Webinar_Etiopatogenia_AR_07

Vista previa del material en texto

Etiopatogenia de la artritis 
reumatoide
Antonio González
Instituto de Investigación Sanitaria -
Hospital Clínico Universitario de 
Santiago de Compostela
Esta reunión ha sido organizada por Bristol-Myers Squibb S.A.U.
29/05/19 A Gonzalez
¿Qué es la AR?
https://inforeuma.com/wp-content/uploads/2017/04/50_Artritis-Reumatoide_ENFERMEDADES-A4-v03.pdf
Icon made by: https://www.freepik.com/
La AR es una enfermedad inflamatoria 
crónica que afecta preferentemente a las 
articulaciones de forma simétrica...una 
enfermedad sistémica... Si la inflamación 
se mantiene a lo largo del tiempo puede 
conducir a la destrución articular y a la 
invalidez progresiva.
...unas 200 000 personas en España. Es 
más frecuente en mujeres... entre los 45 y 
los 55 años. Doña Carmen Garcia
29/05/19 A Gonzalez
Fases en la AR
Mankia K, Emery P. Arthritis Rheumatol. 2016;68(4):779-88. doi: 10.1002/art.39603
Autoinmunidad Inflamación
Carmen: 0 16-47 50 57 58 59 65
29/05/19 A Gonzalez
Predisposición genética
Tamaño de efecto (OR) de los 106 loci de susceptibilidad a la AR ACPA+ y fracción acumulada de heredabilidad explicada
BSIP/UIG/Getty Images
Viatte S, Barton A. Semin Immunopathol 2017;39(4):395
Carmen tiene 23 alelos de riesgo. 
Su marido tiene 51 y no tienen AR.
29/05/19 A Gonzalez
Presentación antigénica e inflamación
Kim K, et al. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(1):13-24. doi:10.1038/nrrheum.2016.176
Los genes asociados 
están en naranja.
Carmen tiene alelos 
de riesgo en
HLA-DRB1
CTLA4
TNFAIP3
29/05/19 A Gonzalez
El tabaquismo aumenta el riesgo
Anderson R, et al. Nicotine Tob Res. 2016;18(7):1556-65. doi: 10.1093/ntr/ntw030
Källberg H, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70(3):508-11. doi: 10.1136/ard.2009.120899
van Wesemael TJ, et al. Arthritis Res Ther. 2016;18(1):285
Carmen ha fumado 20-
paquetes-año y tiene 3 
anticuerpos.
Su vecina Luisa tiene AR y 
no tiene anticuerpos.
16-47 años
29/05/19 A Gonzalez
Los autoantígenos son “raros”
Shi J, et al. Proc Natl Acad Sci U S A.2011;108(42):17372-7. doi: 10.1073/pnas.1114465108
Titcombe PJ, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70(12):1933-1945. doi:10.1002/art.40590
Proteínas modificadas 
post-traducionalmente
Son modificaciones 
comunes, 
y no hay clara correlación 
entre su abundancia y 
anticuerpos
Los anticuerpos muestran 
polireactividad pero 
reteniendo especificidad
29/05/19 A Gonzalez
Preferencia por citrulinados/nativos
Scally SW, et al. J Exp Med. 2013;210(12):2569-82. doi:10.1084/jem.20131241
James EA, et al. Arthritis Rheumatol. 2014;66(7):1712-22. doi:10.1002/art.38637
arginina (+) repelida
la citrulina (polar) no
Cél. T CD4+ autoreactivas
29/05/19 A Gonzalez
Células Th en centros germinales
Rao DA, et al. Nature. 2017;542(7639):110-114. doi: 10.1038/nature20810
Rao DA. Front Immunol. 2018;9:1924. doi: 10.3389/fimmu.2018.01924
29/05/19 A Gonzalez
Primeras anomalías detectadas
Reynisdottir G,et al. Ann Rheum Dis. 2016;75(9):1722-7. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208216
Reynisdottir G,et al. Arthritis Rheumatol. 2014;66(1):31-9. doi: 10.1002/art.38201
Willis VC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65(10):2545-54. doi:10.1002/art.38066
BAL = bronchoalveolar lavage
Carmen, 50 años
29/05/19 A Gonzalez
Lenta progresión desde autoinmunidad
Shi J, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(4):780-3. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204154
van de Stadt LA, et al. Arthritis Rheum. 2011;63(11):3226-33. doi: 10.1002/art.30537
Carmen empezó con un anticuerpo a 
los 50 años. Empezó con artritis a los 
58 años y con 3 tipos de anticuerpos. 
Sigue con los mismos a los 65 años.
29/05/19 A Gonzalez
Cambios detectables en plasma
Ridgley LA, et al. Curr Opin Rheumatol. 2018;30(2):207-214. doi:10.1097/BOR.0000000000000470
29/05/19 A Gonzalez
Los ACPA se hacen patogénicos
Pfeifle R,et al. Nat Immunol. 2017;18(1):104-113. doi: 10.1038/ni.3579
Coutant F.Joint Bone Spine. 2019 pii: S1297-319X(19)30005-3. doi: 10.1016/j.jbspin.2019.01.005
29/05/19 A Gonzalez
ACPA, osteoclastos e IL8
Krishnamurthy A, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75(4):721-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208093
Wigerblad G, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75(4):730-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208094.
Estos artículos han sido corregidos
Carmen empezó a tener 
dolor 8 meses antes de 
tener artritis. En la primera 
articulación dolorosa tiene 
una erosión.
Transición de la autoinmunidad
a la inflamación
Los osteoclastos tienen proteínas 
citrulinadas de membrana sin 
inflamación
29/05/19 A Gonzalez
Artritis y erosión
Mc Ardle A, et al. Arthritis Res Ther. 2015;17:141. doi: 
10.1186/s13075-015-0652-z
Múltiples mediadores llevan a 
angiogénesis, inmigración de 
linfocitos y monocitos, activación 
y proliferación de fibroblastos, 
macrófagos y osteoclastos con 
erosión del hueso periarticular 
que termina causando deformidad 
e incapacidad
Alternativas: 
- ICC + monocitos o 
PMN
- stress mecánico + 
quimiocinas + 
monocitos
- infección o trauma
Manos de Juana con AR antes de
los bDMAR
29/05/19 A Gonzalez
Red de células y citoquinas
McInnes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007;7(6):429-42
29/05/19 A Gonzalez
Dianas terapéuticas exitosas
Smolen JS, et al. Nat Rev Dis Primers 2018;4:18001
Fallidas:
IL1
IL17
p38
Syk
BTK
PI3K
CCR1
CCR2
CCR5
29/05/19 A Gonzalez
El nuevo panorama
29/05/19 A Gonzalez
Fibroblastos = 4
Monocitos = 4
Cél. T = 6
Cél. B = 4
Expandidos:
FLS sub. HLAhi 34x
B asoc. auto. 6x
Tph 3x
Zhang F, et al. Nat Immunol. 2019 May 6. doi: 10.1038/s41590-019-0378-1
Información muy detallada
Zhang F, et al. Nat Immunol. 2019 May 6. doi: 10.1038/s41590-019-0378-1
29/05/19 A Gonzalez
Conclusión
Mankia K, Emery P. Arthritis Rheumatol. 2016;68(4):779-88. doi: 10.1002/art.39603
Autoinmunidad Inflamación
Carmen: 0 16-47 50 57 58 59 65
29/05/19 A Gonzalez