las ratas tengan 
un período de exposición mayor, podría inducir un aumento en las diferencias, quizá por 
familiarización de algunos sujetos a la situación estresora y por tanto aumentando el número de 
ratas resilientes y disminuyendo el de vulnerables. 
La explicación de por qué ratas del mismo bioterio presentan diferencias fenotípicas tan 
marcadas en la respuesta al estrés ha sido ampliamente estudiada a nivel genético y epigenetico. 
Décadas de investigación en genética hanrevelado que enfermedades cerebrales complejas 
dependen de la interacción entre factores ambientales y genéticos (Eichler et al., 2010; Franklin 
et al., 2012). Se han identificado estructuras cerebrales que pueden estar involucrados con la 
susceptibilidad y la resiliencia al estrés. Igualmente los mecanismos epigenéticos que inciden en 
estos comportamientos se han venido conociendo recientemente. Se entiende por epigenética el 
ensamble de procesos que inducen cambios hereditables meioticos y mitóticos en la expresión de 
genes sin la alteración per se de la secuencia de ADN (Franklin et al., 2012). Los mecanismos 
epigenéticos envuelven múltiples mecanismos incluyendo la metilación de DNA entre otros 
31 
procesos moleculares y pueden verse afectados por factores ambientales como el estrés, 
llegándose a demostrar que ciertas desregulaciones en este sistema pueden estar implicadas en 
psicopatologías relacionadas con estrés como depresión o ansiedad (Franklin & Mansuy, 2011; 
Hunter & McEwen, 2013; Kubota, Miyake, & Hirasawa, 2012; McEwen, Eiland, Hunter, & 
Miller, 2012). 
Se ha visto que el estrés en la adultez de ratas puede modular de forma diferencial 
metilaciones del ADN en genes específicos relacionados con la vulnerabilidad y resiliencia al 
estrés. El promotor de CRH es de-metilado parcialmente en el PVN en ratones susceptibles, 
mostrando mayor evitación durante el test de derrota social, lo cual correlaciona con el 
incremento de la expresión de CRH (Elliott, Ezra-Nevo, Regev, Neufeld-Cohen, & Chen, 2010). 
Es decir que debido a un factor ambiental como el estrés, se pueden generar cambios 
epigenéticos dados por metilaciones de ciertos genes relacionados con la expresión de receptores 
o neuromoduladores importantes en la regulación de comportamientos resilientes. Un ejemplo 
más claro se da en un estudio en el que separación crónica impredecible y estrés maternal incide 
en cambios epigenéticos en sus crías afectando la metilación de diferentes genes en el cerebro de 
las ratas de las crías, alterando así la expresión de los mismos genes. Específicamente, estos 
cambios se mantienen a lo largo de las generaciones de crías, induciendo múltiples síntomas 
como depresivos y ansiosos (Franklin & Mansuy, 2011; Franklin et al., 2010; Weiss, Franklin, 
Vizi, & Mansuy, 2011). 
 Uno de los mejores fenómenos estudiados que relacionan la interacción entre ambiente y 
genética es el relacionado con la variación en el promotor del gen transportador de serotonina (5-
HTTLPR) conocido como SLC6A4. Se sabe que un alelo corto de 5-HTTLPR se asocia con 
disminución en la disponibilidad del transportador de serotonina y en consecuencia, una 
disminución en la recaptación de serotonina en la hendidura sináptica. Comportamentalmente, lo 
anterior se evidencia en una mayor vulnerabilidad a desarrollar depresión o síntomas depresivos 
ante la presentación de eventos sumamente estresantes, incluyendo maltrato en la niñez. Por el 
contrario, se ha visto que los alelos largos homocigotos de este gen se asocian con 
comportamientos resilientes (Caspi et al., 2003; Feder et al., 2009; Gillespie, Whitfield, 
Williams, Heath, & Martin, 2005; Stein, Campbell-Sills, & Gelernter, 2009). 
 Otro de los mecanismos moleculares estudiados en relación a la influencia de los genes 
en la resiliencia es el conjunto de genes relacionados con el eje HPA. Un reciente estudio 
32 
encontró que el polimorfismo y haplotipo del gen para el receptor CHR tipo 1 (CRHR1) modera 
la aparición de síntomas depresivos en la adultez de personas que fueron abusadas en su infancia 
(Bradley et al., 2008). Así mismo, otro estudio vinculó variaciones genéticas en el alelo FKBP5 
con una ineficiente recuperación del circuito HPA luego de una exposición a estrés social en 
pacientes saludables, indicando un potencial factor de riesgo que puede llevar a incrementos 
crónicos en los niveles de cortisol y, en consecuencia, una predisposición para el desarrollo de 
psicopatologías relacionadas al estrés (Ising et al., 2008). 
 En suma, alteraciones genéticas y epigenéticas llevan a que individuos en condiciones 
iguales tengan cambios en sus sistemas fisiológicos, especialmente el eje HPA teniendo así 
diferencias en la regulación de glucocorticoides por estructuras como el hipocampo y por ende 
en la respuesta al estrés. Así, como se dijo anteriormente, las diferencias encontradas en este 
estudio pueden estar dependiendo del tiempo de exposición al CUS, especulando que con un 
mayor número de semanas, las características fenotípicas que reflejan las propiedades genéticas 
de los animales podrán expresarse al ser detonadas por el estrés del ambiente en el que se 
encuentran. 
 Con respecto a los resultados de la segunda parte del experimento tres resultados merecen 
ser discutidos. Por un lado, este estudio encontró que la buspirona tiene un efecto de tipo 
antidepresivo en el test de nado forzado en ratas, sin importar su fenotipo (si es resiliente o 
vulnerable) ya que a pesar de que la latencia no mostró resultados estadísticamente 
significativos, el tiempo de inmovilidad fue menor en aquellos sujetos que recibieron dicho 
tratamiento comparados con los que recibieron salina. Por otro lado, la investigación arrojó que 
el fenotipo de las ratas determina el tipo de estrategia de afrontamiento que van a asumir; ratas 
vulnerables tienen un mayor tiempo de inmovilidad en comparación con las resilientes. Por 
último, cabe mencionar que no se encontraron resultados estadísticamente significativos en la 
interacción entre fenotipo y tratamiento. Eso quiere decir que no se encontró el resultado 
esperado acerca de que ratas vulnerables al estrés debido al efecto de la buspirona presentaran 
estrategias de afrontamiento activas en vez de pasivas comparándolas con las que recibían 
solución salina. No obstante, debido a que los resultados en el tiempo de inmovilidad si 
mostraron significancia estadística tanto en el fenotipo como en el tratamiento que se usó, se 
sugiere que una posible explicación sea el reducido número de sujetos experimentales que fueron 
33 
usados. Es decir, se cree que en la medida que se replique el estudio con una muestra mayor, se 
obtendrá un resultado significativo en la interacción fenotipo tratamiento. 
 El primer resultado confirma los hallazgos de otras investigaciones en las que la 
buspirona debido a su acción como agonista de receptores 5-HT1A puede funcionar como 
antidepresivo. En el 2001 un estudio en humanos con severa depresión refractaria fue 
desarrollado para evaluar si podían verse beneficiados con un tratamiento crónico de buspirona, 
comparándolo con placebo. Los resultados arrojaron que aquellos pacientes que consumieron 
buspirona tuvieron mejoras estadísticamente significativas en cuestionarios y pruebas que miden 
depresión comparándolos con los que recibieron placebo (Appelberg et al., 2001). No obstante, 
estos eran pacientes refractarios por lo tanto ya habían sido sometidos a tratamientos con otros 
fármacos, principalmente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), lo 
que pudo haber llevado a que el efecto de buspirona se potenciara con los cambios 
neurofisiológicos ya producidos debido a la acción de los fármacos que fueron usados 
anteriormente. 
 Con respecto a esto, cabe mencionar que recientemente se ha desarrollado un novedoso 
fármaco que ha mostrado tener resultados efectivos en el trato de pacientes depresivos. Dicho 
fármaco se ha nombrado Vilazodon y tiene un efecto igual al de la buspirona y además es ISRS 
(Dawson & Watson, 2009; Pierz & Thase, 2014). La importancia de este avance farmacológico 
está en que se puede interferir de dos formas simultáneas en el sistema serotoninérgico, por un 
lado actuando como agonista de receptores 5-HT1A potenciando su estimulación y así 
disminuyendo el tiempo requerido para lograr su desensibilización (down regulation).