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REVISIÓN REV NEUROL 2007; 44 (4): 225-233 225 INTRODUCCIÓN El trastorno depresivo mayor (TDM) es una de las enfermeda- des mentales de mayor prevalencia en el mundo occidental y se convertirá, según datos de la Organización Mundial de la Salud, en la segunda causa de discapacidad en el mundo (después de la enfermedad coronaria) en el año 2020 [1]. El TDM es una en- fermedad poco reconocida, mal diagnosticada y mal tratada. Estudios realizados en Estados Unidos han demostrado que apro- ximadamente el 16,2% de la población sufre de depresión mayor en algún momento de la vida, del cual, un tercio requiere atención médica especializada por la perturbación de su entorno familiar, laboral y social [2]. En los países en desarrollo, este trastorno constituye el cuarto problema de salud más importan- te, con una morbilidad total aproximada del 3,4% [3]. La depresión mayor se ha asociado fuertemente con un ries- go aumentado de desarrollar enfermedades cardiovasculares (ECV) [4-11]. La prevalencia del TDM en pacientes con enfer- medad coronaria es aproximadamente del 18% y afecta anual- mente a millones de personas con trastornos cardiovasculares [12]. Asimismo, cada vez existen más evidencias de que los trastor- nos depresivos pueden modificar el pronóstico de estos pacien- tes. Se ha descrito que los sujetos con TDM presentan una tasa de mortalidad de dos a cuatro veces mayor después de un pri- mer evento cardíaco [13-15]. A pesar de la gran evidencia epidemiológica que soporta la relación entre la depresión y las ECV, los mecanismos fisiopa- tológicos de esta conexión permanecen poco conocidos. Las alteraciones en la función del sistema nervioso autónomo se han postulado como una de las causas probables del riesgo cardio- vascular aumentado en pacientes con depresión [16]. Diversos autores han mostrado que los síntomas depresivos están asocia- dos con aberraciones en la regulación autonómica cardíaca, ca- racterizadas por una actividad simpática aumentada y un tono parasimpático disminuido, que aumentan el riesgo de isquemia miocárdica, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y muer- te cardíaca súbita [17-19]. Recientemente, diversos estudios fisiológicos han sugerido la hipótesis que el desequilibrio autonómico observado en los sujetos con depresión mayor puede ser el resultado de alteracio- nes en los circuitos autonómicos centrales, específicamente de una desinhibición de circuitos neurales excitatorios simpáticos que se encuentran bajo control inhibitorio tónico por parte de la corteza prefrontal (CPF), estructura afectada en los sujetos con TDM [16,20]. OBJETIVO En el presente trabajo se realiza una revisión de la bibliografía científica disponible sobre los posibles mecanismos fisiopatoló- gicos que explicarían la relación entre la depresión mayor y las ECV, con énfasis en los estudios de disfunción autonómica car- diovascular y variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC). Asi- mismo, se exponen recientes hipótesis sobre los mecanismos PAPEL DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO EN LA RELACIÓN ENTRE DEPRESIÓN Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Resumen.Introducción.Los resultados de varios estudios epidemiológicos han revelado que la depresión mayor está asocia- da con un riesgo incrementado de desarrollar enfermedades cardiovasculares (ECV) y presentar complicaciones y nuevos eventos en sujetos con ECV establecida. Los mecanismos fisiopatológicos responsables de este aumento del riesgo cardiovas- cular en la depresión mayor aún no se han esclarecido. Desarrollo.El objetivo del presente trabajo es revisar la literatura sobre los posibles mecanismos fisiopatológicos involucrados en la relación entre la depresión mayor y las ECV, con énfasis en los estudios relacionados con disfunción autonómica cardiovascular y variabilidad de la frecuencia cardíaca. Asimismo, se exponen hipótesis recientes acerca de los mecanismos neurales que subyacen en la disfunción autonómica en sujetos con depresión mayor. Conclusiones.La evidencia disponible permite establecer la hipótesis de que sujetos con depresión mayor presentan anormalidades en el funcionamiento de la red neuronal autonómica central, específicamente en el hipocampo, cor- teza prefrontal y núcleos del tallo cerebral, que asociadas a la disminución de los niveles centrales de serotonina ocasionan un predominio del flujo simpático y una pérdida del tono vagal cardíaco. La disfunción autonómica cardiovascular resultan- te podría ser la causa principal del riesgo cardiovascular aumentado observado en la depresión mayor. En el futuro, el estu- dio del sistema nervioso autónomo puede ser una herramienta útil en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas enfoca- das a disminuir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en sujetos deprimidos. [REV NEUROL 2007; 44: 225-33] Palabras clave. Depresión. Red neuronal autonómica central. Riesgo cardiovascular. Serotonina. Sistema nervioso autónomo. Variabilidad de la frecuencia cardíaca. Aceptado tras revisión externa: 30.10.06. a Laboratorio de Neurociencias y Comportamiento. Departamento de Cien- cias Fisiológicas. Instituto de Biología. Universidad de Brasilia. Brasilia, DF, Brasil. b Laboratorio de Fisiología Autonómica Cardiovascular. Instituto de Investigaciones. Fundación Cardiovascular de Colombia. Floridablan- ca, Colombia. Correspondencia: Dr. Carlos Tomaz. Laboratorio de Neurociencias y Com- portamiento. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Instituto de Biología. Universidad de Brasilia. Brasilia, DF, Brasil. CEP 70910-900. Fax: 61-32 741 251. E-mail: ctomaz@unb.br Estudio financiado por el Instituto para el Desarrollo de la Ciencia y Tec- nología en Colombia (Colciencias), proyecto n.º 6566-04-16494, y por la Fundação de Empreendimentos Científicos e Tecnológicos (FINATEC, Bra- sil). RGGG recibió una beca de doctorado por parte de la Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). 2007,REVISTA DE NEUROLOGÍA Papel del sistema nervioso autónomo en la relación entre depresión y enfermedad cardiovascular R.G. García-Gómeza,b, P. López-Jaramillob, C. Tomaza R.G. GARCÍA-GÓMEZ, ET AL REV NEUROL 2007; 44 (4): 225-233226 neurales que subyacen la disfunción autonómica en sujetos con depresión mayor. EPIDEMIOLOGÍA DE LA RELACIÓN ENTRE LA DEPRESIÓN Y LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR La depresión mayor se ha asociado fuertemente a una mayor morbilidad y mortalidad de origen cardiovascular [4-15]. Varios estudios han demostrado que la depresión puede aumentar el riesgo de un individuo de padecer aterosclerosis, arritmias, in- farto agudo de miocardio, enfermedad cerebrovascular, fallo cardíaco y muerte súbita [5-11]. Esta asociación se ha identifi- cado en sujetos deprimidos con y sin enfermedad cardíaca sub- yacente y ha mostrado ser independiente del uso de medica- mentos antidepresivos [21]. La depresión también se ha relacio- nado con conocidos factores de riesgo cardiovascular como hipertensión esencial [22], diabetes mellitus [23], resistencia a la insulina [24] y dislipidemia [25]. Además, algunas conductas asociadas al riesgo cardiovascular como el tabaquismo y el se- dentarismo también se han encontrado con mayor frecuencia en los sujetos deprimidos [26,27]. Del espectro de ECV relacionadas con la depresión mayor, se ha descrito una asociación particularmente robusta con la enfermedad coronaria. En diversos estudios poblacionales se ha descrito un riesgo incrementado de desarrollar arteriosclerosis coronaria en sujetos con TDM [5-8]. Pratt et al [7], en un estu- dio prospectivo realizado en 1.551 personas sin ECV con un seguimiento de 14 años, encontraron que el antecedente del TDM aumentaba el riesgo de presentar un infarto agudo de miocardio 4,54 veces (IC 95%: 1,65-12,44) en comparación con sujetos no deprimidos. Esta asociación fue independiente de otros factores de riesgo cardiovasculares conocidos. Además, Barefoot et al [6], en un estudio prospectivo realizado durante 27 años de se- guimiento en una muestra comunitaria de hombres y mujeres daneses, describieronuna correlación directa entre la gravedad de los síntomas depresivos y el aumento del riesgo de presentar un infarto agudo de miocardio. Un reciente metaanálisis [8] que incluyó la revisión de 10 estudios de cohorte realizados en suje- tos con depresión, sin enfermedades concomitantes y con un seguimiento mayor a cuatro años, concluyó que la depresión presenta un riesgo relativo global de 1,64 (IC 95%: 1,41-1,90) para la presentación de enfermedad coronaria. Esta relación fue independiente de la presencia de otros factores de riesgo tradi- cionales como diabetes mellitus e hipertensión. El TDM también se ha propuesto como un factor de riesgo independiente para la recurrencia de eventos cardíacos en suje- tos con ECV establecida [13-15,28-31]. Aproximadamente el 18% de los sujetos diagnosticados con enfermedad coronaria sin síndrome coronario agudo, cumple criterios para el TDM [12] y su prevalencia es similar en el infarto agudo de miocardio [28] y en los sujetos hospitalizados por insuficiencia cardíaca congestiva [32]. Comparados con los sujetos no deprimidos, los pacientes con TDM están expuestos a un riesgo un 72% mayor de muerte por eventos cardiovasculares hasta 10 años después del diagnóstico de enfermedad coronaria. Este riesgo es inde- pendiente de otros factores como la gravedad inicial de la enfer- medad y el tratamiento recibido [15]. Un incremento similar del riesgo se ha observado en pacientes con angina inestable [30], insuficiencia cardíaca congestiva [31] y después de cirugía co- ronaria [33]. BASES NEUROFISIOLÓGICAS: SISTEMA SEROTONINÉRGICO Y SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO CARDIOVASCULAR Múltiples estudios han sugerido que la actividad central seroto- ninérgica influye de manera importante sobre el control del sis- tema cardiovascular, específicamente en la regulación de la pre- sión arterial y la frecuencia cardíaca [34,35]. Las principales vías serotoninérgicas tienen su origen en los núcleos del rafe en el tronco encefálico. Células de las partes rostrales de estos nú- cleos se proyectan para el prosencefalo mientras que las células de la parte caudal de los núcleos del rafe se proyectan a la mé- dula espinal. En las zonas involucradas en el control autonómico cardio- vascular (núcleo del tracto solitario, área ventrolateral vasopre- sora y región hipotálamica anterior preóptica), se ha identifica- do una densa población de neuronas serotoninérgicas [36]. Las proyecciones ascendentes del núcleo del tracto solitario trans- miten información visceral a núcleos superiores y establecen conexiones con la formación reticular, hipotálamo, amígdala, sistema límbico, córtex cerebral insular y soméstesico. Estas es- tructuras constituyen colectivamente la red neuronal autonómi- ca central, que es la encargada de elaborar las respuestas inte- gradas de control visceral, entre ellas el control de la frecuencia cardíaca y la presión arterial [37]. La propuesta de que la sero- tonina está involucrada en la regulación central del sistema ner- vioso autónomo se apoya en experimentos realizados en anima- les que involucran específicamente los receptores 5-HT1 en el núcleo del tracto solitario. En estos estudios se observó que la inyección intracerebral de serotonina y agonistas serotoninérgi- cos produjo una disminución abrupta de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la actividad simpática en los animales ex- puestos [34]. Asimismo, cuando la síntesis de serotonina en el sistema nervioso central de ratas se bloqueó con p-clorofenila- lanina, se anuló la fase de hipotensión en respuesta a una hemo- rragia. Se conoce ampliamente que esta fase de hipotensión está mediada por estímulos vagales, lo que sugiere que la serotonina cumple un papel fundamental en la regulación del tono vagal [35]. La actividad serotoninérgica central también se ha impli- cado en la génesis de la respuesta vagal exagerada observada en pacientes con síncope neurocardiogénico [38,39]. El mantenimiento del tono vagal cardíaco ejercido por la se- rotonina podría explicarse por su acción directa sobre los re- ceptores 5-HT1, lo que disminuye la presión arterial y la fre- cuencia cardíaca, por la estimulación de terminales nerviosas colinérgicas posganglionares o ganglios cardíacos vagales vía receptores 5-HT3, y por una inhibición presináptica de la activi- dad simpática [40-42]. Una disponibilidad reducida de serotonina (5-HT) en el sis- tema nervioso central se ha implicado en el proceso fisiopatoló- gico de la depresión [43]. Se ha descrito una disminución en los niveles de serotonina y metabolitos de serotonina en el tejido cerebral, así como en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con depresión sin tratamiento [44]. Los datos encontrados en estudios experimentales sugieren la hipótesis de que en sujetos con TDM la reducción crónica de los niveles centrales de sero- tonina puede llevar a la interrupción de sus efectos inhibitorios sobre las áreas simpáticas centrales y a una disminución del to- no vagal cardíaco. La regulación del sistema nervioso autóno- mo está determinada por el equilibrio dinámico entre el sistema nervioso simpático y parasimpático en respuesta a estímulos externos. La alteración de este delicado equilibrio se ha asocia- DEPRESIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR REV NEUROL 2007; 44 (4): 225-233 227 do a una mayor morbilidad y mortalidad [45]. Así, un estado de alarma o estrés prolongado ocasionado por emociones negati- vas, como en la depresión mayor, puede colocar una demanda excesiva de energía en el sistema y causar una disfunción [46]. CORTEZA PREFRONTAL Otro componente de la red neuronal autonómica central que se ha implicado en la regulación del sistema cardiovascular es la CPF [47]. La CPF tiene múltiples conexiones con áreas involu- cradas en el control de la función autonómica como el hipotála- mo, el núcleo del tracto solitario, la sustancia periacueductal, la médula ventrolateral, la amígdala, el giro cingulado anterior y el giro parahipocampal. Estas áreas se proyectan a la columna in- termedio-lateral de la médula espinal, la cual inerva los órganos autónomos periféricos [48]. Se ha propuesto que la CPF ejerce una inhibición tónica sobre los circuitos excitatorios simpáticos del tallo cerebral [47]. Bajo situaciones normales de estrés, la CPF se torna hipoactiva, lo cual permite un predominio del tono simpático necesario para reacciones fisiológicas de alarma. En depresión unipolar y bipolar, los estudios con tomografía por emisión de positrones y resonancia magnética funcional han sugerido una posible anormalidad anatómica en la CPF ventral al cuerpo calloso, asociada además a una disminución en el tamaño y la actividad neuronal [49]. Así, existen datos suficien- tes para establecer la hipótesis de que los sujetos con TDM pre- sentan una pérdida de los procesos inhibitorios de la CPF sobre el sistema nervioso simpático, lo que desencadena un estado de disfunción autonómica caracterizado por una pérdida del tono vagal, una disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) y un mayor riesgo de desarrollar trastornos cardiovascu- lares (Fig. 1). EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-GLÁNDULA ADRENAL Y RESPUESTA AL ESTRÉS El eje hipotálamo-hipófisis-glándula adrenal (HHA) es un sistema involucrado en las respuestas fisioló- gicas al estrés. En respuesta a estímulos estresantes, las neuronas del núcleo paraventricular del hipotá- lamo secretan el factor liberador de corticotropina (CRF) al sistema portahipofisiario. El CRF se trans- porta luego a la hipófisis anterior y promueve la li- beración de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), la cual controla la secreción de cortisol y, junto con el sistema nervioso simpático, la liberación de cate- colaminas (Fig. 2). Los glucocorticoides adrenales modulan la actividad del eje HHA mediante retroali- mentación a la hipófisis, hipocampo e hipotálamo. El CRF también actúa como neurotransmisor en el sistema nervioso central y coordina algunas de las respuestas inmunes, endocrinas, autonómicas y com- portamentales al estrés [50]. Grancantidad de evidencias demuestran la hi- peractividad del eje HHA en pacientes con TDM sin tratamiento [50,51]. Esta actividad se ve reflejada en: concentraciones elevadas de CRF en el líquido cefalorraquídeo, respuesta disminuida de la ACTH a la administración de CRF, no supresión de la secre- ción de cortisol en respuesta a dexametasona, hiper- cortisolemia, crecimiento glandular hipofisiario y adrenal, y aumento del número de neuronas CRF hipotalámicas en el teji- do post mortemde pacientes deprimidos en comparación con los controles [52]. La hiperactividad del eje HHA puede ser uno de los factores clave en la patogénesis de las ECV en sujetos con TDM (Fig. 2). Las concentraciones elevadas de cortisol pro- mueven los trastornos del metabolismo de los lípidos como hi- percolesterolemia e hipertrigliceridemia, y aceleran el daño a la íntima y a las células endoteliales vasculares, y el desarrollo de aterosclerosis e hipertensión [53]. La hiperactividad del eje HHA lleva secundariamente a una actividad exagerada del sistema simpatoadrenal a través de las vías regulatorias centrales. El CRF estimula el flujo simpático mediante conexiones extrahipotalámicas a varios componentes centrales del sistema nervioso autónomo [54]. La hiperactivi- dad del sistema simpatoadrenal se ha documentado en el TDM por una elevación en los niveles plasmáticos y urinarios de nor- epinefrina y sus metabolitos [55,56]. Las elevadas concentra- ciones de catecolaminas contribuyen al aumento del riesgo car- diovascular en sujetos con TDM a través de diversos efectos. Así, la norepinefrina y la epinefrina actúan en los receptores β- adrenérgicos cardíacos mediante el aumento de la frecuencia cardíaca y la contractilidad del músculo cardíaco en sujetos con TDM [57]; además, producen vasoconstricción, lo que aumenta el estrés de rozamiento en el endotelio vascular. Las elevaciones de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial están asociadas directamente con un aumento del riesgo de muerte súbita, is- Figura 1. Papel de la red autonómica central en la disfunción autonómica cardiovascu- lar de sujetos con depresión mayor. CPF: corteza prefrontal; NTS: núcleo del tracto soli- tario; VFC: variabilidad de la frecuencia cardíaca. R.G. GARCÍA-GÓMEZ, ET AL REV NEUROL 2007; 44 (4): 225-233228 quemia del miocardio, arritmias e insuficien- cia cardíaca congestiva [58]. Los niveles aumentados de catecolaminas aumentan también la agregación plaquetaria e incrementan el riesgo de trombosis corona- ria e isquemia del miocardio [59,60]. Ade- más, la hiperactividad del sistema noradre- nérgico ejerce un efecto inhibitorio sobre la síntesis de eicosanoides vasculares, lo que blo- quea las acciones de prostaglandinas y leuco- trienos sobre la inhibición de la agregación plaquetaria, la permeabilidad y la contracción vascular [59,61]. DEPRESIÓN MAYOR Y FUNCIÓN AUTONÓMICA Entre los síntomas clínicos que sugieren la existencia de disfunción autonómica en la depresión mayor se encuentran las alteracio- nes en el sueño, el apetito, la temperatura, el deseo sexual, la sudoración, así como las pa- restesias gastrointestinales [62,63]. El exa- men clínico de esta sintomatología puede re- sultar difícil y subjetivo. Sin embargo, se han desarrollado diversas baterías de pruebas y procedimientos para la detección de la dis- función autonómica de una forma más fiable y reproducible, como la evaluación de la fun- ción sudomotora, la función pupilar y del sis- tema autónomo cardiovascular [64,65]. La mayoría de los resultados obtenidos en estudios fisiológicos de evaluación de la fun- ción autonómica en sujetos con depresión mayor apoyan la hipótesis de un tono simpá- tico incrementado y una función parasimpáti- ca disminuida [17-19,55,66]. Guinjoan et al [66], en un estudio realizado en pacientes de- primidos sin patología cardiovascular, encon- traron una amplitud de la respuesta simpaticocutánea significa- tivamente aumentada en comparación con controles sanos durante el ortostatismo y en la realización de la prueba de ejer- cicio isométrico (handgrip),lo que sugiere una actividad simpá- tica incrementada en estos sujetos. En contraste, en estudios de función pupilar,los resultados no han sido concluyentes; algunos informes muestran alteraciones en la pupilometría de pacientes deprimidos en respuesta al reflejo pupilar a la luz después de recibir el tratamiento antidepresivo, pero sin alteraciones en los sujetos deprimidos sin intervención farmacológica [67]. Los resultados más consistentes se han encontrado con la realización de pruebas de función autonómica cardiovascular, que constituyen la principal herramienta de estudio de la rela- ción entre depresión y riesgo cardiovascular. Estas pruebas com- prenden, entre otras, el estudio de la sensibilidad barorrefleja, el intervalo QT y la VFC. Sensibilidad barorrefleja Los barorreceptores arteriales son mecanorreceptores localiza- dos en el arco aórtico y en el seno carotídeo, que sirven para regular la presión arterial mediante cambios rápidos en la fre- cuencia y contracción cardíacas y en la capacitancia venosa. El barorreflejo cardíaco muestra un equilibrio entre la actividad simpática y vagal para el mantenimiento de una presión arterial adecuada. Cuando ocurre un incremento agudo de la presión arterial, la actividad vagal aumenta y la actividad eferente sim- pática se reduce, lo que ocasiona una reducción de la frecuencia cardíaca y el tono arterial, mientras que cuando la presión arte- rial disminuye ocurre el mecanismo contrario [68]. Una sensibi- lidad barorrefleja alterada se ha asociado a un mayor riesgo de presentar arritmias ventriculares y muerte cardíaca súbita [69]. El barorreflejo arterial es una herramienta útil para el estu- dio de los mecanismos de control cardiovascular. La sensibili- dad de los barorreceptores puede estudiarse mediante el análisis de la relación entre fluctuaciones espontáneas en la frecuencia cardíaca y la presión arterial en condiciones de reposo o con el llamado método de Oxford, que implica la manipulación de la presión arterial mediante la aplicación endovenosa de fenilefri- na, lo que produce un rápido incremento en la presión arterial y una bradicardia refleja [64]. Recientemente, Broadley et al [70] evidenciaron una sensibi- lidad barorrefleja disminuida en los pacientes deprimidos sin en- fermedad cardiovascular que habían recibido un tratamiento efectivo para su sintomatología depresiva. Esta sensibilidad ba- Figura 2. Interacción entre la hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-glándula adrenal y el aumento del riesgo cardiovascular en la depresión mayor. ACTH: hormona adrenocorticotropa; CRF: factor liberador de corticotropina. DEPRESIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR REV NEUROL 2007; 44 (4): 225-233 229 rorrefleja disminuida se asoció con una frecuencia cardíaca y presión arterial elevadas en el grupo de los sujetos deprimidos en comparación con el grupo control, lo que sugería un tono simpá- tico aumentado. Previamente se habían descrito hallazgos simi- lares en grupos de pacientes depresivos con enfermedad corona- ria y en pacientes postinfarto agudo de miocardio [71,72]. En uno de estos estudios, Pitzalis et al [71] describieron una reduc- ción en el control barorreflejo cardíaco en pacientes postinfarta- dos; sin embargo, esta asociación no se encontró en aquellos pa- cientes que estaban recibiendo β-antagonistas, lo que sugiere que la actividad aumentada del sistema nervioso simpático es un fac- tor preponderante en la alteración de la sensibilidad barorrefleja en la depresión y posiblemente en el desencadenamiento de complicaciones cardiovasculares en este tipo de pacientes. Intervalo QT El intervalo QT del electrocardiograma de superficie refleja la repolarización del miocardio ventricular. Una prolongación o una variabilidad aumentada del intervalo QT se han asociado con una mayor ocurrencia de arritmias ventriculares y muerte súbita [73,74]. El sistema nervioso autónomo modula la dura- ción de la repolarización ventriculary se ha demostrado que una actividad aumentada del sistema nervioso simpático se rela- ciona con un incremento en la variabilidad del intervalo QT en sujetos sanos [75,76]. Rainey et al [77] evidenciaron una prolongación significati- va del intervalo QT en pacientes deprimidos en comparación con los sujetos con diagnóstico de trastorno por abuso de sus- tancias y controles sanos. Esta asociación fue independiente del uso de antidepresivos tricíclicos. Posteriormente, los estudios que evalúan la variabilidad del QT han confirmado la presencia de alteraciones en la repolarización ventricular en sujetos con depresión mayor y con trastorno de pánico [78,79], y han mos- trado además que existe una correlación directa entre la grave- dad de la sintomatología depresiva y la variabilidad del interva- lo QT [78]. Carney et al [80] evaluaron la variabilidad del QT en sujetos postinfartados depresivos en comparación con con- troles pareados por sexo y edad. Se evaluó a los sujetos durante 24 horas con un registro electrocardiográfico ambulatorio en el primer mes después de ocurrido el infarto de miocardio. Los pa- cientes con otro tipo de enfermedad cardiovascular o bajo trata- miento con antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la mo- noaminooxidasa se excluyeron del estudio. Los autores encon- traron una variabilidad del QT aumentada en ausencia de altera- ciones en la frecuencia cardíaca o VFC, por lo que propusieron que la elevada mortalidad observada en sujetos deprimidos des- pués de un infarto agudo de miocardio puede relacionarse con la alta ocurrencia de arritmias cardíacas debido a alteraciones en el tiempo de repolarización ventricular. Variabilidad de la frecuencia cardíaca El estudio de la VFC representa un método útil, económico, sen- sible y no invasivo en la valoración de la función autonómica cardíaca [81]. La variabilidad latido a latido en el ritmo cardía- co está determinada por el efecto modulatorio del sistema ner- vioso autónomo sobre el marcapasos cardíaco como respuesta a fluctuaciones hemodinámicas y otras perturbaciones fisiológi- cas. La VFC permite determinar el equilibrio entre la actividad simpática y parasimpática en el control del ritmo cardíaco. Una VFC disminuida está determinada por un tono parasimpático disminuido o una hiperactividad del sistema nervioso simpático [82]. En sujetos sanos es común encontrar un alto grado de va- riabilidad de la frecuencia cardíaca [82], mientras que esta varia- bilidad se encuentra disminuida en pacientes con enfermedad coronaria grave, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto agu- do de miocardio [83]. Además, una VFC disminuida se ha rela- cionado con una mayor mortalidad en pacientes con un infarto agudo de miocardio reciente [83,84], enfermedad coronaria es- table [85] e insuficiencia cardíaca congestiva [86]. Pueden existir también variaciones de la VFC ocasionadas por numerosos factores fisiológicos y farmacológicos, y que no constituyen hallazgos de significancia patológica. Los valores de la VFC pueden variar de acuerdo a factores como la edad del paciente [87-89], el género [89], la raza [87], el índice de masa corporal [90], la fase del ciclo menstrual [90], el grado de acti- vidad física [91], la postura corporal [92] y el ritmo circadiano [93]. Asimismo, un gran número de medicamentos altera el fun- cionamiento del sistema nervioso autónomo y, por consiguien- te, la VFC, como los β-bloqueadores [94], la propafenona [95] y la amiodarona [96], entre otros. La VFC se valora generalmente mediante dos tipos de técni- cas, el análisis en dominio de tiempo y el análisis en dominio de frecuencia. Para obtener las variables de VFC en dominio de tiempo, por lo general se emplean registros electrocardiográfi- cos de largos períodos (p. ej., 24 h). En este método se calculan medidas estadísticas como la media, la varianza y la desviación estándar de los intervalos entre ondas R sucesivas de una señal electrocardiográfica [81]. Por otro lado, las variables en domi- nio de frecuencia se obtienen por métodos geométricos median- te el análisis espectral de registros electrocardiográficos de lar- go o corto plazo. Las principales variables calculadas son el poder de baja frecuencia (LF: 0,04-0,15 Hz) y el de alta fre- cuencia (HF: 0,15-0,4 Hz). El componente HF corresponde a la arritmia sinusal respiratoria y refleja principalmente la función cardíaca vagal, mientras que el componente LF está influido por la regulación de la presión arterial mediada por barorreceptores y refleja tanto la actividad simpática como la parasimpática [81]. Para la realización de una determinación adecuada de la VFC es recomendable el análisis de una señal electrocardiográ- fica con una duración mínima de cinco minutos tomada en de- cúbito supino. Otras pruebas necesarias para la determinación del equilibrio simpatovagal cardíaco son el análisis de la VFC durante el ortostatismo y en respuesta a respiración profunda o bien durante cambios de la presión intratorácica (maniobra de Valsalva) [65]. Depresión, variabilidad de la frecuencia cardíaca y riesgo cardiovascular Múltiples estudios han demostrado una asociación significativa entre la depresión y una baja VFC en pacientes con enfermedad coronaria estable o infarto agudo de miocardio [17,19,23,97], lo que sugiere que las alteraciones en la regulación autonómica cardíaca pueden contribuir al incremento del riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad en pacientes deprimidos después de un infarto de miocardio. Stein et al [17] evaluaron, en 40 pa- cientes con enfermedad coronaria estable y depresión, la VFC mediante la monitorización electrocardiografía ambulatoria de 24 h y encontraron un aumento en la frecuencia cardíaca y una disminución en los índices de VFC en aquellos sujetos con de- presión de intensidad moderada a grave en comparación con los sujetos con patología coronaria sin depresión. Esta asociación no fue significativamente estadística en los pacientes con depre- R.G. GARCÍA-GÓMEZ, ET AL REV NEUROL 2007; 44 (4): 225-233230 sión leve. Previamente, Krittayaphong et al [19] habían demos- trado una correlación inversa entre la gravedad de la depresión y la VFC en los sujetos con enfermedad coronaria. Los pacientes con puntuaciones altas en la escala Minnesota Multiphasic Per- sonality Inventory-Depression(MMPI-D) mostraron una menor VFC en comparación con los sujetos con puntuaciones bajas, lo que sugería la existencia de una relación directa entre la intensi- dad de los síntomas depresivos y el grado de disfunción autonó- mica en estos pacientes. Se han descrito resultados similares en pacientes con infarto agudo de miocardio independientemente de la edad y el género de los sujetos estudiados [23]. Asimismo, una baja VFC se ha asociado con una mayor tasa de mortalidad postinfarto [97]. En un estudio realizado en 311 sujetos depri- midos con un infarto de miocardio reciente en comparación con 367 pacientes infartados no deprimidos durante un período de seguimiento de 30 meses, se observó un riesgo 2,8 veces mayor (IC 95%: 1,4-5,4) de mortalidad en los pacientes deprimidos en comparación con aquellos sin sintomatología depresiva, con una proporción de riesgo atribuible a una baja VFC de 0,27 (IC 95%: 0,23-0,31) [97]. Aunque la relación entre una VFC disminuida y la depre- sión en individuos con ECV se ha demostrado claramente, esta asociación no ha sido totalmente establecida en pacientes depri- midos sin patología cardíaca. Existen numerosos estudios que describen una reducción de la VFC en pacientes con TDM sin patología cardiovascular [98-100]. Sin embargo, estos resulta- dos son conflictivos en relación con otros estudios que no mues- tran diferencias en la VFC en sujetos con TDM en comparación con controles sanos [101,102]. Estos resultados divergentes po- drían explicarse por las diferentes técnicas de medición de la VFC, por diferencias en las características de los sujetos es- tudiados, como la edad y el género, por los distintos criterios diagnósticos para la depresión opor diferencias en la gravedad de los síntomas depresivos y la presencia o ausencia de medica- ción antidepresiva. Variabilidad de la frecuencia cardíaca en respuesta al estrés psicológico Los resultados más consistentes se han encontrado en el estudio de la VFC en sujetos deprimidos en respuesta a pruebas de es- trés psicológico [55,103]. El estrés mental es un importante pro- vocador de disfunción ventricular izquierda e isquemia mio- cárdica en pacientes con enfermedad arterial coronaria [104]. Igualmente, las anormalidades del movimiento de la pared car- díaca inducidas por el estrés en sujetos con enfermedad corona- ria se han asociado con un riesgo tres veces mayor de presentar nuevos eventos cardiovasculares en comparación con los pa- cientes sin estrés [105]. Además de las alteraciones de la movi- lidad cardíaca y vasoconstricción coronaria, el estrés puede aumentar la hiperactividad del sistema HHA, el sistema nervio- so simpático y, por consiguiente, los efectos deletéreos de estos sistemas sobre el aparato cardiovascular [106]. Existe una gran cantidad de evidencias que sugiere que el estrés puede ser un factor primordial en la aparición y evolución de los trastornos depresivos [107]. En estudios con grandes muestras clínicas, las experiencias vitales estresantes se han correlacionado con una mayor probabilidad de desarrollar TDM y presentar una mayor frecuencia de recaídas y resistencia al tratamiento antidepresivo [108,109]. Estos datos apoyan la idea de que el desencadena- miento y mantenimiento del TDM se encuentra estrechamente ligado a experiencias estresantes y que las consecuencias fisio- lógicas de esta asociación pueden conducir a la alteración del funcionamiento del sistema cardiovascular de sujetos con de- presión. La presencia de una respuesta fisiológica alterada al estrés cotidiano en sujetos con TDM, caracterizada por la hiperactivi- dad del sistema nervioso simpático y del eje HHA, podría ser el factor desencadenante del mayor riesgo cardiovascular en estos pacientes, a pesar de una función autonómica cardiovascular normal en condiciones de reposo. Esto explicaría los resultados controvertidos en el estudio de la VFC en reposo en sujetos con depresión, a diferencia de la consistencia de los hallazgos de estudios que muestran una disminución de la VFC en respuesta a estrés psicológico [55,103]. Light et al [55] estudiaron la fun- ción autonómica cardiovascular de 60 mujeres con edades entre 18 y 49 años sin ECV y encontraron que aquellas con mayores puntuaciones de sintomatología depresiva en el inventario para depresión de Beck presentaron una menor VFC y una mayor concentración de norepinefrina plasmática en respuesta a una prueba de estrés psicológico. Posteriormente, estos datos se re- plicaron para ambos géneros por Hughes et al [103], quienes encontraron una reducción del tono parasimpático cardíaco du- rante la exposición de estudiantes con sintomatología depresiva a una prueba de estrés mental. Estos resultados, aunque signifi- cativos, carecen aún de solidez para afirmar que el TDM se aso- cia con una disminución de la VFC en respuesta a estrés psico- lógico, debido a que no se realizó un diagnóstico de depresión mayor en los sujetos participantes, sino que se utilizaron pun- tuaciones de escalas para la sintomatología depresiva como pa- rámetro para su diferenciación entre casos y controles. Efectos del tratamiento antidepresivo sobre la variabilidad de la frecuencia cardíaca La asociación directa encontrada entre la gravedad de la depre- sión y la alteración del tono autonómico cardiovascular en suje- tos con TDM hacen suponer que la mejoría de la sintomatología depresiva puede dar como resultado el incremento de la modula- ción vagal de la frecuencia cardíaca y, por consiguiente, un au- mento de la VFC. De hecho, existen evidencias que muestran que el tratamiento efectivo de la depresión se acompaña de un incremento significativo de la VFC [110-114]. Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina se han recomendado es- pecialmente en pacientes con ECV y TDM debido a su perfil no cardiotóxico y a que en algunos estudios han mostrado un efec- to positivo sobre la VFC [110,111]. Por ejemplo, McFarlane et al [110], en un ensayo clínico aleatorizado controlado con pla- cebo que incluyó a 27 sujetos deprimidos postinfartados, de- mostraron que la administración de sertralina de forma continua se asociaba con aumento de la VFC y su retorno a valores simi- lares a los observados en pacientes sin enfermedad coronaria. Otros tratamientos que han mostrado mejorar la VFC en sujetos deprimidos han sido la terapia electroconvulsiva [112] y la tera- pia comportamental [113]. El efecto beneficioso sobre la VFC de los distintos tipos de tratamientos antidepresivos se ha aso- ciado directamente a la remisión de los síntomas depresivos en los pacientes tratados. Por otro lado, a pesar de una reducción similar en la sintomatología depresiva, el uso de antidepresivos tricíclicos ha mostrado tener efectos deletéreos sobre el sistema cardiovascular, aumentando la frecuencia cardíaca y disminu- yendo la VFC de pacientes con TDM, esto probablemente debi- do a sus efectos colaterales anticolinérgicos [114], por lo que su uso no se recomienda en pacientes con ECV y TDM. DEPRESIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR REV NEUROL 2007; 44 (4): 225-233 231 CONCLUSIONES Los resultados de múltiples estudios permiten establecer la hipó- tesis que alteraciones en la red neuronal autonómica central y sus diferentes conexiones con el sistema nervioso autónomo periféri- co son las responsables por un mayor riesgo cardiovascular en sujetos con depresión mayor. Específicamente, las anormalida- des en el funcionamiento del hipocampo, la corteza prefrontal y los núcleos del tallo cerebral asociadas a una disminución en los niveles de serotonina en el sistema nervioso central se han postu- lado como la causa principal de una actividad aumentada del sis- tema nervioso simpático y una alteración de la regulación del to- no vagal cardíaco en pacientes con depresión. El estudio de la función autonómica cardiovascular es una herramienta funda- mental en el esclarecimiento de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen al incremento del riesgo cardiovascular en la de- presión mayor. Su relativo bajo costo, sensibilidad y aplicación no invasiva lo establecen como un método indispensable para la realización de estudios de pronóstico y para el desarrollo de nue- vas estrategias terapéuticas enfocadas a disminuir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en los sujetos deprimidos. BIBLIOGRAFÍA 1. Murray CJL, López AD. 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Findings from several epidemiological studies have revealed that major depression is associated with an increased risk of developing cardiovascular diseases (CVD) and presenting complications and new events in subjects with already-established CVD. The pathophysiological mechanisms responsible for this increased cardiovascular risk in major depression remain unclear. Development. The aim of this work is to review the literature on the possible pathophysiological mechanisms involved in the relation between major depression and CVD, with special emphasis on the studies dealing with cardiovascular autonomic dysfunction and heart rate variability. Likewise, recent hypotheses concerning the neural mechanisms underlying autonomic dysfunction in subjects with major depression are also discussed. Conclusions. The evidence that is currently available allows us to hypothesise that there are anomalies in the functioning of the central autonomic neural network in subjects with major depression, and more specifically in the hippocampus, prefrontal cortex and the brain stem nuclei. Such abnormalities, in association with lower central levels of serotonin give rise to a predominance of the sympathetic flow and a loss of cardiac vagal tone. The resulting cardiovascular autonomic dysfunction could be the main cause of the increased cardiovascular risk observed in major depression. In the future, studying the autonomic nervous system may be a useful tool in the development of new therapeutic strategies aimed at reducing cardiovascular morbidity and mortality in subjects with depression. [REV NEUROL 2007; 44: 225-33] Key words.Autonomic nervous system. Cardiovascular risk. Central autonomic neural network. Depression. Heart rate variability. Serotonin.
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