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ARTICLE IN PRESS+ModelRCE-1221; No. of Pages 11
Rev Clin Esp. 2015;xxx(xx):xxx---xxx
www.elsevier.es/rce
Revista Clínica
Española
REVISIÓN
Diagnóstico y tratamiento actual de la enfermedad
de Castleman
A. González García, M.Á. Moreno Cobo y J.L. Patier de la Peña ∗
Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España
Recibido el 30 de octubre de 2015; aceptado el 22 de noviembre de 2015
PALABRAS CLAVE
Enfermedad
de Castleman;
Enfermedad
de Castleman
multicéntrica;
Hiperplasia linfoide
angiofolicular;
Virus de la
inmunodeficiencia
humana;
Virus del herpes
humano tipo 8;
Rituximab;
Tocilizumab;
Siltuximab
Resumen La enfermedad de Castleman no es una única enfermedad. Bajo este epónimo se
reúne un heterogéneo grupo de trastornos linfoproliferativos no clonales, muy infrecuentes,
con un amplio espectro de expresión clínica. Se han descrito 3 tipos histológicos, junto con
varias formas clínicas, según la forma de presentación, el sustrato histológico y las enfermeda-
des asociadas. La interleucina 6, los polimorfismos del receptor de esta interleucina, el virus
de la inmunodeficiencia humana y el virus herpes humano tipo 8 están implicados en la etio-
patogenia y su estudio ha aportado luz al conocimiento de un síndrome cuya incidencia es
desconocida. A pesar de avances recientes e importantes en su conocimiento y de la progresiva
experiencia terapéutica con rituximab, tocilizumab y siltuximab, aún existen preguntas difíciles
de contestar con los factores etiológicos, el abordaje terapéutico óptimo y el pronóstico.
© 2015 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Todos los
derechos reservados.
KEYWORDS
Castleman’s disease;
Multicentric
Castleman’s disease;
Current diagnosis and treatment of Castleman’s disease
Abstract Castleman’s disease is not just a single disease but rather an uncommon, heteroge-
neous group of nonclonal lymphoproliferative disorders, which have a broad spectrum of clinical
Angiofollicular lymph expression. Three histological types have been reported, along with several clinical forms accor-
ding to clinical presentation, histological substrate and associated diseases. Interleukin-6, its
e human immunodeficiency virus and the human herpes virus 8 are
nesis of Castleman’s disease. The study of this disease has shed light
node hyperplasia;
Human
immunodeficiency
virus;
receptor polymorphisms, th
involved in the etiopathoge
Cómo citar este artículo: González García A, et al. Diagnóstico y tratamiento actual de la enfermedad de Castleman. Rev
Clin Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2015.11.008
∗ Autor para correspondencia.
Correos electrónicos: joseluis.patier@salud.madrid.org, patier43@hotmail.com (J.L. Patier de la Peña).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2015.11.008
0014-2565/© 2015 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
dx.doi.org/10.1016/j.rce.2015.11.008
dx.doi.org/10.1016/j.rce.2015.11.008
http://www.elsevier.es/rce
mailto:joseluis.patier@salud.madrid.org
mailto:patier43@hotmail.com
dx.doi.org/10.1016/j.rce.2015.11.008
ARTICLE IN PRESS+ModelRCE-1221; No. of Pages 11
2 A. González García et al.
Human herpes
virus 8;
Rituximab;
Tocilizumab;
Siltuximab
on a syndrome whose incidence is unknown. Despite recent significant advances in our unders-
tanding of this disease and the increasing therapeutic experience with rituximab, tocilizumab
and siltuximab, there are still difficult questions concerning its aetiology, prognosis and optimal
treatment.
© 2015 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). All rights
reserved.
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ntroducción
a enfermedad de Castleman (EC), también conocida como
iperplasia angiofolicular linfoide, fue descrita entre 1954
 1956 por Castleman, patólogo del prestigioso Massachu-
etts General Hospital, a partir de una serie de 13 casos
on masas del mediastino que remedaban timomas1. En los
ltimos 60 años se ha mantenido el término «enfermedad
e Castleman» como epónimo general de un conjunto
eterogéneo de procesos linfoproliferativos reactivos, que
omparten rasgos histológicos bien definidos, pero que difie-
en en sus patrones de localización, expresión clínica y
tiopatogenia. El término incluye, al menos, 4 enfermeda-
es con un diagnóstico y tratamiento diferentes: 1) la EC
nicéntrica (ECU); 2) la EC multicéntrica (ECM) asociada a
nfección por los virus herpes humano tipo 8 (VHH8) y de
a inmunodeficiencia humana (VIH) (ECM-VHH8+/VIH+); 3)
a ECM con infección por VHH8+, pero no por VIH (ECM-
HH8+/VIH−) y 4) la ECM no asociada a ninguno de dichos
irus, que recientemente se ha denominado ECM idiopática
ECMi). La EC, en conjunto, se considera una enfermedad
ara o minoritaria. A pesar del gran interés que ha desper-
ado desde su descripción inicial y los importantes avances
n la investigación (más de 2.700 entradas en PubMed en
eptiembre de 2015), todavía no existe consenso para su
ratamiento. Por ello, uno de los objetivos de esta revi-
ión es facilitar el conocimiento de las opciones terapéuticas
xistentes en la actualidad.
pidemiología
a incidencia de la EC es desconocida. A partir de cohortes
e pacientes extraídas de bases de datos, algunos auto-
es han estimado una incidencia aproximada de 21 casos
or millón de habitantes en Estados Unidos2. La enferme-
ad suele afectar a edades medias de la vida, aunque con
na distribución bimodal, con un pico en pacientes jóvenes
30-40 años) y otro en torno a los 60 años. La incidencia es
imilar en ambos sexos. La incidencia de la ECM-VHH8+/VIH+
a aumentado en los últimos años a raíz de la epidemia de
ida.
lasificación
Cómo citar este artículo: González García A, et al. Diagnóstico 
Clin Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2015.11.008
a EC clásicamente se divide en 2 tipos en función de la
parición de una adenomegalia solitaria (ECU), o de poliade-
opatías (ECM). Estas 2 entidades presentan características
línicas e histológicas muy diferentes.
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La EC ocasiona un cambio arquitectural en la estructura
e los ganglios linfáticos que afecta a todos sus com-
artimentos. Histológicamente, la EC se clasifica en una
orma hialinovascular (HV) y otra plasmocelular (PC), aun-
ue ocasionalmente, sobre todo en las formas de ECM, se
ueden observar variantes mixtas3. En la forma HV, los
olículos muestran centros germinales atróficos, invadidos
or células foliculares dendríticas y vasos hialinizados que
orman puentes y conexiones entre ellos. Estos centros
e hallan rodeados por linfocitos del manto dispuestos en
nillos concéntricos que simulan la típica presentación en
capas de cebolla». En la forma HV se han descrito 2 sub-
ipos: la clásica linfoide y la rica en células del estroma.
sta última se ha descrito como posible precursora de sar-
omas de células dendríticas foliculares4. En la variante
C, los folículos muestran centros germinales hiperplási-
os y, de modo característico, las regiones interfoliculares
ontienen células plasmáticas policlonales; no se observa
a característica proliferaciónvascular de las formas HV.
ecientemente, se ha descrito una tercera variante histo-
ógica denominada «plasmablástica»5, que se presenta en
asos particularmente agresivos de ECM asociados a VHH86
 en las formas asociadas al síndrome de POEMS7 (síndrome
e Crow-Fukase8).
Esta complejidad morfológica se traslada a la práctica
línica, puesto que existen pacientes que pueden mostrar
olapamiento entre ECU y ECM. En la literatura de los pri-
eros años existía cierta controversia a la hora de describir
os casos. Las limitaciones relacionadas con la estadifica-
ión de la enfermedad, así como la escasa experiencia en
l análisis histológico de las muestras, favorecían la confu-
ión entre las distintas variantes clínicas e histológicas. A
esar de las mejoras en las técnicas diagnósticas y de la
xperiencia adquirida en la EC, aún existen ciertas dudas en
u clasificación. Las masas aisladas unicéntricas que en el
asado se detectaban con radiografías simples, actualmente
ueden verse acompañadas de adenopatías en otras regio-
es o de esplenomegalia reactiva. En un número pequeño
e casos, el uso de técnicas como la tomografía computa-
izada, resonancia magnética o tomografía de emisión de
ositrones desdibuja una separación inequívoca entre ECU y
CM. Sin embargo, a pesar de estas dificultades, la mayoría
e los pacientes se pueden clasificar en una de las 2 variantes
tabla 1).
y tratamiento actual de la enfermedad de Castleman. Rev
isiopatología
e ha avanzado mucho en la fisiopatología de la EC. Exis-
en diversas teorías basadas en el estímulo antigénico
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Diagnóstico y tratamiento actual de la enfermedad de Castleman 3
Tabla 1 Características clínico-biológicos y evolutivas de la Enfermedad de Castleman
Enfermedad de Castleman
unicéntrica
Enfermedad de Castleman multicéntrica
Edad 40 años Distribución bimodal (30-40 años y 60 años)
Síntomas Sintomatología local
compresiva
Ocasionalmente
manifestaciones
autoinmunes
Sintomatología general
Manifestaciones autoinmunes
Asociación con POEMS
Organomegalias Infrecuente Muy frecuente
Adenopatías Línea media
(cervicales, mediastínicas,
abdominales)
Múltiples estaciones cervicales de forma concomitante
Fiebre Infrecuente Muy frecuente
Alteraciones
analíticas
En ocasiones anemia,
hipergammaglobulinemia,
reactantes de fase aguda
Muy frecuente: anemia, trombocitopenia (síndrome de Evans),
hipoalbuminemia (leak capilaris), elevación de reactantes de
fase aguda, sedimento urinario activo
Manifestaciones
autoimunes
sistémicas
asociadas
Pénfigo
Bronquiolitis obliterante
Síndrome de Evans
Vasculitis cutánea (leucocitoclástica)
AR, LES
Autoanticuerpos positivos (ANA, antifosfolípido, Coombs)
Crioglobulinas positivas
PTT
Hemofilia adquirida
Glomerulonefritis
Enfermedad de Behçet
Enfermedades
asociadas
POEMS
Miastenia gravis
Linfoma Hodgkin y no Hodgkin
Sarcoma de Kaposi
Sarcoma de células dendríticas
Amiloidosis sistémica
Nefritis intersticial
Hipertensión arterial pulmonar
Neumonía intersticial linfoide, Fibrosis pulmonar
Insuficiencia suprarrenal
Histología Predomina en la HV sobre la
mixta-PC
Predomina en la PC sobre la mixta y menos en la HV
Asociación con VIH No Sí
Asociación con VHH8 No Sí
Existen variantes VHH8 negativas
Pronóstico Bueno si se controla la
lesión
Agresivo
Recurrente
En ocasiones elevada mortalidad.
Tratamiento utilizado Terapia local
Exéresis quirúrgica,
radioterapia
Terapia sistémica
(corticoides, quimioterapia, rituximab, siltuximab, anakinra,
tocilizumab, bortezomib, lenalidomida)
ANA: anticuerpos antinucleares; AR: artritis reumatoide; HV: hialinovascular; LES: lupus eritematoso sistémico; PC: plasmocelular;
POEMS: polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy and skin changes; PTT: púrpura trombótica tromboci-
topénica; VHH8: virus del herpes humano tipo 8; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
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repetido sobre los linfocitos B ganglionares en respuesta
a algún agente etiológico. El modelo más aceptado es el
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derivado de una hiperproducción anómala de IL-6 por los
linfocitos B de la zona del manto. Estas células se esti-
mulan en la mayor parte de las ocasiones por un antígeno
viral (VHH8) y, de forma menos frecuente, por factores
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ndógenos o exógenos aún no filiados9. Los mediadores infla-
atorios y la coinfección por el VHH8 y el VIH son factores
y tratamiento actual de la enfermedad de Castleman. Rev
mportantes para explicar la sintomatología y etiopatoge-
ia de la EC. A continuación se expone el papel de cada
na de las moléculas que intervienen en la patogenia de la
nfermedad.
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nterleucina 6, receptor de interleucina 6 y factor
e crecimiento endotelial vascular
a IL-6 se comporta como un inductor de la proliferación de
élulas B. Se ha involucrado en la síntesis hepática de reac-
antes de fase aguda y es responsable de la sintomatología
eneral, característica de muchas enfermedades sistémicas
nflamatorias10. También interviene en la síntesis de hepci-
ina, que regula los niveles de hierro sérico y es la principal
ausante de la anemia de las enfermedades crónicas11.
Las concentraciones séricas de IL-6 se encuentran ele-
adas de forma llamativa en la EC. Sus cifras son incluso
ayores que en otras enfermedades como la artritis reu-
atoide o el mieloma múltiple, donde su papel patogénico
s bien conocido10. El exceso de IL-6 induce un síndrome
roinflamatorio que explica la sintomatología general típica
e la ECM y la elevación de los reactantes de fase aguda.
ambién se han descrito concentraciones elevadas en san-
re periférica en casos de ECU que, tras la exéresis de
a masa única, experimentan una disminución, con remi-
ión de la sintomatología12. Se han identificado diferencias
e expresión clínica en diversas poblaciones. Por ejemplo,
n asiáticos se han descrito manifestaciones cutáneas muy
rominentes, incluyendo pénfigo, daño renal y mayor fre-
uencia de afectación pulmonar intersticial13. Asimismo, se
an descrito diferencias en ciertos polimorfismos que afec-
an al receptor de IL-6 (IL-6R), y que se asocian con mayores
oncentraciones plasmáticas de dicho receptor en pacientes
on ECMi14.
Una de las funciones de la IL-6 es inducir la expresión
el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)15. A
u vez, se cree que esta molécula es causante de la hiper-
ascularización de las regiones germinales de los ganglios
infáticos en la EC. Varios investigadores han encontrados
iveles séricos elevados de VEGF en pacientes con EC, así
omo su hiperexpresión en células plasmáticas y regiones
nterfoliculares16. Aunque la implicación del VEGF en la
atogenia de la EC es indiscutible, queda por esclarecerse
u mecanismo de acción.
Todos estos hallazgos, sumados a la utilidad del bloqueo
e esta vía inflamatoria comoposible terapia17, han esta-
lecido el papel fundamental de la IL-6 en el desarrollo de
a ECM y la perpetuación de su sintomatología.
irus del herpes humano tipo 8
on la epidemia del VIH en los años 80 se describió un
umento en la incidencia de sarcoma de Kaposi (SK),
na neoplasia cutánea infrecuente hasta entonces. En el
ño 1994 se secuenció un nuevo virus gamma, pertene-
iente a la familia de los herpesvirus, en las biopsias de
acientes afectados por SK: el VHH818. Además del SK, exis-
en otras enfermedades asociadas estrechamente con este
irus, como el linfoma de cavidades y la ECM. El mecanismo
e acción del VHH8 consiste en la secreción de partículas
irales homólogas a la IL-6 humana (IL-6v) por parte de
as células B del manto infectadas. Estas partículas hipe-
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Clin Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2015.11.008
estimulan la producción de células B y la secreción de
L-6 humana, perpetuándose el ciclo inflamatorio 19. Este
ecanismo patogénico se ha confirmado al encontrar una
strecha correlación entre la actividad de la enfermedad y
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a carga viral20. Se postula que el VHH8 es un agente nece-
ario, pero no suficiente, para provocar la enfermedad: se
a descrito hasta en un 40% de los pacientes VIH negati-
os con ECM y hasta en el 100% de una serie de pacientes
on ECM y serología positiva para el VIH21. Esta circunstan-
ia contrasta con el mecanismo patogénico de la ECM y el
HH8, puesto que su estimulación inicial es policlonal. El
HH8 tiende a perpetuarse preferentemente en los plasma-
lastos que expresan cadenas ligeras de tipo IgM�, pero no
n los que expresan otro tipo de Ig o cadenas ligeras k. A
esar de esta expresión monotípica, la células B infecta-
as no presentan reordenamientos de las cadenas pesadas
IgH) y mantienen su carácter policlonal22. El alto poder
e replicación del VHH8 en la células B monotípicas puede
riginar con el tiempo reordenamientos de las IgH que con-
ucen a microlinfomas o incluso a linfomas plasmablásticos
esarrollados5.
irus de la inmunodeficiencia humana
a ECM se considera una enfermedad relacionada con el
omplejo de las linfadenopatías asociadas al sida, aunque
u incidencia es baja dentro de ese espectro (2%). En la
CM se atribuyó un papel fundamental al VIH, dada su alta
apacidad replicativa y de estimulación persistente de los
infocitos B23. Sin embargo, hoy se cree que son la inmunode-
resión y la coinfección con el VHH8 los principales factores
atogénicos de la ECM.
nfermedad de Castleman unicéntrica
l paradigma de la ECU se corresponde con la descripción
riginal de Castleman en 19561. Aproximadamente el 90%
e los casos se corresponden con la variante histológica HV.
 diferencia de la forma multicéntrica, la etiopatogenia de
a ECU es poco conocida. El exceso de secreción de IL-6 se ha
ncontrado tan solo en casos aislados con síntomas genera-
es. No se ha descrito asociación con la infección por el VHH8
i el VIH. Aunque puede afectar a cualquier edad, tiende a
resentarse en edades jóvenes y, característicamente, tiene
ierta predilección por el sexo femenino24.
La ECU suele ser asintomática en la mayor parte de
casiones. En la tabla 1 se describen sus principales carac-
erísticas clínicas. La sintomatología más frecuente es la
umefacción aislada de una estación ganglionar. Pueden
parecer síntomas derivados de la compresión local de
structuras anatómicas contiguas. En el caso de que hubiera
anifestaciones sistémicas, estas suelen corresponderse
on un patrón histológico PC.
Se han descrito afectaciones locales muy diversas, como
ediastínicas, cervicales, abdominales y retroperitoneales.
n el mediastino las masas pueden adquirir gran tamaño
 presentar signos de hipervascularización con desarrollo
e vasos nutricios anómalos desde las arterias bronquiales
fig. 1A y B). Como manifestaciones sistémicas asocia-
as se han descrito, de forma característica, el pénfigo
y tratamiento actual de la enfermedad de Castleman. Rev
araneoplásico25 y la bronquiolitis obliterante26. En estos
asos el pronóstico es malo por las complicaciones derivadas
e la insuficiencia respiratoria progresiva y las infecciones,
ue conducen a la muerte en muchos casos27.
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Diagnóstico y tratamiento actual de la enfermedad de Castleman 5
Figura 1 A) Gran masa mediastínica paracardíaca. B) Se pueden identificar arterias nutricias prominentes que irrigan la masa
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(flechas). C) Paciente con EC en la que se observa una masa m
por emisión de positrones.
Normalmente no existen alteraciones analíticas espe-
cíficas. En algunos pacientes se puede encontrar anemia
con un perfil ferropénico, de trastornos crónicos o mixta,
hipoalbuminemia, hipergammaglobulinemia y elevación de
la velocidad de sedimentación globular o la proteína C reac-
tiva (PCR).
Enfermedad de Castleman multicéntrica
La ECM presenta un perfil muy diferente a la variante
unicéntrica. Puede tener mayor o menor gravedad depen-
diendo de si se asocia a situaciones clonales como el
síndrome caracterizado por polyneuropathy, organomegaly,
endocrinopathy, monoclonal gammopathy and skin changes
(síndrome POEMS), o a infecciones por el VIH o VHH8.
La ECM previa a la epidemia de sida se presentaba en
pacientes en la sexta década de la vida. Sin embargo, la aso-
ciada al VIH suele afectar a poblaciones más jóvenes28,29. La
evolución de la ECM se ha modificado por el comportamiento
de la infección VIH en las 2 últimas décadas. A principios de
los años 90 se produjo un aumento de la incidencia de ECM,
que decreció a finales de los años 2000, gracias a la imple-
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mentación del tratamiento antirretroviral30. Sin embargo,
existen subtipos de ECM según se asocie a coinfección viral
por VIH, VHH8 o ambos. En aquellos sujetos VIH/VHH8+ la
enfermedad adquiere un curso más agresivo y abrupto. Dada
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tínica anterior en la TC. D) Existe captación en la tomografía
a coexistencia tan frecuente de la infección por el VIH, el SK
 la ECM, se creía que el VHH8 era imprescindible para desa-
rollar la enfermedad. Sin embargo, en los últimos años se
an publicado algunos casos de ECM asociada a VIH con estu-
ios negativos para VHH831. Por otro lado, existe un grupo
e pacientes con ECM que no está infectado por el VIH ni
l VHH8. En estos casos la etiología es desconocida, aun-
ue se han propuesto múltiples teorías, incluyendo causas
nfecciosas por agentes aún no identificados, enfermedad de
ase autoinmune, mutaciones genéticas en la línea germi-
al que afectan a la inmunidad innata, o incluso neoplasias,
omo favorecedoras de esta forma de ECM idiopática32. Los
sfuerzos de investigación actual se centran en averiguar la
tiología en este subtipo.
resentación clínica
a expresividad clínica es variable y depende de la exten-
ión dela enfermedad, de la concentración de citocinas
n sangre y del estatus de positividad o no para los
irus VIH y VHH8. La mayoría de los pacientes presentan
na sintomatología general prominente (fiebre, hiporexia,
y tratamiento actual de la enfermedad de Castleman. Rev
udoración nocturna, astenia), junto a la derivada de la
fectación ganglionar o visceral33. En aquellos pacientes con
emiología de POEMS, aparecerán las características clí-
icas de este síndrome (cambios cutáneos, alteraciones
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Figura 2 A y B) TC en cortes sagital y axial, con múltiples lesiones osteoesclerosas en esternón, columna torácica y lumbar.
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) La gammagrafía muestra las mismas lesiones, que presentan u
flechas).
eurológicas y endocrinológicas)34, acompañadas o no de
fectación ósea de tipo osteoesclerótico35. En la figura 2 se
uestra un caso de ECM idiopática, con pico monoclonal y
esiones osteoesclerosas múltiples con actividad osteoblás-
ica en la gammagrafía.
Desde el punto de vista neurológico, la ECM puede
resentarse como polineuropatía periférica motora en el
ontexto de un POEMS, o bien afectar al nervio óptico
n forma de papiledema36. Se han descrito otros hallaz-
os derivados de la hipoalbuminemia en el contexto de
n síndrome TAFRO (variante japonesa de la ECM llamada
nfermedad de Castleman-Kojima, que asocia tromboci-
openia, anasarca, fibrosis reticulínica, disfunción renal
 organomegalia)37, afectación pulmonar intersticial o
ncluso, distrés respiratorio38 (tabla 1).
En la ECMi el espectro clínico es más amplio que en las
ormas asociadas a VHH8 o VIH. La gravedad de los sín-
omas varía desde cuadros seudogripales, linfadenopatías
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eneralizadas con síntomas constitucionales intensos, o el
esarrollo de un fracaso multiorgánico en el contexto de un
índrome de activación macrofágica39. El curso de la enfer-
edad puede ser remitente sin tratamiento, gradualmente
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gnificativa captación del trazador por su actividad osteoblástica
rogresivo, o con exacerbaciones graves que conducen a la
uerte.
En algunas ocasiones es necesario descartar enfermeda-
es que pueden producir hallazgos histológicos en el ganglio
ue remedan a la EC (Castleman-like), como el lupus erite-
atoso sistémico, la infección por el virus de Epstein-Barr, la
ífilis, algunos linfomas y la linfadenopatía asociada a IgG4.
o obstante, también se han descrito asociaciones de la
CM y las entidades referidas, lo que ilustra la complejidad
iagnóstica.
lteraciones analíticas
as alteraciones analíticas son habituales. La anemia de pro-
eso crónico suele ser la más frecuente. Se puede también
bservar anemia hemolítica aislada o acompañada de trom-
ocitopenia en el contexto de un síndrome de Evans40. Se
y tratamiento actual de la enfermedad de Castleman. Rev
an documentado multitud de alteraciones de patogenia
nmunomediada (tabla 1), así como positividad para diver-
os autoanticuerpos, factor reumatoide y crioglobulinas41.
n los casos en que se sospeche una asociación con el POEMS
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Diagnóstico y tratamiento actual de la enfermedad de Castl
es útil la detección de la paraproteína monoclonal mediante
inmunoelectroforesis de sangre y orina.
Tratamiento
La ECU, la ECM-VHH8/con o sin coinfección de VIH y la ECMi
tienen un tratamiento diferente. Es aconsejable la aten-
ción multidisciplinar en centros de referencia donde exista
la figura de un médico coordinador experto (hematólogo
o internista) y varias especialidades médicas y quirúrgicas
implicadas en el proceso. Las unidades de VIH y la parti-
cipación de un patólogo con experiencia en el diagnóstico
también son determinantes.
Enfermedad de Castleman unicéntrica
La exéresis quirúrgica completa del conglomerado adeno-
pático es el tratamiento de elección. Entre el 95 y el 100%
de los casos permanecen curados a largo plazo24. Cuando el
abordaje quirúrgico por la localización o la relación estrecha
con estructuras vitales es complejo, el tratamiento neoad-
yuvante con esteroides y rituximab puede reducir el volumen
y los márgenes del conglomerado, facilitando la exéresis
completa42. En algunos casos se ha descrito remisión com-
pleta con rituximab sin necesidad de cirugía posterior43. Las
técnicas de embolización arterial prequirúrgica en masas
grandes son aceptables en algunos casos44. La radioterapia
ha quedado relegada a situaciones especiales, a pesar de las
buenas tasas de remisión obtenidas en series históricas45.
Enfermedad de Castleman multicéntrica
No existe un consenso unánime para el tratamiento óptimo
de la ECM en sus diferentes variantes. La baja prevalencia
y el curso variable (en ocasiones remitente o rápidamente
progresivo) dificultan obtener un conjunto homogéneo de
pacientes para poder realizar estudios prospectivos alea-
torizados. Solo existe un ensayo aleatorizado, doble ciego,
para probar la eficacia de siltuximab versus placebo en 79
pacientes46.
A continuación se realiza un resumen de la evidencia con
diferentes terapias y se describen las recomendaciones para
cada una de las formas de ECM, con un esquema sencillo
que tiene en cuenta los agentes etiológicos implicados y la
gravedad del cuadro clínico (figura 3).
Quimioterapia
La monoterapia con vinblastina, etopósido o doxorrubicina
ha logrado un control sintomático y una respuesta parcial no
mantenida47. La quimioterapia de combinación tipo CHOP
(ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) o
CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexame-
tasona) es preferible a la monoterapia, ya que ha logrado
Cómo citar este artículo: González García A, et al. Diagnóstico 
Clin Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2015.11.008
mayores tasas de respuesta y más prolongadas en un 50% de
los casos, en estudios con 4 años de seguimiento33. Debe con-
siderarse la poliquimioterapia en formas clínicas con daño
multiorgánico48.
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lucocorticoides
os glucocorticoides se han utilizado con frecuencia en la
CM. La tasa de respuesta suele ser elevada (60-70%), pero
eneralmente no mantenida, y no deben considerarse un
ratamiento a largo plazo. En ECM-VHH8+/VIH+ los gluco-
orticoides aumentan la mortalidad por infecciones y el
esarrollo de SK49. En la actualidad, su principal indica-
ión se limita al control inicial de síntomas, utilizándose
or períodos cortos de tiempo o como parte de regímenes
e quimioterapia combinada, como CHOP y CVAD con o sin
ituximab.
ituximab
l rituximab, solo o en combinación con quimioterapia,
iene una actividad significativa en todas las variantes
e ECM48,50---52, incluso cuando se utiliza como terapia de
escate53,54. Un porcentaje de pacientes con infección VIH
ueden tener exacerbación de las lesionesde un SK pree-
istente, después del tratamiento con rituximab55. En estos
acientes es recomendable tener precaución, sobre todo,
n circunstancias de inmunodepresión grave (carga viral
etectable, CD4 bajos o SK previo activo). También pueden
currir fenómenos inmunomediados después de la terapia
on rituximab56. En un estudio prospectivo con 24 pacientes
on ECM VIH+, se evaluó rituximab como agente coadyu-
ante a quimioterapia para mantener la remisión57. Con la
strategia de una dosis semanal de rituximab (375 mg/m2)
urante 4 semanas se observó un porcentaje de respuesta
el 92%, con remisión completa del 71% a los 13 meses.
n un estudio de 49 pacientes con ECM VIH+, 35 recibie-
on rituximab y 14 rituximab y etopósido (grupo considerado
on mayor riesgo); en todos los pacientes tratados la super-
ivencia libre de progresión a los 2 y 5 años fue del 85
 61%, respectivamente. Los 8 casos entre ambos gru-
os con recaída confirmada histológicamente respondieron
 un retratamiento con rituximab50. El empleo de rituxi-
ab, por otro lado, disminuyó la transformación a neoplasia
infoproliferativa en una cohorte de pacientes con ECM-
HH8+/VIH+52.
nti-Interleucina 6
a utilización de anticuerpos monoclonales dirigidos contra
L-6 (siltuximab) o su receptor (tocilizumab) ha demostrado
ficacia clínica en la ECMi58---60. Tocilizumab está aprobado
ara la ECM en Japón desde 2005, mientras que siltuximab
o está en Estados Unidos y en Europa para el tratamiento de
a ECMi desde 2014. En España, el Ministerio de Sanidad está
n fase de establecer el precio: una condición indispensable
ara la comercialización del fármaco.
En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,
n fase II de siltuximab (11 mg/kg por infusión intravenosa
ada 3 semanas) vs. placebo en 79 pacientes con ECMi
oderadamente sintomática, la tasa de respuesta global fue
y tratamiento actual de la enfermedad de Castleman. Rev
uperior en el grupo tratado (34 frente a 0%), con mejoría
e la anemia, los marcadores de inflamación (PCR, velocidad
e sedimentación globular y fibrinógeno) y el estado clínico
asal. Este estudio continúa en rama única abierta para los
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ARTICLE IN PRESS+ModelRCE-1221; No. of Pages 11
8 A. González García et al.
ECM
ECM VHH8/VIH ECMi
Síntomas le ves-
moderados
CD4 normales
No SK
TARGA en VIH
Síntomas moderado s-
graves
CD4 bajos, CV alta
SK
Rituximab
+/–
Ganciclovir
Rituximab
+
Etopósido
+
Ganciclo vir
Síntomas
leves-
moderados
Síntomas gra ves
o fallo orgánico
CHOP
+
Rituximab 
Siltuximab
o
Tocili zuma b
o
Rituximab
Resistentes:
1. Añadir: Talido mida o lenalidomida o anakin ra o bort ezomib
2. Valorar TxMO
CV: Carga viral; CHOP: Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona; ECM: Enfermedad de castleman multicéntrica; ECMi:
Enfermedad de castleman multicéntrica idiopática; VHH8: Virus herpes humano tipo 8; VI H: Vi rus de la inmun odefi ciencia humana; SK :
Sarcoma de kaposi; TARGA: Tratamiento anti-retroviral de gra n actividad ; TxMO: Tras plan te méd ula óse a. 
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Figura 3 Tratamiento de
acientes que respondieron, con el objetivo de conocer la
ficacia y seguridad a largo plazo46.
La seguridad y eficacia de tocilizumab se evaluó en un
nsayo multicéntrico, prospectivo, abierto, que incluyó a
8 pacientes sintomáticos con ECM variante PC61 sin VIH, y
 2 con VHH8+. Los pacientes se trataron inicialmente con
na dosis de 8 mg/kg intravenosa cada 2 semanas durante
6 semanas, con una fase de extensión posterior que
ermitió una dosificación variable. Tras 16 semanas de tra-
amiento, se observó una mejoría en los parámetros clínicos
 analíticos, con disminución de la dosis diaria de glucocor-
icoides y sin necesidad de tratamiento con hemoderivados.
En definitiva, la terapia dirigida contra la IL-6 es una
pción viable y un avance importante en la ECMi. No
bstante, se necesita un seguimiento a largo plazo para
stablecer la duración óptima del tratamiento y saber si
as tasas de respuesta iniciales se traducen en una mayor
upervivencia.
ntivirales
as manifestaciones clínicas de la ECM se correlacionan
on la carga viral del VHH8 en suero, lo que indica que
ueden estar directamente relacionadas con la replicación
Cómo citar este artículo: González García A, et al. Diagnóstico 
Clin Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2015.11.008
el virus62. En un estudio piloto, 14 pacientes con ECM-
HH8+/VIH+ fueron tratados con zidovudina a dosis altas
600 mg vía oral cada 6 h) y valganciclovir (900 mg vía
ral cada 12 h)63. Tras una mediana de seguimiento de 43
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nfermedad de Castleman.
eses, la supervivencia global a los 12 meses fue del 86%.
unque no existen estudios comparativos sobre la adición
e antivirales, los expertos recomiendan asociar ganciclo-
ir o valganciclovir junto a rituximab en pacientes con
CM-VHH8+/VIH+51. Los pacientes más sintomáticos, con SK
reexistente o mayor grado de inmunodepresión, se consi-
eran de alto riesgo, por lo que deben recibir quimioterapia
on etopósido y tratamiento antirretroviral de gran activi-
ad (TARGA) sin demora50.
tros
n casos refractarios a rituximab y varios esquemas de
uimioterapia, anakinra se ha propuesto como un posible
squema terapéutico de rescate64. Bortezomib inhibe la
ecreción de IL-6 y disminuye tanto sus niveles plasmáti-
os como los de PCR65. Se ha descrito respuesta al inhibidor
el proteosoma en casos de ECM asociada a mieloma66 y
 POEMS67,68. En otro caso se utilizó bortezomib junto con
alidomida69. Otros casos aislados han mostrado respuesta
 lenalidomida70 y talidomida sola o en combinación con
ituximab71.
erspectivas futuras
y tratamiento actual de la enfermedad de Castleman. Rev
 pesar de los avances recientes, la terapia anti-IL-6 no
s eficaz para todos los pacientes. Hasta el momento
o se ha estudiado en combinación con otras terapias
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Diagnóstico y tratamiento actual de la enfermedad de Castl
inmunomoduladoras, antiangiogénicas o con quimioterapia.
En 2012 se creó una iniciativa de la red global de investiga-
ción denominada Castleman Disease Collaborative Network
(CDCN, www.castlemannetwork.org) para la investigación
de la patogenia de esta enfermedad. La CDCN incluye a
especialistas de 13 países y más de 200 miembros coin-
vestigadores de Estados Unidos, Europa y Asia. A partir de
esta plataforma se creará un registro internacional de ECM
que permitirá el estudio de su historia natural y sus for-
mas de presentación, así como el diseño de ensayos clínicos
multicéntricos y protocolos de tratamiento consensuados.
También se planteará el descubrimiento de nuevos virus
implicados, la identificación de vías inflamatorias intrace-
lulares y estudios de secuenciación genómica.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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